1. 2 1b) inhibidores de la biosíntesis de purinas y pirimidinas: usados como antitumorales y...

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1b) inhibidores de la biosíntesis de purinas y pirimidinas: usados como antitumorales y antivíricos

O B

OP

O

HO

HO

HO R

R= H Desoxirribosa (DNA)R= OH Ribosa (RNA)

Púricas:Adenina R1= NH2, R2= HGuanina R1= OH, R2= NH2

N

NN

N

R1

R2

1

32 4

56

78

9

Pirimidínicas:Citosina R1= NH2, R2= OH, R3=HTimina R1= NH2, R2= OH, R3=CH3UraciloR1= R2= OH, R3=H

N

N

R1

R3

R2

1

2

3

4

56

3

Nucleótidos: no son de interés farmacológico porque no entran en la célula

Biosíntesis de nucleótidos

a) síntesis de pirimidinas:

-ác. Dihidrorótico ác. Uridílico CITIDINA

glutamina

-ác. Desoxiuridílico ác. Timidílico TIMIDINA

4

5

6

5-FUactivado

7

b) síntesis de purinas

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Nucleótidos: no son de interés farmacológico porque no entran en la célulasí los nucleósidos o bases ( se metabolizan como si fueran “normales”)

ANÁLOGOS DE BASES NITROGENADAS: cambio de sustituyentes, reemplazos bioisostéricos y farmacomodulación

- 5-fluoruracilo (5-FU): activado “in vivo” al 5-fluordesoxiuridílico: inhibidor irreversible de la TIMIDILATO SINTETASA, mucha mayor afinidad que el propio sustrato

- usado para cáncer de colon, mama, recto, piel

- se fosforila normalmente y se une a la enzima inhibiendo la producción de ácido timidílicoHN NH

O

O

F

9

5-FU

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- 6-mercaptopurina y 6-tioguanina: antimetabolitos de bases púricas, o detienen la síntesis o se incorporan (como hipoxantina) y dan alteraciones irreversibles al ADN

N

N NH

N

SH

N

N NH

N

SH

H2N

6-MERCAPTOPURINA 6-TIOGUANINA

- antimetabolitos de bases púricas no nucleosídicos: azaserina y DON, son antimetabolitos de la glutamina

N

N O

OCOOH

NH2N

N

OCOOH

NH2

DONAZASERINA

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ANÁLOGOS DE NUCLEÓSIDOS

A) análogos de desoxiuridina:

O NHO

HO

NH

O

XX= I IODOXIURIDINA( se diferencia del metabolito comparable del 5-FUen que actúa como antimetabolito del timidílico y se incorpora al ADN tras fosforilarse)

X= CF3 TRIFLURIDINA actúa por ambos mecanismos

O

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B) derivados de desoxirribosa: inhibidores de adenosina desaminasa, responsable de la degradación de adenosina, se usan para alargar la vida 1/2de análogos de nucleósidos degradados por esa enzima

O

HO

HO

N

N

N

NH

OH

DESOXICOFORMICINAAntimetabolitos de purina:

N

N

N

N

O

HO

HO

X

NH2

X=Cl CLADRIBINAX=F FLUDARABINA

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C) Derivados de ribosa: antivirales

D) Modificaciones del azúcar : antivirales

E) Modificaciones de base y azúcar: antivirales

O NHO

HO

N

O

NH2I

Acción similar a IODOXIURIDINA,

cambiando I por otro atractor de e-

son inhibidores de timidilato sintetasa

FIAC: -D-2'-desoxi-2'-fluoro-arabinofuranosil-5-iodocitosina

F

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1c) inhibidores de ADN polimerasas y otras enzimas: catálisis de launión de monómeros para dar el ácido nucleico

Objetivo terapéutico: Topoisomerasas I y II, helicasas, metiltransferasas,recombinasas, endonucleasas, exonucleasas, enzimas de restricción, reparadoras de ADN. Pueden ser inhibidas por análogos de purinas y pirimidinas: vistospreviamente y que actúan por más de un mecanismo como se verátambién en intercalantes.

- 6-mercaptopurina- 8-azaguanina- iodoxiuridina

Muchos antivirales!!!

5-FU: es incorporado lugo de incorporar fosfato y azúcar por las polimerasas, dando ácidos nucleicos fraudulentos)

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Nucleósidos con modificaciones en el azúcar inhibidores de ADNpolimerasas

1d) inhibidores de la ribonucleótido reductasa (conversión de ribonucleótidos en desorribonucleótidos, hidroxiurea)

O

HO

HO

BASE

OH

adenina ARA-A o VIDARAVINA

citosina ARA-C o CITARABINA (leucemias agudas)

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2) Quimioterápicos que interactúan con el ADN

2a) covalentemente: enlaces cruzados entre hebras o en una de ellas

- activos “per se” - profármacos activables: fotólisis, oxidación o reducción

2b) no covalentemente: entre los pares de bases que distorsionan la doble hélice e interfieren acción de topoisomerasas I y II (ADN) y polimerasas (ARN)

- Formación de enlaces covalentes y/o no covalentes en los surcos mayor y menor del ADN, con los que interactúan las proteínas

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2a) covalentemente: -activos “per se”

a) mostazas nitrogenadas (-haloalquilaminas): puente entre dos hebras

ClN

Cl

CH3

ClN

Cl

OH

O

ClN

Cl

NH2

O

OH

(TRANSPORTADOR)

OH

O

ONCl

Cl

MECLORETAMINA

( )3

CLORAMBUCILO

MELFALÁN/MEDFALÁN/ MEFALÁN ESTRAMUSTINA

Principal nucleófilo: N7-guanina, una vez alquilada predomina “enol” con másafinidad por timina que por citosina

-derivadas de:- arilo- fosforamida- carbamatos

Se las combinacon cromóforos

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