View
5
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
1/26
SAŢETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Lupron depo 3,75 mg prašak i otapalo za suspenziju za injekciju u napunjenoj štrcaljki
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 napunjena štrcaljka sadrţi 3,75 mg leuprorelinacetata
Za cjeloviti popis pomoćnih tvari, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak i otapalo za suspenziju za injekciju u napunjenoj štrcaljki.
Opis proizvoda: bijeli prašak i otapalo: bistra, bezbojna otopina (svaki zasebno u komori, u
štrcaljki).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
(i) Metastatski rak prostate.
(ii) Lokalno uznapredovali rak prostate, kao zamjena za kiruršku kastraciju.
(iii) Kao adjuvantno liječenje uz radioterapiju u bolesnika s visokorizičnim lokaliziranim ili
lokalno uznapredovalim rakom prostate.
(iv) Kao adjuvantno liječenje uz radikalnu prostatektomiju u bolesnika s lokalno uznapredovalim
rakom prostate s visokim rizikom od progresije bolesti.
(v) Liječenje endometrioze, uključujući liječenje boli i smanjenje endometriotičkih ţarišta.
(vi) Priprema endometrija prije intrauterine operacije, uključujući ablaciju i resekciju
endometrija.
(vii) Liječenje fibroida maternice prije operacije, radi smanjenja njihove veličine i s njima
povezanog krvarenja.
(viii) Liječenje raka dojke kod premenopauzalnih i perimenopauzalnih ţena kod kojih je
indicirana hormonska terapija.
Djeca:
Liječenje centralnog prijevremenog puberteta (djevojčice mlaĎe od 9 godina, dječaci mlaĎi od 10
godina).
(Vidjeti dio 5.1)
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
2/26
Rak prostate: Uobičajena preporučena doza je 3,75 mg u jednoj subkutanoj ili intramuskularnoj
injekciji jedanput na mjesec. Većina bolesnika reagira na tu dozu. Kada nastupi remisija ili
poboljšanje, terapija Lupronom se ne smije obustavljati. Kao i kod primjene ostalih lijekova koji
se primjenjuju kronično injekcijom, valja povremeno mijenjati mjesto primjene.
Odgovor na liječenje Lupronom moţe se pratiti pomoću kliničkih pokazatelja i mjerenjem
serumskih razina testosterona i kisele fosfataze. Klinička su ispitivanja pokazala da su u većine
bolesnika, u kojih nije obavljena orhidektomija, razine testosterona rasle tijekom prva četiri dana
nakon primjene lijeka. Potom su se sniţavale i za 2-4 tjedna dosegnule kastracijske vrijednosti.
Nakon što su postignute, kastracijske vrijednosti su se odrţavale tijekom cijelog trajanja liječenja.
Katkada rano tijekom liječenja doĎe do prolaznog povišenja razina kisele fosfataze, no do
četvrtog tjedna terapije one se normaliziraju, ili se pribliţe normalnim vrijednostima.
Endometrioza: Preporučena doza je 3,75 mg u jednoj subkutanoj ili intramuskularnoj injekciji
jedanput na mjesec, tijekom samo 6 mjeseci. Liječenje treba započeti unutar prvih 5 dana
menstrualnog ciklusa.
Pokazalo se da uvoĎenje hormonskog nadomjesnog liječenja (HNL – estrogen ili progestagen) u
ţena koje u terapiji endometrioze primaju GnRH analoge, ublaţava gubitak mineralne gustoće
kosti i vazomotorne simptome. Stoga, ako je potrebno, Lupron se moţe davati istodobno s HNL-
om pri čemu valja procijeniti koristi i rizike primjene jednog i drugog lijeka.
Priprema endometrija prije intrauterinih operacija: Jednokratna doza od 3,75 mg subkutanom ili
intramuskularnom injekcijom 5-6 tjedana prije operacije. Liječenje treba započeti unutar prvih 3-
5 dana menstrualnog ciklusa.
Liječenje fibroida maternice prije operacije: Preporučena doza je 3,75 mg u jednoj subkutanoj ili
intramuskularnoj injekciji jedanput na mjesec, obično tijekom 3-4 mjeseca, no najviše do šest
mjeseci.
Liječenje raka dojke: Preporučena doza je 3,75 mg u jednoj subkutanoj ili intramuskularnoj
injekciji jedanput na mjesec.
Stariji: Kao i odrasli.
Pedijatrijska populacija
Liječenje djece leuprorelinacetatom mora biti pod sveukupnim nadzorom pedijatrijskog
endokrinologa.
Doziranje se mora prilagoditi individualno.
Preporučena početna doza ovisi o tjelesnoj teţini.
Djeca tjelesne težine ≥ 20 kg
1 ml (3,75 mg leuprorelinacetata) suspenzije od 44,1 mg mikrokapsula s produljenim
oslobaĎanjem u otopini od 1 ml primjenjuje se jednom mjesečno kao pojedinačna potkoţna
injekcija.
Djeca tjelesne težine 20 kg
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
3/26
U ovakvim rijetkim slučajevima moraju se u skladu s kliničkom aktivnošću centralnog
prijevremenog puberteta primijeniti sljedeće doze:
0,5 ml (1,88 mg leuprorelinacetata) primjenjuje se jednom mjesečno kao pojedinačna potkoţna
injekcija.Sav neiskorišteni lijek, upotrijebljeni materijal i pribor treba zbrinuti na odgovarajući
način u skladu s propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada (vidjeti dio 6.6).
Mora se pratiti djetetovo dobivanje na teţini.
Ovisno o aktivnosti centralnog prijevremenog puberteta, u slučaju neodgovarajuće supresije
moţda će biti potrebno povećanje doze (temeljem kliničkih dokaza, primjerice točkasto krvarenje
ili neodgovarajuća supresija gonadotropina kod LHRH testa). Najniţa djelotvorna mjesečna doza
se u tom slučaju treba odrediti uz pomoć LHRH testa.
Učestala je pojava sterilnog apscesa na mjestu primjene kada se leuprorelinacetat primjenjuje
intramuskularno u višim dozama od preporučenih. Stoga se u takvim slučajevima lijek treba
primijeniti supkutano (vidjetio dio 4.4).
Preporučuje se primijeniti najmanji mogući volumen kako bi se smanjila neugoda povezana s
intramuskularnom/supkutanom injekcijom.
Trajanje liječenja ovisno je o kliničkim vrijednostima na početku ili tijekom liječenja
(predviĎanje krajnje visine, brzina rasta, zrelost kostiju i/ili ubrzano sazrijevanje kostiju) o
kojima odlučuje pedijatar zajedno sa zakonskim skrbnikom i, ukoliko je prikladno, liječenim
djetetom. Tijekom liječenja se mora pratiti sazrijevanje kostiju u razdobljima od 6-12 mjeseci.
U djevojčica sa zrelošću kostiju većom od 12 godina i dječaka sa zrelošću kostiju većom od 13
godina trebao bi se razmotriti prekid liječenja uzimajući u obzir kliničke vrijednosti.
U djevojčica se mora prije početka liječenja isključiti trudnoća. Pojava trudnoće tijekom liječenja
se u pravilu ne moţe isključiti. U takvim slučajevima se mora zatraţiti savjet liječnika.
Napomena:
Interval doziranja morao bi biti 30 ± 2 dana kako bi se spriječilo ponovno pojavljivanje simptoma
prijevremenog puberteta.
Način primjene
Lupron se sastoji od štrcaljke s dvije komore i igle 25 G za štrcaljku. Prednja komora sadrţi 3,75
mg leuprorelinacetata u formi praška, a straţnja komora sadrţi 1 ml otapala.
Lupron je potrebno čuvati na temperaturi do 25°C u originalnom pakiranju, zaštićenom od
svjetlosti. Lijek treba pripremiti neposredno prije uporabe.
1. Kako biste pripremili štrcaljku zavrnite bijeli klip u straţnji dio štrcaljke dok se straţnji gumeni
čep ne počne vrtjeti (slika 1). Tijekom postupka pripreme suspenzije drţite štrcaljku cijelo
vrijeme uspravno, a klip ne izvlačite prema van. TakoĎer, ne skidajte zaštitni pokrov igle sve dok
suspenzija ne postane homogena.
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
4/26
Slika 1.
2. Drţite štrcaljku u uspravnom poloţaju, s vrhom igle usmjerenim prema gore. Pomiješajte
otopinu i prašak laganim pritiskom na klip dok prednji dio klipa ne doĎe do plave linije na sredini
komore (pritisak bi trebao trajati oko 6 do 8 sekundi) (slika 2). Ne pritišćite klip prebrzo i ne
izvlačite ga prema van, jer to moţe dovesti do istjecanja suspenzije.
Slika 2.
3. Drţeći je uspravno, protresite štrcaljku laganim udaranjem o dlan dok ne dobijete homogenu
suspenziju (slika 3). Izbjegavajte jako udaranje štrcaljkom kako se ne bi stvorili mjehurići.
Slika 3.
4. Drţeći štrcaljku uspravno drugom rukom uklonite zaštitni pokrov igle povlačenjem prema gore
(bez vrtnje) i pritisnite klip kako biste uklonili zrak iz štrcaljke (slika 4).
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
5/26
Slika 4.
5. Očistite mjesto primjene i primijenite otopinu. Ne primjenjujte lijek na istom mjestu više puta.
6. Suspenziju primijenite potkoţno ili intramuskularno (slika 5). Suspenzija se počinje taloţiti
ubrzo nakon pripreme. Stoga se leuprorelinacetat mora izmiješati i primijeniti odmah.
Slika 5.
7. Bacite štrcaljku u odgovarajući otpad. Materijal je biološki opasan.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na bilo koji sastojak lijeka, na sintetski gonadotropin oslobaĎajući hormon (Gn-
RH) ili na derivate Gn-RH-a.
Ţene: Lupron je kontraindiciran u ţena koje su trudne ili bi mogle zatrudnjeti za vrijeme liječenja
Lupronom. U ţivotinja je primjena jednokratne doze Luprona dovela do porasta učestalosti
fetalnih malformacija (vidjeti dio 5.3.)
Lupron ne smiju primati dojilje ni ţene s nedijagnosticiranim abnormalnim (nefiziološkim)
vaginalnim krvarenjem.
Muškarci: Nema poznatih specifičnih kontraindikacija za primjenu Luprona u muškaraca.
U djevojčica s centralnim prijevremenim pubertetom:
- trudnoća i dojenje
- nedijagnosticirano vaginalno krvarenje
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
6/26
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi
Kao što se očekuje s obzirom na klasu lijeka, moguća je pojava ili pogoršanje dijabetesa, stoga
dijabetičarima treba tijekom liječenja Lupronom češće kontrolirati razinu glukoze u krvi.
Prijavljeni su slučajevi disfunkcije jetre i ţutice s povišenim vrijednostima jetrenih enzima, stoga
je nuţno paţljivo praćenje bolesnika i poduzimanje primjerenih mjera, bude li potrebno.
Prijavljeni su i slučajevi prijeloma kralješnice, paralize i hipotenzije.
U bolesnika liječenih agonistima GnRH postoji povećani rizik od pojave depresije (koja moţe biti
teška). Bolesnici moraju biti obaviješteni o tome i prikladno zbrinuti u slučaju pojave simptoma.
Kod nekih bolesnika na početku liječenja pojavljuje se privremeni porast razine enzima kisele
fosfataze, ali se ta razina obično vraća na normalu ili blizu normalne unutar jednog mjeseca
nakon početka liječenja.
Konvulzije
Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi pojave konvulzija u bolesnika koji su
primali leuprorelinacetat. To se odnosilo na ţensku i pedijatrijsku populaciju te bolesnike s
anamnezom napadaja, epilepsije, cerebrovaskularnih poremećaja, anomalija u središnjem
ţivčanom sustavu ili tumora, kao i na bolesnike koji su istovremeno uzimali lijek za koji se zna
da je povezan s konvulzijama, kao što je bupropion i inhibitor ponovne pohrane serotonina.
Konvulzije su takoĎer zabiljeţene i u bolesnika koji nisu imali niti jedan od gore navedenih
uvjeta.
Muškarci: U početnom stadiju liječenja mogu se prolazno povisiti razine testosterona,
dihidrotestosterona i kisele fosfataze. To u nekim slučajevima moţe biti povezano s
''rasplamsavanjem'' ili pojačavanjem tumorskog rasta i za posljedicu moţe imati privremeno
pogoršanje bolesnikova stanja. S nastavkom liječenja ti simptomi obično prolaze. U nekim se
slučajevima ''rasplamsavanje'' moţe očitovati sistemskim ili neurološkim simptomima.
Kako bi se smanjio rizik od ''rasplamsavanja'', moţe se tri dana prije početka liječenja
leuprorelinom, primijeniti antiandrogen čija se primjena moţe nastaviti tijekom prva dva ili tri
tjedna liječenja leuprorelinom. Objavljeno je da se time sprječavaju posljedice početnog porasta
razine serumskog testosterona.
Primjenu lijeka u bolesnika s rizikom od opstrukcije uretre ili kompresije kralješnične moţdine
treba paţljivo procijeniti i bolesnike pozorno pratiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja. U
tih bolesnika valja razmotriti mogućnost profilaktičke primjene antiandrogena. Nastupe li
urološke/neurološke komplikacije, treba ih liječiti primjerenim, specifičnim mjerama.
Primjenjuje li se antiandrogen tijekom duljeg vremena, valja posvetiti duţnu pozornost
kontraindikacijama i mjerama opreza povezanima s njegovom produţenom primjenom.
Premda je u nekih ţivotinjskih vrsta pri ispitivanjima kronične toksičnosti uočen razvoj adenoma
hipofize pri primjeni visokih doza, u dugoročnim kliničkim ispitivanjima s leuprorelinacetatom to
nije zamijećeno.
Zabiljeţeni su hiperglikemija i povišeni rizik od razvoja dijabetesa kod muškaraca koji primaju
GnRH agoniste. Hiperglikemija moţe predstavljati razvoj dijabetesa ili pogoršanje glikemijske
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
7/26
kontrole u bolesnika s dijabetesom. Periodično treba pratiti razine glukoze u krvi i/ili glikozilirani
hemoglobin (HbA1c) kod bolesnika koji primjenjuju GnRH agoniste i liječiti hiperglikemiju ili
dijabetes sukladno trenutnoj praksi.
Zabiljeţen je povišeni rizik od infarkta miokarda, iznenadne srčane smrti i moţdanog udara
povezan s primjenom GnRH agonista kod muškaraca. Na temelju prijavljenih omjera šansi (OR),
rizik se čini niskim i treba se paţljivo razmotriti zajedno s čimbenicima kardiovaskularnih rizika
prilikom propisivanja liječenja za bolesnike s rakom prostate. Kod bolesnika koji primaju GnRH
agoniste treba pratiti simptome i znakove koji ukazuju na razvoj kardiovaskularnih bolesti i
postupiti u skladu s trenutnom kliničkom praksom.
Liječenje s učinkom deprivacije androgena moţe produljiti QT interval.
U bolesnika s produljenjem QT intervala u anamnezi ili onih kod kojih postoje čimbenici rizika
za produljenje QT intervala te kod bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove koji mogu produljiti
QT interval (vidjeti dio 4.5), liječnici moraju prije započinjanja liječenja Lupronom razmotriti
omjer koristi i rizika, uključujući mogućnost pojave Torsade de pointes.
Ţene: U slučaju prijeoperacijskog liječenja fibroida treba, prije početka primjene Luprona,
obavezno vizualno laparoskopijom, ultrazvukom ili drugom primjerenom metodom potvrditi
dijagnozu fibroida i isključiti mogućnost prisutnosti ovarijske mase.
U početnom stadiju liječenja mogu se prolazno povisiti razine spolnih steroidnih hormona zbog
fiziološkog učinka lijeka. Stoga se u prvim danima liječenja mogu pojačati klinički znaci i
simptomi bolesti, koji s nastavkom liječenja prolaze.
Zbog izazvanog hipoestrogenizma tijekom liječenja dolazi do malog smanjenja gustoće kostiju,
dijelom moţda i nepovratno. Stupanj demineralizacije kostiju zbog hipoestrogenemije razmjeran
je vremenu i zbog te se nuspojave trajanje liječenja ograničava na 6 mjeseci. Općenito
prihvatljiva razina smanjenja gustoće kostiju tijekom primjene LHRH analoga, poput Luprona,
iznosi 5%. U kliničkim ispitivanjima leuprorelinacetata ta se razina kretala izmeĎu 2,3% i 15,7%,
ovisno o metodi mjerenja. Tijekom jednog 6-mjesečnog razdoblja liječenja taj gubitak kosti ne bi
trebao biti značajan. No u bolesnika sa značajnim čimbenicima rizika za smanjenje mineralne
gustoće kostiju, primjerice onih koji kronično konzumiraju alkohol i/ili puše, onih s izraţenom
osteoporozom u obiteljskoj anamnezi, te onih koji kronično uzimaju lijekove koji mogu smanjiti
koštanu masu, kao što su primjerice antikonvulzivi i kortikosteroidi, liječenje Lupronom moţe
predstavljati dodatni rizik. U tih bolesnika treba prije početka liječenja Lupronom paţljivo
odvagnuti rizike i koristi. To je napose vaţno u ţena s fibroidima maternice, u kojih je moţda već
započeo proces gubitka koštane mase povezan s dobi.
Stoga prije početka primjene Luprona radi prijeoperacijskog liječenja fibroida maternice u
bolesnica s glavnim čimbenicima rizika za smanjenje mineralne gustoće kostiju (vidjeti gore)
treba izmjeriti gustoću koštane mase i, ako nalazi ne budu uredni (5. percentila vrijednosti
dobivene DXA denzitometrijom), liječenje Lupronom ne treba započinjati.
U ţena sa submukoznim fibroidima prijavljena su jaka krvarenja pri primjeni Luprona, koja su
bila posljedica akutne degeneracije fibroida. Bolesnice treba upozoriti na mogućnost pojačanog
krvarenja ili boli, u slučaju da je potrebna ranija kirurška intervencija.
Lupron moţe povećati otpor vrata maternice, zbog čega će ga moţda biti teţe rastegnuti ga pri
izvoĎenju intrauterinih kirurških zahvata.
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
8/26
Pokazalo se da uvoĎenje HNL-a (estrogena i progesterona) u ţena koje za liječenje endometrioze
primaju GnRH analoge, ublaţava gubitak mineralne gustoće kosti i vazomotorne simptome.
Pedijatrijska populacija
Prije početka liječenja neophodno je postaviti preciznu dijagnozu idiopatskog i/ili neurogenog
centralnog prijevremenog puberteta.
Liječenje je dugotrajno i individualno prilagoĎeno. Lupron depo 3,75 mg se mora primijeniti što
je točnije moguće u pravilnim mjesečnim razmacima. Iznimno, odgoda primjene injekcije od
nekoliko dana (30 2 dana) ne utječe na ishod liječenja.
U slučaju pojave sterilnog apscesa na mjestu primjene (uglavnom zabiljeţenog nakon
intramuskularne injekcije u višim dozama od preporučenih) moţe biti smanjena apsorpcija
leuprorelinacetata iz depoa. U tom se slučaju moraju pratiti vrijednosti hormona (testosteron,
estradiol) u dvotjednim intervalima (vidjet dio 4.2).
Liječenje djece s progresivnim tumorom mozga mora uslijediti nakon pomne individualne
procjene rizika i koristi.
U djevojčica, pojava vaginalnog i točkastog krvarenja i vaginalnog iscjetka nakon prve injekcije
moţe biti znak povlačenja hormona. Vaginalno krvarenje nakon prvog/drugog mjeseca liječenja
mora se dalje istraţiti.
Mineralna gustoća kostiju (engl. bone mineral density, BMD) moţe se smanjiti tijekom liječenja
centralnog prijevremenog puberteta agonistima GnRH. MeĎutim, nakon prekida liječenja očuvan
je prirast koštane mase, a izgleda da liječenje ne utječe na vršnu koštanu masu u kasnijoj
adolescenciji.
Nakon prestanka GnRH liječenja moţe se primjetiti pomak epifize femura. Predloţena teorija je
da niske koncentracije estrogena tijekom liječenja GnRH agonistima slabe epifiznu ploču.
Povećenje brzine rasta poslije prestanka liječenja posljedično rezultira smanjenjem smične sile
potrebne za pomak epifize.
Mjere opreza
Muškarci: Bolesnike s urinarnom opstrukcijom i one s metastazama u kralješnici treba pozorno
nadzirati tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja Lupronom.
Ţene: Budući da se očekuje da kod primjene učinkovitih doza Luprona menstruacija izostane,
bolesnica mora obavijestiti svog liječnika ako i dalje ima redovite menstruacije.
4.5. Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija
Nisu provedena ispitivanja interakcija leuprorelinacetata. Mala je vjerojatnost pojave interakcije s
drugim lijekovima jer je leuprorelinacetat peptid kojeg primarno razgraĎuju peptidaze, a ne
citokrom P-450 enzimi. Nadalje, stopa vezanja leuprorelinacetata na proteine plazme je manja od
50%.
Budući da liječenje s učinkom deprivacije androgena moţe produljiti QT interval, mora se pomno
razmotriti istodobna primjena Luprona i lijekova koji produljuju QT interval ili lijekova koji
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
9/26
mogu dovesti do pojave Torsade de pointes poput antiaritmika skupine IA (npr. kinidin,
disopiramid) ili skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadona,
moksifloksacina, antipsihotika itd. (vidjeti dio 4.4).
Kod ţena, primjena leuprorelinacetata koji se modificirano otpušta, dovodi do supresije hipofize.
Funkcija hipofize se vraća na razinu prije liječenja unutar tri mjeseca nakon prekida terapije.
Stoga, rezultati mjerenja sekrecije hipofiznih gonadotropina kao i razina hormona mogu biti laţni
i do tri mjeseca nakon prekida terapije leuprorelinacetatom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Neškodljivost primjene leuprorelinacetata u trudnoći nije klinički ispitana.
Ispitivanja u ţivotinja pokazala su reprodukcijsku toksičnost (vidjeti dio 5.3). Prije početka
liječenja Lupronom valja isključiti mogućnost trudnoće. Bilo je prijava malformacija fetusa pri
primjeni Luprona u trudnoći.
Nije poznato izlučuje li se leuprorelinacetat u majčino mlijeko, stoga se Lupron ne smije davati
dojiljama.
Pri primjeni jedanput na mjesec u preporučenoj dozi, Lupron obično inhibira ovulaciju i sprječava
menstruaciju. No to ne znači da Lupron osigurava kontracepciju te je tijekom liječenja nuţno
koristiti nehormonske metode kontracepcije.
Bolesnice valja upozoriti da, propuste li uzimanje uzastopnih doza, moţe nastupiti probojno
krvarenje ili ovulacija te stoga postoji i mogućnost začeća. TakoĎer ih treba upozoriti da se jave
liječniku, ukoliko posumnjaju na trudnoću. Zatrudni li bolesnica tijekom liječenja, primjenu lijeka
treba prekinuti. Bolesnicu valja s tim upoznati, kao i s činjenicom da potencijalni rizik za fetus
nije poznat.
Vidjeti dio 4.3 Kontraindikacije.
4.7. Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima
Sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima moţe biti umanjena zbog poremećaja vida i
pojave omaglice.
4.8. Nuspojave
Sljedeće nuspojave Luprona su najvećim dijelom posljedica farmakološkog djelovanja na
steroidogenezu:
Muškarci:
Dobroćudne, zloćudne i nespecifične novotvorine (uključujući ciste i polipe): širenje tumora
prostate, napredovanje karcinoma prostate
Poremećaji metabolizma i prehrane: dobivanje na teţini, gubitak teţine
Psihijatrijski poremećaji: gubitak ili smanjenje libida, povećanje libida
Poremećaji ţivčanog sustava: glavobolja, mišićna slabost
Krvoţilni poremećaji: vazodilatacija, valovi vrućine, hipotenzija, ortostatska hipotenzija
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva: suha koţa, hiperhidroza, osip, urtikarija, poremećaj rasta kose
i dlaka, poremećaj kose i dlaka, noćno znojenje, hipotrihoza, poremećaj pigmentacije, hladno
znojenje, hirzuitizam
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
10/26
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: ginekomastija, osjetljivost u prsima, erektilna
disfunkcija, bol u testisima, povećanje prsiju, bol u prsima, bol u prostati, oticanje penisa,
poremećaj penisa, atrofija testisa
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: suhoća sluznica
Pretrage: povećana razina PSA (prostata specifičnog antigena), smanjenje gustoće kostiju
Dugotrajna izloţenost (od 6 do 12 mjeseci): diabetes mellitus, poremećaj tolerancije na glukozu,
povećanje ukupnog kolesterola, povećanje LDLa, povećanje triglicerida, osteoporoza.
Ţene:
Poremećaj metabolizma i prehrane: dobivanje na teţini, gubitak teţine
Psihijatrijski poremećaji: gubitak ili smanjenje libida, povećanje libida, emotivna labilnost
Poremećaji ţivčanog sustava: glavobolja
Krvoţilni poremećaji: valovi vrućine, vazodilatacija, hipotenzija
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva: akne, seboreja, suha koţa, urtikarija, nenormalan miris koţe,
hiperhidroza, poremećaj rasta kose i dlaka, hirzuitizam, poremećaj kose i dlaka, ekcem,
poremećaj noktiju, noćno znojenje
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: vaginalno krvarenje, dismenoreja, poremećaj
menstruacije, povećanje dojki, prenapunjenost dojki mlijekom, atrofija dojki, genitalni iscjedak,
vaginalni iscjedak, galaktoreja, bol u grudima, metroragija, simptomi menopauze, bol tijekom
snošaja, poremećaj maternice, vaginitis, menoragija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: osjećaj vrućine, iritabilnost
Pretrage: smanjenje gustoće kostiju
Dugotrajna izloţenost (od 6 do 12 mjeseci): diabetes mellitus, poremećaj tolerancije na glukozu,
povećanje ukupnog kolesterola, povećanje LDLa, povećanje triglicerida, osteoporoza.
U sljedećem su odjeljku navedene sve nuspojave uočene u kliničkim studijama kao i nakon
stavljanja lijeka na trţište.
Muškarci
Karcinom prostate
U većine bolesnika razine testosterona porasle su tijekom prvog tjedna terapije. Razine
testosterona vratile su na početnu vrijednost ili su se spustile ispod te razine do kraja drugog
tjedna terapije.
Moguće pogoršanje znakova i simptoma bolesti tijekom prvih nekoliko tjedana terapije izaziva
zabrinutost u bolesnika s metastazama u kralješnici i/ili urinarnom opstrukcijom ili hematurijom
koje, ukoliko se pogoršaju, mogu dovesti do neuroloških problema poput privremene slabosti i/ili
parestezije donjih udova ili pogoršanja urinarnih simptoma (vidjeti dio 4.4).
Tablica 1. prikazuje nuspojave prijavljene tijekom liječenja karcinoma prostate iz kliničkih
studija i njihovu učestalost (vrlo česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); manje česte (≥1/1000 do
<1/100)). Tablica 2. prikazuje nuspojave liječenja karcinoma prostate prijavljene nakon stavljanja
lijeka u promet čija se učestalost ne moţe procijeniti iz dostupnih podataka.
Tablica 1.
Organski sustav Učestalost Nuspojava
Infekcije i infestacije manje česte rinitis, gljivična infekcija koţe
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
11/26
Dobroćudne, zloćudne i
nespecifične novotvorine
(uključujući ciste i polipe)
manje česte neoplazme
Poremećaji metabolizma i
prehrane
česte
manje česte
anoreksija
hiperglikemija, nenormalno
povećanje tjelesne teţine
Psihijatrijski poremećaji česte
manje česte
slabljenje libida
nesanica, poremećaj spavanja,
depresija
Poremećaji ţivčanog sustava manje česte
omaglica, parestezija,
somnolencija
Poremećaji oka manje česte ambliopija
Poremećaji uha i labirinta manje česte bol u uhu, tinitus
Srčani poremećaji manje česte aritmija, angina pektoris,
ventrikularna ekstrasistola
Krvoţilni poremećaji vrlo česte
manje česte
vazodilatacija, navala vrućine
angiopatija, hipertenzija, loša
periferna cirkulacija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta
i sredoprsja
česte
manje česte
dispneja
epistaksa, hemoptiza, emfizem
Poremećaji probavnog sustava česte mučnina, povraćanje, proljev
Poremećaji koţe i potkoţnog
tkiva
česte
manje česte
hiprehidroza, pruritus
alopecija, osip, makulo-
papularni osip, poremećaj
kose i dlaka, noćno znojenje
Poremećaji mišićno-koštanog
sustava i vezivnog tkiva
česte
manje česte
artralgija
bol u kostima, mijalgija,
mišićna slabost, bol u
ekstremitetima
Poremećaji bubrega i mokraćnog
sustava
manje česte
disurija, polakiurija,
hematurija, urinarna retencija,
poliurija
Poremećaji reproduktivnog
sustava i dojki
česte
manje česte
erektilna disfunkcija, atrofija
testisa
ginekomastija, povećanje prsa
Opći poremećaji i reakcije na
mjestu primjene
česte
manje česte
periferni edem, bol na mjestu
primjene, bol, umor,
otvrdnuće na mjestu primjene
bol u prsima, astenija, upala na
mjestu primjene, eritem na
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
12/26
mjestu primjene, iritacija na
mjestu primjene, zimica
Pretrage vrlo česte
česte
manje česte
povećana razina laktat
dehidrogenaze u krvi
povećana razina alkalne
fosfataze u krvi, povećana
razina aspartat
aminotransferaze (AST) u krvi
smanjena razina hemoglobina,
povećana razina ureje u krvi,
povećana razine mokraćne
kiseline u krvi, povećana
razina kalcija u krvi, povećana
razina alanin aminotransferaze
(ALT) u krvi, povećana razina
gama glutamiltransferaze u
krvi, smanjen broj trombocita,
prisutnost proteina u mokraći,
povišena razina leukocita,
povišena razina retikulocita
Tablica 2.
S obzirom da Lupron ima više indikacija, a time i populacija pacijenata, neke od nuspojava
zabiljeţenih nakon stavljanja lijeka u promet neće se odnositi na svakog bolesnika. Za većinu tih
nuspojava nije utvrĎen uzročno-posljedični odnos.
Organski sustav Nuspojava
Infekcije i infestacije infekcija, infekcija mokraćnog sustava, faringitis,
pneumonija
Dobroćudne, zloćudne i
nespecifične novotvorine
(uključujući ciste i polipe)
rak koţe
Poremećaji krvi i limfnog sustava anemija
Poremećaji imunološkog sustava anafilaktička reakcija
Endokrini poremećaji gušavost, apopleksija hipofize
Poremećaji metabolizma i
prehrane
diabetes mellitus, povećanje apetita, hipoglikemija,
dehidracija, hiperlipidemija, hiperfosfatemija,
hipoproteinemija
Psihijatrijski poremećaji promjene raspoloţenja, nervoza, povećanje libida,
nesanica, poremećaj spavanja, depresija, anksioznost,
deluzija, suicidalne ideje, pokušaji suicida
Poremećaji ţivčanog sustava omaglica, glavobolja, parastezija, letargija, oštećena
sposobnost pamćenja, poremećaj osjeta okusa,
hipoestezija, sinkopa, periferna neuropatija,
cerebrovaskularni incident, gubitak svijesti, prolazni
ishemički napadaj (TIA), paraliza, neuromiopatija,
konvulzije
Poremećaji oka zamućen vid, poremećaj oka, oštećenje vida, ambliopija,
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
13/26
suho oko
Poremećaji uha i labirinta tinitus, oštećenje sluha
Srčani poremećaji kongestivno zatajenje srca, aritmija, infarkt miokarda,
angina pektoris, tahikardija, bradikardija, iznenadna
srčana smrt
Krvoţilni poremećaji limfoedem, hipertenzija, flebitis, tromboza, hipotenzija,
varikozne vene
Poremećaji dišnog sustava, prsišta
i sredoprsja
trenje poplućnice, plućna fibroza, epistaksa, dispneja,
hemoptiza, kašalj, pleuralni izljev, plućna infiltracija,
poremećaj dišnog sustava, kongestija sinusa, plućna
embolija, intersticijska plućna bolest
Poremećaji probavnog sustava zatvor, mučnina, povraćanje, krvarenje probavnog
sustava, proširenje abdomena, proljev, disfagija, suha usta,
duodenalni ulkus, poremećaj probavnog sustava, peptički
ulkus, polipi na debelom crijevu
Poremećaji jetre i ţuči teško oštećenje jetre, poremećaj funkcije jetre, ţutica
Poremećaji koţe i potkoţnog
tkiva
alopecija, ekhimoza, osip, suha koţa, reakcije
fotoosjetljivosti, urtikarija, dermatitis, nenormalan rast
kose i dlaka, svrbeţ, poremećaj pigmentacije, lezije na
koţi
Poremećaji mišićno-koštanog
sustava i vezivnog tkiva
mijalgija, oticanje kostiju, artropatija, artralgija,
ankilozantni spondilitis, tenosinovitis
Poremećaji bubrega i mokraćnog
sustava
urinarna inkontinencija, polakiurija, urgencija mokrenja,
hematurija, spazam mokraćnog mjehura, poremećaj
urinarnog trakta, opstrukcija urinarnog trakta
Poremećaji reproduktivnog
sustava i dojki
ginekomastija, osjetljivost prsa, atrofija testisa, bol u
testisima, bol u prsima, poremećaj testisa, oticanje penisa,
poremećaj penisa, bol u prostati
Opći poremećaji i reakcije na
mjestu primjene
bol, edem, astenija, vrućica, reakcija na mjestu primjene,
upala na mjestu primjene, bol na mjestu primjene,
otvrdnuće na mjestu primjene, sterilni absces na mjestu
primjene, hematom na mjestu primjene, zimica, noduli,
ţeĎ, upala, fibroza zdjelice
Pretrage povećana razina ureje u krvi, povećana razina mokraćne
kiseline u krvi, povećana razina kreatinina u krvi,
povećana razina kalcija u krvi, nenormalan EKG, znakovi
ishemije miokarda na EKG-u, poremećaj funkcije jetre,
smanjen broj trombocita, smanjena razina kalija u krvi,
povišena razina leukocita, smanjena razina leukocita,
produţeno protrombinsko vrijeme, produţeno aktivirano
parcijalno tromboplastinsko vrijeme, šum na srcu,
povećana razina LDL-a, povećana razina triglicerida u
krvi, povećana razina bilirubina u krvi, produljenje QT
intervala (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)
Ozljede, trovanja i proceduralne
komplikacije
prijelom kralješnice
Ţene
Endometrioza, fibroidi maternice i rak dojke
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
14/26
Tablice 3., 4. i 5. prikazuju nuspojave tijekom liječenja endometrioze, fibroida maternice i raka
dojke iz kliničkih studija i njihovu učestalost ((vrlo česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); manje
česte (≥1/1000 do <1/100)). Tablica 6. prikazuje nuspojave liječenja edometrioze i fibroida
maternice prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet čija se učestalost ne moţe procijeniti iz
dostupnih podataka.
Zabiljeţeni su ozbiljni slučajevi venske i arterijske tromboebolije, uključujući duboku vensku
trombozu, plućnu emboliju, infarkt miokarda, moţdani udar i prolazni ishemijski napadaj. Iako je
u nekim slučajevima zabiljeţena vremenska povezanost, većina slučajeva moţe se povezati s
faktorima rizika ili istodobnom primjenom lijekova. Nije poznato postoji li uzročna povezanost
izmeĎu tih dogaĎaja i primjene GnRH agonista.
Promjene u gustoći kostiju
U kontroliranim kliničkim ispitivanjima sudjelovale su pacijentice s endometriozom (6 mjeseci
terapije) ili fibroidom maternice (3 mjeseca terapije) liječene leuprorelin depo pripravkom u dozi
3,75 mg. U bolesnica s endometriozom gustoća vertebralne kosti, mjerena DXA-metodom (Dual
Energy X-ray Absorptiometry), nakon terapije smanjila se 3,9% u odnosu na vrijednosti prije
početka terapije. Kod bolesnica kojima je gustoća kosti mjerena 6 ili 12 mjeseci nakon prekida
terapije, srednja gustoća kostiju bila je unutar 2% od vrijednosti prije početka terapije. Kada su
bolesnice dobijale Leuprorelin Depo 3,75 mg zbog fibroida maternice kroz period od 3 mjeseca,
mineralna gustoća kosti vertebralnih trabekula, mjerena QDR-metodom (Quantitative digital
radiography), pokazala je srednje smanjenje gustoće kostiju od 2,7% u odnosu na početne
vrijednosti. Šest mjeseci nakon prekida terapije, uočen je trend oporavka gustoće kostiju.
Tablica 3. Endometrioza
Organski sustav Učestalost Nuspojava
Infekcije i infestacije manje česte infekcija, pijelonefritis,
furunkuli
Poremećaji metabolizma i
prehrane
vrlo česte
česte
manje česte
nenormalno dobivanje na
teţini
hiperkolesterolemija,
nenormalan gubitak teţine
anoreksija, povećanje apetita
Psihijatrijski poremećaji vrlo česte
česte
manje česte
emotivna labilnost, nervoza,
smanjenje libida, nesanica,
depresija, nervoza/anksioznost
velika depresija, anksioznost,
zbunjeno stanje, neprijateljsko
raspoloţenje
poremećaj osobnosti, deluzije,
abnormalne misli, euforija,
apatija
Poremećaji ţivčanog sustava vrlo česte
česte
omaglica, glovobolja
parastezija, migrena,
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
15/26
manje česte
hipertonija
somnolencija, amnezija,
sinkopa, ataksija
Poremećaji oka česte
manje česte
oštećenje vida, ambliopija
poremećaj oka, bol u oku
Poremećaji uha i labirinta česte vrtoglavica
Srčani poremećaji česte
manje česte
palpitacije
tahikardija
Krvoţilni poremećaji vrlo česte vazodilatacija
Poremećaji dišnog sustava, prsišta
i sredoprsja
manje česte
epistaksa, disfonija
Poremećaji probavnog sustava vrlo česte
česte
manje česte
mučnina
zatvor, mučnina s
povraćanjem, proljev, suha
usta, bol u abdomenu
proširenje abdomena,
dispepsija, nadutost, gastritis,
krvarenje gingive
Poremećaji jetre i ţuči manje česte osjetljivost jetre
Poremećaji koţe i potkoţnog
tkiva
vrlo česte
česte
manje česte
akne
alopecija, ekhimoza, seboreja,
osip, suha koţa, hiperhidroza,
hirzuitizam
makulo-papularni osip,
reakcije fotoosjetljivosti,
poremećaj kose i dlaka
Poremećaji mišićno-koštanog
sustava i vezivnog tkiva
česte
manje česte
artropatija, artralgija, bol u
leĎima, ukočenost vrata, bol u
vratu
mijalgija, artritis
Poremećaji bubrega i mokraćnog
sustava
česte
manje česte
disurija
inkontinencija urina,
polakiurija
Poremećaji reproduktivnog
sustava i dojki
vrlo česte
česte
manje česte
vaginitis
atrofija dojki, genitalni
iscjedak, bol u dojkama, bol u
zdjelici
povećanje dojki,
prenapunjenost dojki
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
16/26
mlijekom, galaktoreja
Opći poremećaji i reakcije na
mjestu primjene
česte
manje česte
bol, bol u prsima, edem,
periferni edem, astenija, bol na
mjestu primjene, zimica, ţeĎ
edem lica, generalizirani
edem, reakcija na mjestu
primjene, tvorba na mjestu
primjene, preosjetljivost na
mjestu primjene
Tablica 4. Fibroidi maternice
Organski sustav Učestalost Nuspojava
Infekcije i infestacije manje česte rinitis, vulvovaginalna
kandidijaza, influenca
Poremećaji metabolizma i
prehrane
česte
manje česte
nenormalno dobivanje na
teţini, nenormalan gubitak
teţine
povećanje apetita
Psihijatrijski poremećaji česte
manje česte
emotivna labilnost, nervoza,
smanjenje libida, nesanica,
depresija
anksioznost
Poremećaji ţivčanog sustava vrlo česte
česte
manje česte
glavobolja
omaglica, parastezija,
hipertonija
poremećaj osjeta okusa,
migrena
Poremećaji oka manje česte konjunktivitis
Srčani poremećaji manje česte tahikardija
Krvoţilni poremećaji vrlo česte vazodilatacija
Poremećaji probavnog sustava česte
manje česte
mučnina, proljev, nadutost,
bol u abdomenu
zatvor, povraćanje, mučnina s
povraćanjem, suha usta
Poremećaji koţe i potkoţnog
tkiva
česte
manje česte
osip, suha koţa, hiperhidroza
nenormalan miris koţe,
hirzuitizam, poremećaj
noktiju, diskoloracija koţe,
bulozni dermatitis
Poremećaji mišićno-koštanog
sustava i vezivnog tkiva
česte
artropatija, artralgija, bol u
leĎima
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
17/26
manje česte mijalgija
Poremećaji reproduktivnog
sustava i dojki
vrlo česte
česte
manje česte
vaginitis
bol u dojkama
poremećaj menstruacije, bol u
zdjelici, metroragija,
menoragija
Opći poremećaji i reakcije na
mjestu primjene
česte
manje česte
bol, periferni edem, astenija,
bol na mjestu primjene, zimica
bol u prsima, edem, tvorba na
mjestu primjene, pogoršanje
stanja
Pretrage česte
manje česte
nalazi pretraga jetrene funkcije
izvan granica normale
nalazi laboratorijskih pretraga
izvan granica normale
Tablica 5. Rak dojke
Organski sustav Učestalost Nuspojava
Infekcije i infestacije česte
manje česte
infekcija mokraćnog sustava,
nazofaringitis
infekcija gornjih dišnih putova
Poremećaji krvi i limfnog sustava česte
manje česte
anemija uzrokovana manjkom
ţeljeza
leukopenija
Poremećaji metabolizma i
prehrane
vrlo česte
česte
manje česte
povećanje apetita, nenormalno
dobivanje na teţini,
nenormalan gubitak teţine
smanjenje apetita
anoreksija
Psihijatrijski poremećaji vrlo česte
česte
promjene raspoloţenja,
nervoza, nesanica, depresija
emotivna labilnost, poremećaj
spavanja, anksioznost
Poremećaji ţivčanog sustava vrlo česte
česte
omaglica, glavobolja
posturalna omaglica,
parestezija, somnolencija,
tremor, lokalne konvulzije
Poremećaji oka česte zamućen vid, konjunktivitis
Poremećaji uha i labirinta česte tinitus
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
18/26
Srčani poremećaji česte palpitacije
Krvoţilni poremećaji vrlo česte navala vrućine
Poremećaji dišnog sustava, prsišta
i sredoprsja
česte
epistaksa, dispneja, kašalj,
orofaringealna bol
Poremećaji probavnog sustava vrlo česte
česte
mučnina
zatvor, povraćanje, proljev,
bol u abdomenu, bol u
gornjem dijelu abdomena, bol
u donjem dijelu abdomena,
stomatitis, suho povraćanje,
nelagoda u abdomenu,
poremećaj jezika
Poremećaji koţe i potkoţnog
tkiva
vrlo česte
česte
hiperhidroza
eritem, alopecija, akne,
urtikarija, noćno znojenje,
poremećaj pigmentacije
Poremećaji mišićno-koštanog
sustava i vezivnog tkiva
vrlo česte
česte
artralgija, bol u leĎima
bol u kostima, bol u vratu,
mišićna slabost, mišićno-
koštana ukočenost, periartritis
Poremećaji bubrega i mokraćnog
sustava
česte polakiurija, noćno mokrenje
Poremećaji reproduktivnog
sustava i dojki
česte
dismenoreja, metroragija,
simptomi menopauze,
vaginitis, menoragija
Opći poremećaji i reakcije na
mjestu primjene
vrlo česte
česte
astenija, bol na mjestu
primjene, otvrdnuće na mjestu
primjene, opće pogoršanje
zdravlja, osjećaj vrućine
bol u prsima, edem, periferni
edem, umor, vrućica, reakcija
na mjestu primjene, svrbeţ na
mjestu primjene, eritem na
mjestu primjene, krvarenje na
mjestu primjene, iritabilnost,
slabost
Pretrage manje česte povišenje tjelesne temperature
Tablica 6.
S obzirom da Lupron ima više indikacija, a time i populacija pacijenata, neke od nuspojava
zabiljeţenih nakon stavljanja lijeka u promet neće se odnositi na svakog bolesnika. Za većinu tih
nuspojava nije utvrĎen uzročno-posljedični odnos.
Organski sustav Nuspojava
Infekcije i infestacije infekcija, infekcija mokraćnog sustava, faringitis,
pneumonija
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
19/26
Dobroćudne, zloćudne i
nespecifične novotvorine
(uključujući ciste i polipe)
rak koţe
Poremećaji krvi i limfnog sustava anemija
Poremećaji imunološkog sustava anafilaktička reakcija
Endokrini poremećaji gušavost, apopleksija hipofize
Poremećaji metabolizma i
prehrane
diabetes mellitus, povećanje apetita, hipoglikemija,
dehidracija, hiperlipidemija, hiperfosfatemija,
hipoproteinemija
Psihijatrijski poremećaji promjene raspoloţenja, nervoza, povećanje libida,
nesanica, poremećaj spavanja, depresija*, anksioznost,
deluzija, suicidalne ideje, pokušaji suicida
Poremećaji ţivčanog sustava omaglica, glavobolja, parestezija, letargija, poremećaj
pamćenja, poremećaj osjetila okusa, hipoestezija, sinkopa,
periferna neuropatija, cerebrovaskularni incident, gubitak
svijesti, prolazni ishemijski napadaj (TIA), paraliza,
neuromiopatija, konvulzije
Poremećaji oka zamućen vid, poremećaj oka, oštećenje vida, ambliopija,
suho oko
Poremećaji uha i labirinta tinitus, oštećenje sluha
Srčani poremećaji kongestivno srčano zatajenje, aritmija, infarkt miokarda,
angina pektoris, tahikardija, bradikardija
Krvoţilni poremećaji limfoedem, hipertenzija, flebitis, tromboza, hipotenzija,
varikozne vene
Poremećaji dišnog sustava, prsišta
i sredoprsja
trenje poplućnice, plućna fibroza, epistaksa, dispneja,
hemoptiza, kašalj, pleuralni izljev, plućna infiltracija,
poremećaj dišnog sustava, kongestija sinusa, plućna
embolija, intersticijska plućna bolest
Poremećaji probavnog sustava zatvor, mučnina, povraćanje, krvarenje iz probavnog
sustava, proširenje abdomena, proljev, disfagija, suha usta,
duodenalni ulkus, poremećaj probavnog sustava, peptički
ulkus, rektalni polip
Poremećaji jetre i ţuči teško oštećenje jetre, poremećaj funkcije jetre, ţutica
Poremećaji koţe i potkoţnog
tkiva
alopecija, ekhimoza, osip, suha koţa, reakcije
fotoosjetljivosti, urtikarija, dermatitis, poremećaj rasta
kose i dlaka, svrbeţ, poremećaj pigmentacije, lezije na
koţi
Poremećaji mišićno-koštanog
sustava i vezivnog tkiva
mijalgija, oticanje kostiju, artropatija, artralgija,
ankilozantni spondilitis, tenosinovitis
Poremećaji bubrega i mokraćnog
sustava
urinarna inkontinencija, polakiurija, neodgodiv nagon za
mokrenjem, hematurija, spazam mokraćnog mjehura,
poremećaj mokraćnog sustava, opstrukcija mokraćnog
sustava
Poremećaji reproduktivnog
sustava i dojki
osjetljivost dojki, vaginalno krvarenje, poremećaj
menstruacije, bol u dojkama, metroragija
Opći poremećaji i reakcije na
mjestu primjene
bol, edem, astenija, vrućica, reakcija na mjestu primjene,
upala na mjestu primjene, bol na mjestu primjene,
otvrdnuće na mjestu primjene, sterilni absces na mjestu
primjene, hematom na mjestu primjene, zimica, noduli,
ţeĎ, upala, fibroza zdjelice
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
20/26
Pretrage povećana razina ureje u krvi, povećana razina mokraćne
kiseline u krvi, povećana razina kreatinina u krvi,
povećana razina kalcija u krvi, nenormalan EKG, znakovi
ishemije miokarda na EKG-u, nalazi pretraga jetrene
funkcije izvan granica normale, smanjen boj trombocita,
smanjena razina kalija u krvi, povećana razina leukocita,
smanjena razina leukocita, produţeno protrombinsko
vrijeme, produţeno aktivirano parcijalno tromboplastinsko
vrijeme, šum na srcu, povišena razina LDL-a, povećana
razina triglicerida u krvi, povećana razina bilirubina u krvi
Ozljede, trovanja i proceduralne
komplikacije
prijelom kralješnice
Pedijatrijska populacija
Tijekom početne faze liječenja moţe se pojaviti kratkotrajno povišenje razina spolnih hormona
(tzv. nalet hormona), nakon čega slijedi sniţenje razina na vrijednosti unutar pretpubertetskog
raspona. Zbog ovog farmakološkog učinka mogu se pojaviti nuspojave, osobito na početku
liječenja.
Poremećaji imunološkog sustava:
Vrlo rijetko: opće alergijske reakcije (vrućica, osip, npr. svrbeţ, anafilaktičke reakcije)
Psihijatrijski poremećaji:
Često: emocionalna nestabilnost
Poremećaji živčanog sustava:
Često: glavobolja
Kao i kod ostalih lijekova ove skupine, vrlo rijetko su zabiljeţeni slučajevi apopleksije hipofize
nakon prve primjene u bolesnika s adenomom hipofize.
Poremećaji probavnog sustava:
Često: bolovi u abdomenu / grčevi u abdomenu, mučnina/povraćanje
Poremećaji kože i potkožnog tkiva:
Često: akne
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki:
Često: vaginalno krvarenje, točkasto krvarenje, vaginalni iscjedak
Napomena:
Općenito, pojavu točkastog krvarenja tijekom nastavka liječenja (nakon mogućeg krvarenja u
prvom mjesecu liječenja zbog povlačenja) mora se istraţiti jer moţe biti znak poddoziranja.
Supresija hipofize se potom treba odrediti uz pomoć LHRH testa.
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:
Često: reakcija na mjestu injekcije
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
21/26
Prijavljivanje sumnji na nuspojavu
Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se
omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi
da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:
navedenog u Dodatku V.
4.9. Predoziranje
Nema kliničkih iskustava s učincima akutnog predoziranja leuprorelinacetatom.
U animalnim ispitivanjima, pri dozama oko 133 puta većima od onih preporučenih za ljude,
uočeni su dispneja, smanjena aktivnost i lokalna iritacija na mjestu primjene. Bolesnike u slučaju
predoziranja treba pozorno pratiti, a liječenje treba biti simptomatsko i potporno.
5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA
5.1. Farmakodinamička svojstva
Farmakoterapijska skupina: Endokrina terapija; Analozi gonadotropin-otpuštajućeg hormona
(GnRH agonisti)
ATK oznaka: L02AE02
Leuprorelinacetat je sintetski, nonapeptidni analog prirodnog gonadotropin oslobaĎajućeg
hormona (GnRH), koji djeluje snaţnije od prirodnog hormona. Leuprorelinacetat je peptid i stoga
nije srodan steroidima. Pri kroničnoj primjeni inhibira proizvodnju gonadotropina, čime se
potiskuje lučenje steroida iz jajnika i testisa. Nakon obustave lijeka, taj učinak nestaje.
Na početku primjene leuprorelinacetata povise se razine cirkulirajućih gonadotropina, zbog čega
se privremeno povise i razine spolnih steroida i u muškaraca i u ţena. S nastavkom primjene
leuprorelinacetata razine gonadotropina i spolnih steroida se sniţavaju. Razine testosterona u
muškaraca, koje se najprije povise kao odgovor na rano oslobaĎanje luteinizacijskog hormona
(LH), nakon otprilike 2-4 tjedna, snize se do vrijednosti jednakih onima nakon kastracije. U
predmenopauzalnih se ţena razine estradiola unutar mjesec dana od početka liječenja snize do
vrijednosti jednakih onima u postmenopauzi.
Lijek se nakon subkutane ili intramuskularne primjene dobro apsorbira, veţe se na receptore
luteinizirajućeg oslobaĎajućeg hormona (LHRH) i brzo se razgraĎuje. Pri navedenim načinima
primjene, početna visoka razina leuprorelina u plazmi postiţe se unutar 3 sata, nakon 24-48 sati
snizi se do odrţavajućih vrijednosti od 0,3 do 0,8 ng/mL i potom se nastavlja sporo sniţavati.
Učinkovite razine odrţavaju se 30-40 dana nakon jednokratne doze.
Leuprorelinacetat nije učinkovit ako se uzme peroralno.
Provedeno je randomizirano, otvoreno, komparativno, multicentrično ispitivanje učinkovitosti i
sigurnosti doza od 3,75 mg i 11,25 mg leuprorelina u depou. Uključeno je 48 % bolesnika s
lokalno uznapredovalom (T3N0M0) i 52 % bolesnika s metastatskom bolešću. Nakon mjesec
dana srednja razina testosterona u serumu snizila se ispod praga pri kemijskoj kastraciji (0,5
ng/mL) i nastavila se dalje sniţavati te se stabilizirala pri vrijednosti niţoj od praga pri kastraciji.
Sniţenje razine serumskog testosterona bilo je u obje skupine praćeno i sniţenjem razine
serumskog PSA.
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
22/26
Dugoročna učinkovitost i sigurnost leuprorelina ispitana je u otvorenom, prospektivnom
kliničkom ispitivanju s 205 ispitanika koji su primali 3,75 mg leuprorelina jedanput na mjesec za
liječenje raka prostate. Razine testosterona odrţavale su se ispod praga pri kastraciji tijekom 63
mjeseca praćenja. Medijan vremena preţivljenja iznosio je 42,5 mjeseci u ispitanika koji su
primali leuprorelin kao monoterapiju, a 30,9 mjeseci u onih koji su primali leuprorelin u
kombinaciji s antiandrogenima (ta je razlika bila posljedica razlika izmeĎu dviju skupina na
početku ispitivanja).
Meta-analiza koja je obuhvatila prvenstveno bolesnike s metastatskom bolešću pokazala je da nije
bilo statistički značajne razlike u preţivljenju izmeĎu bolesnika liječenih LHRH analozima i onih
liječenih orhidektomijom.
Drugo je randomizirano, otvoreno, multicentrično, komparativno ispitivanje pokazalo da je
leuprorelin u kombinaciji s flutamidom značajno produţio razdoblje bez bolesti i preţivljenje,
kada se davao kao adjuvantno liječenje uz radioterapiju u 88 bolesnika s visokorizičnim,
lokaliziranim (T1-T2 i PSA najmanje 10 ng/mL ili Gleasonov skor najmanje 7) ili lokalno
uznapredovalim (T3-T4) rakom prostate. Optimalno trajanje dopunske terapije nije utvrĎeno. U
tom ispitivanju provedenom u SAD-u davala se veća doza leuprorelina (7,5 mg na mjesec), što je
terapijski ekvivalentno dozi u kojoj je lijek registriran u Europi.
Primjena LHRH agonista moţe se razmotriti i u odabranih bolesnika s visokim rizikom od
progresije bolesti nakon prostatektomije. Nema podataka o razdoblju bez bolesti ni o preţivljenju
pri primjeni leuprorelina u tih bolesnika.
Pedijatrijska populacija
Dolazi do reverzibilne supresije otpuštanja gonadotropina iz hipofize iz čega proizlazi smanjenje
razina estradiola (E2) ili testosterona na pretpubertetski raspon vrijednosti.
Početna stimulacija gonada (spolni hormoni mogu „buknuti“) moţe dovesti do vaginalnog
krvarenja u djevojčica koje su postmenarhne na početku liječenja. Krvarenje zbog povlačenja
moţe se pojaviti na početku liječenja. Krvarenje obično prestaje s nastavkom liječenja.
Mogu se pojaviti sljedeći terapijski učinci:
- Supresija bazalnih i stimuliranih razina gonadotropina do predpubertetskih razina;
- Supresija prijeveremeno povišenih razina spolnih hormona na pretpubertetske razine i
zaustavljanje preuranjene mjesečnice;
- Zaustavljanje/involucija somatskog pubertetskog razvoja (Tannerova skala);
- Poboljšanje/normalizacija odnosa kronološke dobi i zrelosti kostiju;
- Sprječavanje progresivnog dozrijevanja kostiju;
- Smanjenje i normalizacija brzine rasta;
- Povećanje krajnje visine.
Ishod liječenja je supresija patološke, preuranjene aktivacije osi hipotalamus-hipofiza-gonade, u
skladu s pretpubertetskom dobi.
U dugotrajnom kliničkom ispitivanju u djece liječene leuprorelinom u dozama do 15 mg
mjesečno tijekom >4 godine, nakon prekida liječenja zabiljeţena je ponovna progresija puberteta.
Praćenje 20 ispitanica do odrasle dobi pokazalo je normalne menstrualne cikluse u njih 80% te 12
trudnoća u 7 od 20 ispitanica, uključujući i višestruke trudnoće u njih 4.
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
23/26
5.2. Farmakokinetička svojstva
Nakon subkutane primjene, bioraspoloţivost leuprorelinacetata je usporediva s intramuskularnom
primjenom. Procijenjena apsolutna bioraspoloţivost nakon doze od 7,5 mg je 90%.
U bolesnika s rakom prostate, koncentracije leuprorelinacetata u plazmi bile su 0,7 ng/ml i 1,0
ng/ml jedan mjesec nakon 3,75 mg i 7,5 mg subkutanih i intramuskularnih pojedinačnih doza.
Nije postojao dokaz nakupljanja lijeka. U ispitivanju provedenom u kastriranih muškarcaca,
koncentracija leuprorelina u plazmi odrţavala se više od jednog mjeseca nakon intramuskularne
injekcije s postupnim otpuštanjem lijeka (7,5 mg).
Koncentracije leuprorelinacetata u serumu izmjerene su nakon 12 tjedana od primjene 3,75 mg
doze kod 11 bolesnica koje su bile u stanju prije menopauze i imale su rak dojke. Nakon četiri
tjedna, koncentracija je bila preko 0,1 ng/ml, i ostala je stabilnom tijekom 8 i 12 tjedana nakon
ponavljanja injekcije. Nije postojao dokaz nakupljanja lijeka.
Od 3,25 mg doze leuprorelinacetata primjenjenog na troje pacijenata, manje od 5% bilo je
izlučeno u urinu kao leuprorelinacetat i metabolit i tijekom razdoblja od 27 dana.
Farmakokinetika leuprorelinacetata nije proučena na pacijentima s hepatičkom ili renalnom
insuficijencijom.
Pedijatrijska populacija
Slika 1 prikazuje kretanje razine leuprorelina u serumu djece nakon jednokratne supkutane
primjene leuprorelinacetata depo u dozi od 30 µg/kg tjelesne teţine. Vršne koncentracije u
serumu postignute su šezdeset minuta nakon primjene (7,81 ± 3,59 ng/ml). AUC0-672 je 105,78 ±
52,40 ng·h/ml.
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
24/26
Slika 1: Razine leuprorelina u serumu nakon jednokratne supkutane primjene 30 µg/kg
tjelesne teţine leuprorelinacetata u obliku depo formulacije (n=6) (Srednja
vrijednost SD)
5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene
Ispitivanja u ţivotinja pokazala su da leuprorelinacetat ima visok faktor sigurnosti pri akutnoj
primjeni. Pri višekratnoj primjeni nisu uočene veće toksikološke poteškoće. Premda je u nekih
ţivotinjskih vrsta pri ispitivanjima kronične toksičnosti uočen razvoj adenoma hipofize pri
primjeni velikih doza, u dugoročnim kliničkim ispitivanjima to nije zamijećeno.
U studiji provedenoj na zečevima, leuprorelinacetat se primjenio šestog dana trudnoće u dozi od
0,00024, 0,0024 i 0,024 mg/kg (1/600 – 1/6 humane doze) te je prouzrokovao povećanu pojavu
teških fetalnih malformacija koje su bile ovisne o dozi. U poredbenoj studiji sa štakorima, nije
postojala pojava malformacija fetusa. Učinci na fetalni mortalitet su logična posljedica promjene
razina hormona uzrokovane lijekom. Stoga se mogu pojaviti spontani pobačaji ako se lijek koristi
tijekom trudnoće.
Lupron moţe smanjiti plodnost muškaraca i ţena. Primjena leuprorelinacetata na muţjacima i
ţenkama štakora u dozi od 0,024, 0,24 i 2,4 mg/kg jednom mjesečno u razdoblju od 3 mjeseca
(1/300 procijenjene mjesečne ljudske doze) uzrokovala je atrofiju reproduktivnih organa i
supresiju reproduktivne funkcije.
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
25/26
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Popis pomoćnih tvari
Prašak za injekciju:
poli (laktatna kiselina/glikolatna kiselina) (PLGA),
manitol,
ţelatina.
Otapalo:
karmelozanatrij,
manitol,
polisorbat 80,
acetatna kiselina, ledena,
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.
6.3. Rok valjanosti
3 godine.
Nakon rekonstitucije, dokazana je fizikalno-kemijska stabilnost lijeka tijekom 24 sata na
temperaturi 25ºC. S mikrobiološkog stajališta, pripremljena suspenzija se mora upotrijebiti
odmah. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme čuvanja do uporabe i uvjete čuvanja odgovoran je
korisnik.
6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi ispod 25ºC.
Čuvati u originalnom pakiranju, zaštićeno od svjetlosti.
Ne zamrzavati.
Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadrţaj spremnika
Pakiranje sadrţi:
Jednu štrcaljku s dvije komore (staklena, Ph. Eur tip I) i iglu 25G. Čep je napravljen od silikonske
klorbutilne gume, klip je izraĎen od propilena. Vrh klipa je opremljen s čepom od etilen-vinil
acetata ili polivinil alkohola koji resorbira vodu. Jedna vlaţna maramica za dezinfekciju
natopljena 70%-tnim izopropilnim alkoholom.
6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom
Lupron (leuprorelinacetat za depo suspenziju) sadrţi jednu štrcaljku s 2 komore i iglu. Jedna
komora sadrţi 3,75 mg leuprorelinacetata u obliku praška, a druga komora sadrţi 1 mL otapala.
Suspenzija za injekcije pripravlja se drţanjem štrcaljke u uspravnom poloţaju. Prašak i otapalo se
trebaju polako i paţljivo miješati tako da se lijek ravnomjerno suspendira. Postoji izbočina sa
strane štrcaljke koja olakšava suspendiranje. Pripremljeni lijek treba odmah primijeniti.
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
26/26
Pripremljeni lijek je bijela suspenzija čijim stajanjem nastaje bijeli talog koji se mućkanjem
odmah resuspendira.
Sav neiskorišteni lijek, upotrijebljeni materijal i pribor nakon primjene lijeka treba odloţiti u
zatvorene vrećice koje se odlaţu u spremnike s oznakom ”Antineoplastici” i zbrinjavaju na
odgovarajući način u skladu s propisima za zbrinjavanje opasnog medicinskog otpada.
7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
AbbVie d.o.o.
Strojarska cesta 20
10000 Zagreb
Republika Hrvatska
8. KLASA RJEŠENJA O ODOBRENJU ZA STAVLJANJE GOTOVOG LIJEKA U
PROMET
HR-H-336013585
9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/DATUM OBNOVE ODOBRENJA
24. veljače 2010./27.05.2015.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Veljača 2017.
H A L M E D
27 - 02 - 2017O D O B R E N O
Recommended