View
40
Download
3
Category
Preview:
DESCRIPTION
4. SZEMINÁRIUM. AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ: ANTIGÉNEK ÉS ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK. ÉRZÉKELÉS FELISMERÉS. ÉRZÉKELÉS FELISMERÉS. JELTOVÁBBÍTÁS. JELTOVÁBBÍTÁS. VÁLASZ. VÁLASZ. SZERZETT IMMUNITÁS. TERMÉSZETES IMMUNITÁS. Sejtek Receptorok Jelpályák Sejt-sejt együttműködés - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
4. SZEMINÁRIUMAZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ:
ANTIGÉNEK ÉS ANTIGÉNSPECIFIKUS RECEPTOROK
ÉRZÉKELÉS
FELISMERÉS
JELTOVÁBBÍTÁS
VÁLASZ
TERMÉSZETES IMMUNITÁS
ÉRZÉKELÉS
FELISMERÉS
JELTOVÁBBÍTÁS
VÁLASZ
SZERZETT IMMUNITÁS
Sejtek
Receptorok
Jelpályák
Sejt-sejt együttműködés
Végrehajtó folyamatok
AZ ADAPTÍV IMMUNVÁLASZ SEJTJEINEK FELISMERŐ MŰKÖDÉSE
Antigénspecifikus receptorok: B-sejt receptor (BCR) és T-sejt receptor (TCR)
• a receptorok szerkezete alapjaiban megegyezik (90%), mind a B-, mind a T-sejtekre nézve
• minden sejt egyedi specificitású receptort fejez ki (a 10% különbség jelenti az eltérő specificitást)
• ezek a specificitásbeli különbségek az központi nyirokszervekben (csontvelő, tímusz) történő fejlődés során alakulnak ki
ANTIGÉN
Bármilyen anyag, melyet a szerzett immunrendszer képes felismerni (BCR, TCR).
Antigenitás: egy vegyület képessége arra, hogy specifikusan kötődjön egy TCR-hez, vagy BCR-hez/antitesthez
A kötődés kimenetelét illetően az antigén kétféle lehet:
• immunogén: a felismerést követően immunválasz alakul ki
• tolerogén: a felismerést követően tolerancia alakul ki (specifikus „immun nemválaszolás”)
AZ IMMUNOGENITÁST BEFOLYÁSOLÓ TÉNYEZŐK:
• méret (minél nagyobb, annál immunogénebb)
• haptének: antigének, melyek kis méretükből
adódóan nem képesek önmagukban
immunválaszt generálni, csak úgy, ha egy
hordozó molekulához (pl. saját fehérjéhez)
kötődnek
• genetikai különbségek• fajok közötti (evolúciósan minél messzebb, annál
kifejezettebb)
• egyéni (pl. transzplantációs antigének)
• életkor (fiatal: éretlen, idős: csökkenő limfocita szám)
• dózis
• bejutás helye (vakcináció)szubkután > intravénás > orális / intranazális
nem igaz az élő kórokozókat tartalmazó oltószerekre (pl. Sabin-csepp /polio/)
• adjuvánsok (vakcináció)• növelik az antigénre adott immunválasz
hatásfokát (alumínium sók, LPS, Freund-adjuváns, TLR ligandok)
• depo hatás – lassabb lebomlás elnyújtott felvétel az APC-k által
• a veleszületett immunitás aktiválása
• fizikai állapot• részecske (sejt, kolloid), vagy vízoldékony• denaturált vagy natív
• lebonthatóságantigén prezentáció APC-k által
ANTIGÉNDETERMINÁNS (EPITÓP)
Az antigén azon része, mely közvetlenül kölcsönhatásba kerül a TCR vagy BCR/antitest antigénkötő részével.
B-SEJT EPITÓP T-SEJT EPITÓP
B-sejtek ismerik fel
fehérjékszénhidrátoklipidek DNSszteroidokstb. - mesterséges vegyület is lehet!
szöveti vagy oldott
T-sejtek ismerik fel
peptidek (8-23 aminosav)(szigorú méretbeli kötöttség!)
sejtek általi feldolgozás és bemutatás szükséges (MHC)
ANTIGÉN FELISMERÉS ≠ SEJT AKTIVÁCIÓ
H HL L
H H
L L
szekretált Igplazmasejtek által
termelt vízoldékony molekula
EFFEKTOR MOLEKULA
membránkötött Iga B-sejtek
antigénspecifikus receptorának része
FELISMERŐ MOLEKULA ba
jelátvitel
B-SEJT PLAZMASEJT
Antigén kötés
BCR ÉS ANTITEST
IMMUNGLOBULINOK
Definíció: Glikoprotein molekulák, melyek a BCR részét képezik a B-sejtek felszínén, valamint az immunogén hatására a plazmasejtek által termelt vízoldékony molekulák (antitestek).
membránkötött immunglobulin (mIg) - BCR
szekretált immunglobulin (sIg) - antitest
AZ IMMUNGLOBULIN MOLEKULA SZERKEZETE
• 2x nehézlánc (világoskék)
• 2x könnyűlánc (sötétkék)
• Variábilis régiók antigénkötés
• Konstans régiókkapocs régió
szénhidrát
diszulfid híd
CH1
VL
CL
VH
CH2 CH3
Epitóp
CDR1 CDR2CDR3
CDR1CDR2
CDR3
könnyűlánc
nehézlánc
CDR3
FR1 FR2 FR3 FR4
CDR1CDR2
variá
bili
tási
ind
ex
25 7550 100aminosavak száma N-től C terminálisig
150
100
50
0
HIPERVARIÁBILIS RÉGIÓK
CDR = komplementaritást meghatározó régió – a variábilis régiók azon aminosavai, melyek közvetlenül kapcsolódnak az epitóphoz
FR = frame/váz – a variábilis régiók azon aminosavai, melyek nem lépnek kölcsönhatásba az epitóppal (stabilizáló funkció)
ELTÉRŐ VARIÁBILIS RÉGIÓK KÜLÖNBÖZŐ SZERKEZETŰ ANTIGÉNKÖTŐ HELY EGYEDI SPECIFICITÁS
(osztályok/alosztályok)
a konstans régiók különböznek
a variábilis régiók különböznek
(egyéni, klónspecifikus)
allélikus variánsok
izotípus idiotípusallotípus
• IgG - gamma (γ) nehézlánc• IgM - mü (μ) nehézlánc• IgA - alfa (α) nehézlánc• IgD - delta (δ) nehézlánc• IgE - epszilon (ε) nehézlánc
könnyűlánc típusok• kappa (κ)• lambda (λ)
EMBERI IMMUNGLOBULIN OSZTÁLYOK (IZOTÍPUSOK)különböző szerkezeti génszegmensek kódolják őket
• Fab• antigén megkötése• valencia = 1• a specificitást a VH és
VL domének határozzák meg
• Fc• effektor funkciók
AZ IMMUNOGLOBULIN RÉSZEI A SZERKEZET ÉS A FUNKCIÓ KAPCSOLATA
papain
Fc
Fab
VH
VL
• F(ab’)2
- Bivalens!
AZ IMMUNOGLOBULIN RÉSZEI A SZERKEZET ÉS A FUNKCIÓ KAPCSOLATA
pepszin
Fc peptidek
F(ab’)2
AZ ANTITESTEK FELADATA
• Fab rész szerepe:
• az antigén megkötése
• keresztkötéseket alakíthat ki az antigének között (precipitáció / agglutináció – ld. később)
• neutralizáció: az antitestek képesek a patogének enzimjeihez, toxinjaihoz, vagy más virulencia faktoraihoz, mint antigénekhez kötődni, így meggátolva ezek funkcióit, és megóvva a saját sejteket a károsodástól
• Fc rész szerepe:
• Fc-receptorokat hordozó sejtek aktiválása:
• fagocita sejtek – opszonizált fagocitózis
• NK-sejtek – antitest-függő sejtes citotoxicitás (ADCC)
• a komplementrendszer aktiválása a klasszikus útvonalon keresztül
NEUTRALIZÁCIÓ OPSZONIZÁCIÓ
ADCC
(A) A nagy affinitású Fc-receptorok képesek megkötni a natív antitesteket is. (hízósejt)
(B) A kis affinitású Fc-receptorok csak azután képesek megkötni az antitesteket, miután azok kötődtek az epitópjukhoz ( konformációváltozás) (makrofág, NK-sejt)
KOMPLEMENT-AKTIVÁCIÓ
ELLENANYAGTERMELÉS AZ EGYEDFEJLŐDÉS SORÁN
Az anyatejben található IgA áthidaló szerepű!
IgG
IgM
IgA
SZÜLETÉS UTÁN
anyatejIgA
0
100%(felnőtt)
3 3év
2 546 felnőtt9 1hónap
anyai IgG
SZÜLETÉS ELŐTT
hámsejt
JC C
SS
SS
C
C
SS
SS
CC
ss
JC C
SS
SS
CC
SS
SS
CCss
JC C
SS
SS
C
C
SS
SS
CC
ss
A pIgR és az IgAinternalizációja
A pIgR elhasadása teszi lehetővé az IgA leválását, ami a továbbiak során ezt a receptor darabot mint szekretoros fragmentumot hordozza
JC C
SS
SS
C
C
SS
SS
CC
ss
Az IgA és pIgR aktív folyamat révén vezikulákban átkerül az apikális felszínre
A szubmukóza B-sejtjeidimer IgA-t termelnek
B
A “poli Ig receptorok” (pIgR) az epithel sejtek bazolaterális felszínén találhatóak. Az itt található IgA (és IgM) ellenanyagokat szállítják az apikális felszínre
A SZEKRETOROS IgA TRANSZPORTJA
NYÁK
JC C
SS
SS
C
C
SS
SS
CC
ss
JC C
SS
SS
C
C
SS
SS
CC
ss
JC C
SS
SS
C
C
SS
SS
CC
ss
TCR• alfa és béta láncok könnyű- és nehézlánc helyett
(a veleszületett immunitáshoz tartozó T-sejt alcsoport gamma és delta láncokból álló TCR-t fejez ki)
• mindkét lánc membránkötött
• monovalens antigénkötőhely
• az antigén felismeréséhez szükség van az APC-kre, hogy peptidekre bontsák a (fehérje) antigént, majd MHC molekulákon keresztül prezentálják azokat a T-sejteknek
• szinte kizárólag peptid antigéneket ismernek fel
• nincs szekretált forma
ANTIGÉNPREZENTÁCIÓ• a koreceptorként CD8 molekulát kifejező T-sejtek (citotoxikus T-sejtek) I-es típusú MHC molekulákon keresztül
ismerik fel az antigént
• a koreceptorként CD4 molekulát kifejező T-sejtek (segítő T-sejtek) II-es típusú MHC molekulákon keresztül ismerik fel az antigént
• az aktivációhoz mindkét sejttípusnak szüksége van APC-kre
• a T-sejtek aktivációjához vezető antigénprezentáció a perifériás nyirokszövetekben történik (pl. nyirokcsomók)
• I-es típusú MHC molekulát minden magvas sejt kifejez a felszínén a vvt-k kivételt képeznek
• a professzionális antigénprezentáló sejtek I-es és II-es típusú MHC molekulákat is kifejeznek:
» makrofág (veleszületett)» DC (veleszületett)» B-sejt (szerzett)
TCR
APC
MHC
TCR TCR
APC
MHC
APC
MHC
A T-SEJTEK MHC-N KERESZTÜLI FELISMERÉSE KÖTÖTT
1. egy adott TCR egy adott MHC-peptid komplexet képes felismerni
2. ez a TCR nem képes felismerni ezt a peptidet, amennyiben az egy másik fajta MHC molekulához kötődik
3. ha az MHC molekula egy másik peptidet köt, az említett TCR ezt sem képes felismerni
1. 2. 3.
MHC
TCR
CD3
APC
s s
ss
ss
s
ss
V V
C C
s
α β
ss
ss
ss
ss
CD3
s s
ε δ ε γ
ζ ζ
ITAMImmunoreceptor Tyrosine-based
Activation Motif
SEJT AKTIVÁCIÓ
A TCR ÉS BCR AKTIVÁCIÓJA
Antigen
BCR
Antigen
SZUPERANTIGÉNEK
Olyan mikrobiális fehérjék, melyek több, azonos szerkezetű TCR-hez kötődnek.
A kapcsolódás független az MHC molekula peptidkötő zsebében prezentált antigéntől.
Poliklonális T-sejt aktivációt váltanak ki, mely életveszélyes gyulladásos folyamatokhoz vezethet.
LÁZ
HIPOTENZIÓ
HÁMLÁS
KIÜTÉS
szokványos antigén
monoklonális/oligoklonális
T-sejt válasz
1:104 - 1:105
szuperantigén
poliklonális
T-sejt válasz
1:4 - 1:10
107 – 108 / 1011 1010 / 1011aktiválódó T-sejtek
SZUPERANTIGÉNEK
Recommended