5 anatomia patologica - mama1

Cancer de mama

PRIMERA CAUSA DE MUERTE POR CANCER EN USA HASTA 1986 , LUEGO SUPERADA POR CANCER DE PULMON

CANCER DE MAMA

Lesiones preinvasivas

Carcinoma in situ

Carcinoma infiltrante

Cancer de mama

pTNM

Tamaño T

Afectación ganglionar (micrometastasis) N

Metastasis M

Factores de riesgo

Familiares 5-10%

Autosómica dominante

personales

-A partir 4ª década,solteras

-vida reproductiva larga

-menarquia precoz/menopausia tardía

-embarazo tardío,sin lactancia

-nulíparas

-mastopatía previa:

EFQ proliferativa

Ca mama contralateral y ca endometrial

-geografía: Europa y USA (4-7 +%)

Dietéticosobesidad y alcohol

lesiónHormonales estrógenos

-bulto sin lesiones inflamatorias cutáneas-adherencias a planos superfifiales o Profundos-con ganglios axilares-con lesión eccematosa en pezón(enfermedad de Paget)-carcinoma que infiltra la piel

Prevención primaria

Prevención secundaria

Diagnóstico precoz

Screening mamográfico

Positivo o positivo dudoso

ecografía PAAF biopsia

resultado

benigno maligno

cirugía

-densidades,alteraciones arquitecturales,calcificaciones. Comparar mamografías previas Comienzo 35-40 años,antes Si historia de cáncer familiar -proyecciones craneocaudal y oblicua -beneficios:sensible,específica,no invasiva y barata -inconvenientes: falsos + (angustia injustificada) Falsos- (falsa seguridad)

Informe patológico del cancer de mama

• Tamaño tumoral • Tipo histológico • SBR modificado por Elston y Ellis • Invasión vascular • Componente in situ • Margenes • Invasión ganglionar • Receptores hormonales • Status Her2

¿Es importante el tamaño?

• Uno de los parametros mas importantes

• Puede ser díficil de valorar (biopsias previas,carcinoma lobulillar)

El tamaño tumoral se evalúa en tres dimensiones

El carcinoma lobulillar resulta muy díficil medir macroscópicamente

Core biopsia

Pieza quirúrgica

¿Es importante el tamaño?

Informe patológico del cancer de mama

• Tamaño tumoral

• Tipo histológico• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ• Margenes • Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2

Mejor pronóstico

• Carcinoma tubular

• Carcinoma medular

• Carcinoma mucinoso

Carcinoma tubular

Estructura tubulo-glandulares

con discretas atipias citológicas

Carcinoma tubular

Carcinoma medular

Carcinoma medular

• Frecuencia:5-7%

• Macro:esférico u ovoide con límites bien

definidos

• Células muy atípicas formando sincitios

• Elevado índice mitótico

• Numerosos linfocitos y células plasmáticas

• Buen pronóstico (85% vivas a los 10 años)

Carcinoma medular

Carcinoma medular

Carcinoma medular Infiltrado inflamatorio Celulas tumorales

mitosis

Carcinoma medular

Carcinoma mucinoso

Carcinoma mucinoso(coloide)

Carcinoma mucinoso(coloide)

• Islotes de células epiteliales poco atípicas

inmersos en lagos de moco

• Mejor pronóstico que CARCINOMA DUCTAL INFILTRANTE

Carcinoma mucinoso

Carcinoma lobulillar

• Conducta especial :

• Quimiorresistente

• Patrón de diseminación metastásico particular

Formas agresivas

Carcinoma micropapilar

Carcinoma lobulillar pleomórfico

Formas agresivas

Enfermedad de Paget

• Eccema del pezón que no responde al tratamiento • 1-2% • Presencia en epidermis de células con citoplasma claro

Cancer subyacente en un 90%

Tincion de PAS

Carcinoma inflamatorio

• Piel de naranja

• Invasión de los linfáticos dérmicos

• Cancer en “coraza”

• 50% metastasis ganglionares

Peor pronóstico

Vasos linfáticos con permeación vascular

tumoral

Vasos linfáticos con permeación vascular tumoral

Carcinoma inflamatorio

Vasos linfáticos con permeación vascular tumoral

Informe patológico del cancer de mama

• Tamaño tumoral• Tipo histológico

• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ• Margenes • Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2

SBR modificado por Ellis y Elston

• Indice pronóstico :

- Grado de diferenciación ductal

- Número de mitosis

- Atipias citológicas

Universalmente aceptado y utilizado

Formación de ductos

(1-3 puntos)

Indice mitótico

(1-3 puntos)

Grado 2

Atipia citológica

(1-3 puntos)

Grado 1 : 3-5 puntos Grado 3

Grado 2 : 6-7 puntos

Grado 3 : 8-9 puntos

Grado 1

Informe patológico del cancer de mama

• Tamaño tumoral• Tipo histológico

• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ• Margenes • Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2

Invasión vascular o linfática

St Gallen (riesgo intermedio)

Importante para metástasis y recidivas

Informe patológico del cancer de mama

• Tamaño tumoral• Tipo histológico• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular

• Componente in situ• Margenes • Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2

Marcado componente in situ

• 25 % el tumor se extiende por fuera de la imagen macroscópica

• Riesgo elevado de recidiva

local • Los margenes han de ser

amplios (1cm)

Informe patológico del cancer de mama

• Tamaño tumoral• Tipo histológico• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ

• Márgenes • Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2

Bordes libres

Bordes invadidos

Márgenes • Seriar los bordes de la

tumorectomía • No existe un consenso

internacional sobre la definición clara de

márgenes libres de tumor

• Informe de la distancia en mm

Informe patológico del cancer de mama

• Tamaño tumoral• Tipo histológico• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ• Márgenes

• Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2

Estado de los ganglios linfaticos

• El factor pronóstico mas importante

• Hay que valorar histologicamente cada ganglio aislado

• Indicar número de ganglios aislados y número de ganglios afectados

TNM

Ganglio centinela • El desarrollo de esta técnica ha cambiado

nuestra conducta a seguir

• Se realizan 3muestreos para citología,biopsia e inmunohistoquimia

Micrometastasis

Durante el acto quirurgico se realizan improntas citológicas

Inmunoblasto Células tumorales

Células tumorales

Micrometastasis (inmunohistoquimia )

Citoqueratinas

Células tumorales aisladas

Escasas células neoplásicas

células neoplásicas

formando un grupo Citoqueratinas

pN1mi (sn)

Citoqueratinas

pN0 (i+) (sn)

Invasión linfática

Invasión linfática

Permeación linfática tumoral

Metástasis ganglionar

linfedema

Informe patológico del cancer de mama

• Tamaño tumoral• Tipo histológico• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ• Márgenes

• Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2

Evaluación de receptores estrogenos/progesterona

� Receptores estrogenos /progesterona positivos respuesta 60-70% al tamoxifeno

Evaluación de receptores Estrogenos/Progesterona

�Receptores estrogenos /progesterona positivos respuesta 60-70% al tamoxifeno

estrog prog

Evaluación de receptores

Estrogenos/Progesterona

Positivo si un 10% de céulas positivas

O

Según otras series el 1% de células positivas

Allread : valora intensidad y % de células positivas

0 11/100

21/10

31/3

42/3

5100%

0 = negative 1 = weak 2 = intermediate 3 = strong

Total score = PS+IS (range 0, 2–8)

Proportion score (PS)

Intensity score (IS)

Allred DC 1998; Elledge RM 2000

Informe patológico del cancer de mama

• Tamaño tumoral• Tipo histológico• SBR modificado por Elston y Ellis• Invasión vascular• Componente in situ• Márgenes

• Invasión ganglionar• Receptores hormonales• Status Her2

Her 2 Receptor de transmembrana que se codifica en el gen 17q12

Es un receptor tirosin kinasa relacionado con el factor de crecimiento epidérmico

Se amplifica o se sobrexpresa en el 15 % de los tumores invasivos

Diana de trastuzumab (Herceptin R ) Ac anti Her 2

Nuevo factor pronóstico del grupo intermedio (Sant Gallen 2005 )

C-erbB2

Herceptin (transtuzumab)

Anticuerpo dirigido contra el dominio extracelular de la proteina

Overexpression

ACTIVACIÓN Her 2

Amplificación del gen

Evaluación Her 2

Inmunohistoquimia FISH

CISH

CER B2

CONTROLES +

Ductos normales

CID

Cultivo celular

Evaluación Her 2

(-) (+++)

(-o+)

(++) FISH o CISH No tratamiento

Tratamiento

(Herceptin)

•PERMITE EMPLEAR VARIOS COLORES SIMULTANEAMENTE

•REACCIÓN SIMPLE •NECESARIO REGISTRAR LOS RESULTADOS CAPTURANDO IMÁGENES •NO PERMITE EVALUACIÓN MORFOLÓGICA •REQUIERE MICROSCOPIOS MAS CAROS Y ES MAS TEDIOSA DE OBSERVAR •NO ES EMPLEADA CORRIENTEMENTE EN PATOLOGÍA

FISH

•REACCIÓN DE DETECCIÓ ICQ •LAS LÁMINAS SE ARCHIVAN Y SE PUEDEN REVISAR EN CUALQUIER MOMENTO •PERMITE EVALUACIÓN MORFOLÓGICA •SE REQUIERE DE MICROSCOPIOS COMUNES •LOS PATÓLOGOS ESTÁN FAMILIARIZADOS CON LAS IMÁGENES DE CROMÓGENOS

CISH

DIFICULTAD PARA LA DETECCION DE VARIOS COLORES

Corte de tejido parafinado con ADN desnaturalizado

Sonda marcada con fluoresceina que

reconoce el ADN del c-erb2l

Emisión de fluorescencia

Detector de fluorescencia

EVALUACION DEL STATUS HER-2 CON CISH

1-2 copias por núcleo

NO AMPLIFICACION

6-10 copias o grupos pequeños en los núcleos

>50 % células tumorales

BAJO NIVEL

>10 copias grupos grandes en los núcleos

>50 % células tumorales

ALTO NIVEL

AMPLIFICACION

Alto nivel Alto nivel

Bajo nivel No amplificación

Alto nivel

M

S

G2 G1 G0

MUERTE P53 G P27

P53M

BCL2

EGFR CETUXIMAB

X IRESSA

TARCEVA (ITK)

CASCADA DE SEÑALES

QT Y RT Daño celular y reparación

Ciclo detenido o

apoptosis

Factores de crecimiento

Proliferación y diferenciación

Factores de angiogenesis

angiogénesis

Factores de angiogenesis

Metástasis

Degradación MEC

H

macrófago

Oncoreceptor Her2

Mecanismo de acción Herceptin

Herceptin

Bloqueo selectivo receptores Her2

Efecto antiproliferativo

Efecto citotóxico

HER2 testing algorithm

+ –

FISH/CISH

Biopsia tumoral

Imhq

2+ 3+ 1+ 0

+

.

FISH/CISH

+ –

Terapia Herceptin®

Terapia Herceptin®

Terapia Herceptin®

Algoritmo del HER2

No tratamiento

Peor grado histológico

• Mayor agresividad biológica

• Menor sobrevida total

• Menor sobrevida libre de enfermedad

• Ausencia de expresión de receptores hormonales

• Mayor riesgo de metástasis

Evaluación Her 2

La evaluación de c-erb B-2 permite: • Establecer el pronóstico

• Podría predecir la respuesta terapéutica

• • • • • • peor respuesta a CMF

• • • • • • peor respuesta a tamoxifeno

• • • • • • mejor respuesta a adriamicina

• definir el tratamiento

• • • • • • empleo de trastuzumab [Herceptin®] en

pacientes con cáncer de mama

�Realizar un diagnóstico

correcto sobre una core biopsia

�Realizar informe anatomopatológico completo sobre la pieza quirúrgica con datos imprescindibles para el clínico

�Participar en comites multidisciplinarios para valorar la mejor terapia

¿Cuál es el papel del patólogo ?

Informe patológico del cancer de mama

• Tamaño tumoral • Tipo histológico • SBR modificado por Elston y Ellis • Invasión vascular • Componente in situ • Margenes • Invasión ganglionar • Receptores hormonales • Status Her2

CATEGORIAS DE RIESGO St.Gallen 2007

• RIESGO BAJO – Ganglios negativos y todos los siguientes:

• pT≤ 2cm y

• Grado 1 y

• Ausencia de extensa invasión vascular peritumoral y

• RE y/o RP (+) y

• Her2/neu ni sobreexpresado ni amplificado y

• Edad ≥ 35 años

CATEGORIAS DE RIESGO

• RIESGO INTERMEDIO – Ganglios negativos y al menos uno de los siguientes:

• pT> 2cm o • Grado 2-3 o • Presencia de invasión vascular peritumoral extensa, o • RE y RP (-), o • Her2/neu sobreexpresado o amplificado, o • Edad < 35 años

– Ganglios positivos (1-3 ganglios afectados) y • RE y/o RP (+), y • Her2/neu ni sobreexpresado ni amplificado

CATEGORIAS DE RIESGO

• RIESGO ALTO – Ganglios positivos (1-3 ganglios afectados) y

• RE y RP (-), o

• Her2/neu sobreexpresado o amplificado

– Ganglios positivos (4 o más ganglios afectados)

autoexploración

PET

Metástasis vertebral

Metástasis hepática

Biopsia de mama

Pardo-Mindan

Kumar-Cotran-Robbins

Dontu et al., 2004

BASAL

PHENOTYPE

BASAL AND

LUMINAL

MARKERS

LUMINAL

PHENOTYPE

LUMINAL

MARKERS

ONLY

HER2

PIK3CA

RAS

-16q

CDH1

IDC-G1/2

MUCINOUS

CRIBIFORME

TUBULAR

LOBULAR

METAPLASTIC

MEDULLARY

IDC-G3

IDC-G2/3

APOCRINE

BRCA1

EGFR

P53

MYC

SMA

VIMENTIN

C-KIT

EGFR

P-CADHERIN

CK5/6

CK8/18/19

HER2

AR

CK8/18/19

ER

PR

GATA3

CK8/18/19

BASAL

BASOLUMINAL

HER2

APOCRINE

LUMINAL B

LUMINAL A

LPER-

LPER+

Luminal cells

Luminal

Progenitors

Common

Progenitor

Stem Cell

ER-

ER-

Mal pronóstico

Quimioterapia

Mal pronóstico

Herceptin

Buen pronóstico

Terapia Endocrina

15% Cáncer de Mama

Alto grado

Mujeres jóvenes

Mutación BRCA-1

15% Cáncer de Mama

Alto grado

70% Cáncer de Mama

Bajo grado

RH (-)

Genes RH (-)

Her 2 (-)

CK5, 6 (+)

Ki 67 y p53 altos

EGFR (+)

RH (-)

Genes RH (-)

Her 2 (+)

Ki 67 y p53 altos

RH (+). (A>B)

Genes RH (+)

Her 2 (-). Algunos B (+)

CK8, 18 (+)

Ki 67 y p53 bajos

LUMINAL HER 2 BASAL-LIKE

PATRÓN DE EXPRESIÓN

FACTORES CLÍNICOS

PRONÓSTICO TRATAMIENTO

Factores pronósticos

• Tamaño tumoral:tm < 1cm minimal breast

carcinoma.75% vivas a los 10 años,4%

vivas con recurrencia y 6% fallecidas por

la neoplasia

• Metastasis ganglionares axilares

• Diagnóstico precoz

Factores pronósticos

• Edad de la paciente,embarazo,localización,

anticonceptivos,tipo histológico,tipo de

márgenes,necrosis tumoral,reacción estro-

mal,densidad microvascular,elastosis,CEA,

Vimentina,Cathepsina D,c-erbB 2,p53 y

bcl-2,invasión de piel y pezón,receptores

estrogénicos,ploidía de DNA

Factores pronósticos

• Bloom-Richardson:

-Formacion de ductos(1,2,3),atipias(1,2,3) y

mitosis(1,2,3)

-Grado I: suma entre 3 y 5

-Grado II: suma entre 3 y 7

-Grado III: suma entre 8 y 9

Factores pronósticos

• Bloom-Richardson modificado:

valora sólo atipias y mitosis (1,2,3)

-grado 1: 1+1

-grado 2: 2+1,1+2

-grado 3: 2+2

-grado 4: 2+3,3+2

-grado 5: 3+3