病毒與癌症

病毒與癌症病毒與癌症

中央研究院院士陳建仁

癌症 :台灣首位死因癌症非絕症 癌症可預防 癌症可早期發現 癌症可治療

男性十大癌症發生率（每十萬人口），民國九十年

順位 原發部位個案數

(

人 )

發生率

1 肝及肝內膽管 6,193 54.13

2 肺、支氣管及氣管 4,625 40.42

3 結腸及直腸 4,178 36.52

4 口腔（含口咽及下咽） 3,230 28.23

5 胃 2,356 20.59

6 攝護腺 2,012 17.58

7 膀胱 1,290 11.27

8 食道 1,151 10.06

9 皮膚 1,039 9.08

10 鼻咽 1,004 8.77

全癌症 33,157 289.79

女性十大癌症發生率（每十萬人口），民國九十年

順位 原發部位 個案數 ( 人 )

發生率

1 子宮頸 5,984 54.58

子宮頸原位癌 3,553 32.41

子宮頸侵襲癌 2,431 22.17

2 女性乳房 5,067 46.22

3 結腸及直腸 3,188 29.08

4 肝及肝內膽管 2,391 21.81

5 肺、支氣管及氣管 2,156 19.66

6 胃 1,176 10.73

7 皮膚 929 8.47

8 甲狀腺 956 8.72

9 卵巢、輸卵管及寬韌帶 741 6.76

10 子宮體 672 6.13

全癌症 28,449 259.48

病毒與人類癌症病毒與人類癌症

肝細胞癌 : B 型與 C 型肝炎病毒 (HBV, HCV)

鼻咽癌 : Epstein-Barr 病毒 (EBV)

子宮頸癌 : 人類疣瘤病毒 (HPV)

肝細胞癌

肝癌發生率之國際比較

年齡別發生率，民國九十年

0

50

100

150

200

250

300

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+

年齡（歲）

每十萬人口

男性 女性

年齡別死亡率，民國九十年

0

50

100

150

200

250

300

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+

年齡（歲）

每十萬人口

男性 女性

台灣肝癌年齡別發生率及死亡率

臺灣肝癌流行病學

台灣男性好發癌症及癌症死因第一位台灣女性好發癌症第二位及癌症死因第四位原發性肝癌九成為肝細胞癌B 型及 C 型肝炎病毒是台灣肝細胞癌的主要病因

電子顯微鏡下的 B 型肝炎病毒

B 型肝炎病毒顆粒型式

B 型肝炎病毒的基因體

B 型肝炎病毒具有組織特異性的 DNA 病毒病毒 DNA 嵌入到宿主基因體中

–基因體不穩定–染色體缺失、重組、複製

致癌蛋白– X 蛋白及 pre-S 蛋白

活化調控細胞生長基因的轉錄作用

BB 型肝炎病毒感染血清標誌型肝炎病毒感染血清標誌

HBsAg 表面抗原 ( 慢性感染 )HBeAg e 抗原 ( 大量複製 )HBxAg x 抗原Anti-HBs 表面抗體 ( 具免疫力 )Anti-HBe e 抗體Anti-HBc 核心抗體HBV DNA 病毒 DNA

Ｂ型肝炎病毒慢性感染的自然史

免疫廓清期免疫耐受期 殘餘期

BB 型肝炎病毒慢性感染型肝炎病毒慢性感染 (( 百萬百萬人人 ))

Abbott GmbH & Co. KG

BB 型肝炎病毒型肝炎病毒 HBsAgHBsAg 盛行率地理分布盛行率地理分布

B 型肝炎病毒的傳染途徑 垂直傳染 : 週產期傳染水平傳染 : 醫源感染 (輸血 洗腎 ,針灸 ,注射 )

性傳染

1984 年以前臺灣之年齡別 HBsAg 陽性率

<40 20% 40-49 18% 50-59 17% 60-69 13%

1984 年以前臺灣 HBsAg 陽性者之年齡別 HBeAg 陽性率

<1 100% 10-14 75% 30-34 25% 50-54 10%

5,384名 HBsAg 陽性者及 27,962HBsAg 陰性者新罹患肝癌之累積發生率 , 按追蹤年數分

5,384名 HBsAg 陽性者及 27,962HBsAg 陰性者新罹患肝癌之累積發生率 , 按年齡分

調整年齡、血清Ｃ型肝炎病毒抗體狀態、抽菸、酗酒習慣後之發生肝細胞癌相對危險性

B型肝炎病毒抗原檢驗結果 調整化相對危險性

（95%信賴區間） HBsAg及 HBeAg皆陰性 1.0 HBsAg陽性、HBeAg陰性 9.6 (6.0-15.2) HBsAg及 HBeAg皆陽性 60.2 (35.5-102.1)

血清 HBV DNA 濃度與肝細胞癌累積發生率

血清 HBV DNA 濃度與肝細胞癌累積發生率

所有個案 HBeAg 陰性

HBeAg 陰性及正常 ALT HBeAg 陰性及正常 ALT 無肝硬化

B 型肝炎病毒基因型與肝細胞癌累積發生率

慢性 B 型肝炎的病程進展肝癌

肝硬化

肝衰竭

慢性肝炎 肝移植 死亡30%

5% - 10%

23% (五年 )

急性發作

10.5

6.3

1.70.7 0.1

02468

1012(%)

1989 1991 1993 2000 2010

Year Studied199320002010

DOH investigated

Chang MH. Five-year follow-up study of hepatitis B virus markers in children after mass vaccination program in Taipei

city

Target

台灣六歲兒童 HBsAg 陽性率

1985 年起所有新生兒接種 B 型肝炎預防針

台灣兒童 HBsAg 陽性率Age 1984 1989 1994 1999

<1 5.1 3.0 0.0 0.0 1-2 10.7 1.5 0.5 1.2 3-4 10.1 2.2 0.3 0.0 5-6 10.6 3.9 0.8 0.0 7-8 9.7 4.7 0.9 2.0 9-10 11.0 9.8 1.5 1.311-12 9.1 10.5 6.8 0.013-15 11.7 - - 0.5

新生兒 B 型肝炎預防接種降低小兒肝癌發生率

新生兒 B 型肝炎預防接種降低小兒肝癌發生率

出生年代 每十萬人發生率 相對風險

1974-1984 0.52 1.001984-1986 0.13 0.25

慢性 B 型肝炎的治療

干擾素 : 副作用強

抗病毒藥物 : 產生抗藥性變種 (YMDD)

0 6 12 18 24 30 36

Time (months)

Lamivudinen=436

Placebon=215

0

5

10

15

20

25

P = 0.001

抗病毒藥物減緩肝炎演進抗病毒藥物減緩肝炎演進D

isea

se P

rog

ress

ion

(%

of

pat

ien

ts)

Wild Type on Lamivudine (n=221)YMDDm on Lamivudine (n=209) (49%)

Time after randomization (months)

0

5

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0 6 12 18 24 30 36

抗病毒藥物之抗藥抗病毒藥物之抗藥性性

% with disease

progression

Placebo (n=215)

YMDDm

WT

Placebo

5%

13%

21%

C 型肝炎病毒

RNA 病毒感染血清標誌 :

Anti-HCV 抗 C 型肝炎病毒抗體 HCV RNA C 型肝炎病毒 RNA 量

臺灣 anti-HCV 陽性率

• 一般族群 : 2-3%• 傳染途徑 : 主要為醫源感染 (輸血 洗腎 ,針灸 ,注射 )

其次為靜脈注射毒癮者 刺青 穿耳洞• C 型肝炎村 (小地區聚集 >20%)

Anti-HCVAnti-HCV 陽性與肝細胞癌陽性與肝細胞癌

Anti-HCV 陽性者罹患肝細胞癌的風險是陰性者的 10-20倍

慢性 C 型肝炎的防治疫苗　研發中阻斷傳染途徑　良好衛生習慣治療　干擾素　抗病毒藥物

肝癌篩檢慢性 B 型及 C 型肝炎病毒感染肝功能指標 (ALT, AST)胎兒蛋白腹部超音波

確診 :切片檢查

年齡別發生率，民國九十年

0

5

10

15

20

25

30

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+

年齡（歲）

每十萬人口

男性 女性

年齡別死亡率，民國九十年

0

5

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0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+

年齡（歲）

每十萬人口

男性 女性

台灣鼻咽癌年齡別發生率及死亡率

Ethnic and Migrant Variation in Age-Adjusted Incidence Rates of NPC, 1988-1992

Hong Kong Singapore

ChineseMalayIndian

San Francisco ChineseFilipino

BlackNon-Hispanic White

Hispanic WhiteJapanese

Los Angeles ChineseFilipino

BlackNon-Hispanic White

Hispanic WhiteKorean

Japanese

Taiwan Hawaii

ChineseFilipino

HawaiinJapanese

China Shanghai

QidongTianjin

Japan OsakaMiyagi

Nagasaki

0 5 10 15 20 25 30

Age-adjusted incidence rate ( per 100,000 )

Male

Female

不同種族與移民的鼻咽癌發生率

鼻咽癌主要危險因子Epstein-Barr 病毒鹹魚與發酵食品抽菸木塵與福馬林暴露慢性鼻竇炎家族傾向新陳代謝酵素基因多形性DNA修補酵素基因多形性人類白血球抗原基因多形性

Northern Michigan University

電子顯微鏡下的 Epstein-Barr (EB) 病毒

Epstein-Barr Epstein-Barr 病毒 病毒

Burkitt氏淋巴瘤 , 傳染性單核球過多症 , 鼻咽癌

EB 病毒的基因產物 EBV-encoded RNA

EBER1, EBER2 EBV nuclear antigen

EBNA-1, 2, 3A, 3B, 3C, LP

Latent membrane protein

LMP-1, 2A, 2B BamHI restriction site

鼻咽癌累積發生率與抗 鼻咽癌累積發生率與抗 EBV EBV 抗體抗體

+P

PositiveNegativeEBV Antibodies Positive

EBV Antibodies Negative

鼻咽癌相對危險性與抗鼻咽癌相對危險性與抗 EBV EBV VCA IgA VCA IgA 及及 DNase DNase 抗體陽性抗體陽性

抗 EBV 抗體 收案後發病年數

< 5 > 5

兩者皆陰性 1.0 1.0

一項陽性 6.9 3.5*

兩者皆陽性 508.5*** 20.7**

*P<0.05, **P<0.01, *** P<0.001 調整年齡及家族史

鼻咽癌相對危險性與抗鼻咽癌相對危險性與抗 - - EBV EBV 血清標記血清標記

抗 - EBV 血清標記 相對危險性

抗 -EBV VCA IgA 34.6**抗 -EBV EBNA IgA 22.8**抗 -EBV LMP 2B 18.0*抗 -EBV LMP 2A 16.9*抗 -EBV TKN IgA 6.9**

*P<0.05, **P<0.001

鼻咽癌相對危險性與抗鼻咽癌相對危險性與抗 - - EBVEBV 血清標記血清標記

抗 - EBV 血清標記 相對危險性

全部陰性 1.0

單項陽性 3.4*

兩項以上陽性 40.9**

*P<0.05, **P<0.001

鼻咽癌相對危險性與抗鼻咽癌相對危險性與抗 - - EBVEBV 血清標血清標記記

抗 - EBV 血清標記 相對危險性(收案 / 追蹤 )

陰性 / 陰性 1.0

陰性 / 陽性 11.5*

陽性 / 陽性 63.0**

*P<0.05, **P<0.001

抗抗 - - EBVEBV 血清標記篩檢鼻咽癌之效度血清標記篩檢鼻咽癌之效度

抗 - EBV 血清標記 敏感度 特異度

VCA/IgA 0.75 0.94LMP2A 0.75 0.83LMP2B 0.82 0.84EBNA1 0.76 0.88TKN 0.52 0.86

鼻咽癌家族史鼻咽癌家族史一等親 相對危險性

配對健康對照 1.0

鼻咽癌病例 19.2

鼻咽癌家族史鼻咽癌家族史親屬 每千人疾病率

父母 14.5

兄弟姊妹 11.5

祖父母 2.4

伯叔姑舅姨 3.7

配偶 1.0

鼻咽癌篩檢鼻咽癌篩檢EB 病毒檢查鼻咽鏡

確診 :切片檢查

子宮頸子宮頸

正常子宮頸

子宮頸癌子宮頸

子宮頸癌之細胞組織學診斷分類(Bethesda系統 )

上皮細胞病變– 鱗狀細胞

非典型鱗狀細胞病變 (Atypical Squamous Cells, ASC)

– 無法定義非典型鱗狀細胞病變 (ASCUS)

– 無法排除高度上皮內鱗狀細胞病變 (ASC-H)

低度上皮內鱗狀細胞病變 (LSIL)

HPV 感染、輕度細胞分化不良高度上皮內鱗狀細胞病變 (HSIL)

　中度、重度細胞分化不良、原位癌鱗狀細胞癌 (Squamous Cell Carcinoma, SCC)

– 腺狀細胞

子宮頸癌之病理組織學診斷分類 子宮頸上皮內異常增生 (Cervical Intraepithelial neoplasia,

CIN)– CIN I (LSIL)– CIN (HSIL)Ⅱ– CIN (HSIL)Ⅲ

1% 5% 15%

53% 40%

子宮頸癌流行病學全球女性好發癌症第二位

– 死亡數： 288,000– 發生數： 510,000

台灣女性好發癌症第一位– 死亡率： 28/100,000– 發生率： 54/100,000

世界各國子宮頸癌發生率世界各國子宮頸癌發生率

Comparison of Age-specific Incidence Rate of Cervix Uteri in Selected Regions

0

20

40

60

80

100

120

140

0-4 5-9 10-14 15-19 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 45-49 50-54 55-59 60-64 65-69 70-74 75-79 80-84 85+

Age

Age

-spe

cifi

c R

ate(

per1

00,0

00)

Taiwan

Korea, Seoul

Czech, Republic

USA,SEER

Italy, Venetian Region

Finland

各國年齡別子宮頸癌發生率各國年齡別子宮頸癌發生率

不同種族與移民的鼻咽癌發生率

台灣子宮頸癌年齡別發生率及死亡率

年齡別發生率，民國九十年

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+

年齡（歲）

每十萬人口

原位癌 侵襲癌

年齡別死亡率，民國九十年

0

20

40

60

80

100

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 70 75 80 85+

年齡（歲）

每十萬人口

台灣地區三十歲以上女性子宮頸癌年齡標準化發生率,68-90長期趨勢

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

68 70 72 74 76 78 80 82 84 86 88 90

年代

每十萬人口年齡別標準化率

原位癌

侵襲癌

,68-90台灣地區子宮頸侵襲癌年齡別發生率之長期趨勢

0

20

40

60

80

100

120

140

6869707172737475767778798081828384858687888990

發生年代

每十萬人口發生率

30-39歲40-49歲50-59歲60-69歲70歲以上

子宮頸癌主要危險因子

人類乳突病毒 (HPV)

其他婦科傳染病原月經生育史 (出經、停經、懷孕、生產 )家族傾向人類白血球抗原基因多形性

人類疣瘤病毒的型別人類疣瘤病毒的型別

高度致癌危險型別： 16, 18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59, 68, 73, 82

低度致癌危險型別： 6, 11, 40, 42, 43, 44, 54, 61, 70, 72, 81

IU School of Medicine

良性疣瘤良性疣瘤 (( 菜花）菜花）

人類疣瘤病毒人類疣瘤病毒具有組織特異性的 DNA 病毒病毒 DNA 嵌入到宿主基因體中

– 基因體不穩定– 染色體缺失、重組、複製

致癌蛋白– E6 及 E7 蛋白活化調控細胞生長基因的轉錄作用

在診斷出細胞病變時，所有病灶都測出 HPV

81% 罹患子宮頸癌者有前六個月的感染史

感染 HPV 者罹患子宮頸癌風險增加為 70倍

持續感染高危險 HPV型別者罹患子宮頸癌風險增加為 100~300倍

臺灣之子宮頸病變與人類疣瘤病毒HPV 型別 健康對照

(n=420)

　 　 　 　 　 　LSIL

　 　 　 　 　 (n=51)

　 　 　 HSIL + 癌症

　 　 　 　 　 (n=99)

All HPV 40(100) 30(100) 80(100)

HPV 16 3( 7.5) 5(16.7) 38(47.5)

HPV 18 1( 2.5) 4(13.3) 4( 5.0)

HPV 52 6(15.0) 5(16.7) 13(16.3)

HPV 58 5(12.5) 1( 3.3) 13(16.3)

HPV 52/58 11(27.5) 6(20.0) 25(31.3)

人類疣瘤病毒與子宮頸病變之國際比較

子宮頸癌篩檢子宮頸癌篩檢人類乳突病毒檢查子宮頸癌抹片子宮頸攝影陰道鏡

確診 :切片檢查

IU School of Medicine

CIN 3

台灣三十歲以上婦女年齡標準化子宮頸細胞抹片累積篩檢率 ,85-92年

16.01

30.2

40.6

49.95

57.52

63.567.54

71.97

0

10

20

30

40

50

60

70

80

85 年 86 年 87 年 88 年 89 年 90 年 91 年 92 年

年代

累積篩檢率

(

%

)

Cervical cancer mortality rate between screened & unscreened women in Taiwan, 1995~2001

Age (years)

Screenees Non-screenees

Rate RatioSubjects Death Number

Mortality Rate (per 105 women)

Subjects Death Number

Mortality Rate (per 105 women)

30-34 404,621 14 3.5 531,359 46 8.7 0.40*

35-39 670,470 82 12.2 304,335 91 29.9 0.41**

40-44 666,920 259 38.8 292,516 248 84.8 0.46**

45-49 593,254 379 63.9 278,141 511 183.7 0.35**

51-54 461,248 435 94.3 225,209 699 310.4 0.3**

55-59 278,095 368 132.3 155,651 714 458.7 0.29**

60-64 258,610 453 175.2 188,526 1,191 631.7 0.28**

65-69 209,969 493 234.8 177,625 1,449 815.8 0.29**

≧70 327,395 1,568 478.9 832,468 6,677 802.1 0.60**

Total 3,870,582 4,051 134.6# 2,985,830 11,626 331.4# 0.41**

*: p<0.01 **: p<0.001#: age-adjusted rate, based on world standard population year 2000; per 100000 persons

不同篩檢頻率之子宮頸癌死亡風險比

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1920-29 1930-34 1935-39 1940-44 1945-49 1950-54 1955-59 1960-64 1965-69

Birth　Year

Haza

rd　Ratio

0

1

2

3+

0

0.3

0.6

0.9

1.2

1920-29 1930-34 1935-39 1940-44 1945-49 1950-54 1955-59 1960-64

Birth　Year

Haza

rd　Ratio

0

1

2

3+

不同篩檢頻率之子宮頸癌發生風險比

1.0

人類疣瘤病毒疫苗A 疫苗　 6, 11, 16, 18 四型 Ｂ疫苗　 16, 18 兩型