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8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 1
Hartree-Fock basierte Methoden
Born-Oppenheimer Näherung Ein-Determinanten AnsatzH = E
Hartree-Fock-Gleichungen
Ab initio Methoden mit endlichem Basissatz
RHFOptimierte Basissätze
all electron
ECP
ValenzelektronenMulti-Determinanten Ansätze
UHF
spin (,)space
CI MCSCF CASSCF
Semiempirische Methoden mit minimalem Basissatz
ZDO-Nährung Valenzelektronen Parameter
Semiempirische CI Verfahren
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 2
Semiempirische Methoden (I)Im Gegensatz zu ab initio Rechnungen wurden die semiemprischen Methoden zum Teil auch an experimentellen Daten kalibriert:
• Bildungswärmen (Hfo)
• Molekülgeometrien (Bindungslängen, Winkel)• Dipolmomente ()• Ionisationspotentiale (IP)
Dadurch sind die Ergebnisse von semiempirische Methoden bei diesen Eigenschaften oft denen von ab initio Rechnungen auf niedrigem Niveau (mit vergleichbartem Rechenaufwand) überlegen.
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 3
Semiempirische Methoden (II)Das Problem von ab initio Rechnungen ist die N4 Abhängigkeit von der Anzahl der Zwei-Elektronen Integrale.
Lösungsansatz und Näherungen:
1. Nur Valenzelektronen werden betrachtet, Rumpfelektronen werden mittels der effektiven Kernladung beschrieben die ein effektives Potential bilden (frozen core).
2. Minimaler Basissatz wird verwendet (ein s und drei p-Orbitale pro Atom), aber dafür exakte STOs die orthogonal zueinander sind.
3. Zero Differential Overlap (ZDO) Näherung
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 4
ZDO Näherung (I)Zero Differential Overlap (ZDO) Näherung bedeutet:
Alle Produkte von Basisfunktionen an verschiedenen Kernen, die sich auf dasselbe Elektron i beziehen, werden auf Null gesetzt
d.h. Es findet keine Überlappung in einem beliebigen Volumen-element d statt .
Aber: Das Integral über die Basisfunktionen ist nicht Null! (Beschreibt die chemische Bindung zwischen Atomen)
Anmerkung zur Notation: A : Atomorbital an Atom A
Die semiempirischen Atomorbitale , , , entsprechen den ab initio Basisfunktionen , , ,
00 dBA
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 5
ZDO Näherung (II)Folgen der ZDO-Näherung:
1. Die Überlappungsmatrix S reduziert sich zur Einheitsmatrix E
2. Integrale an 3 und 4 Zentren werden vernachlässigt (haben den zahlenmäßig größten Anteil an den Zwei-Zentren Integralen)
S CEFCSCEFC
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 6
Als Näherungen für Ein- und Zwei-Elektronenintegrale erhält man ausgehend von der ab initio Formel
die analogen semiempirischen Elemente der Fockmatrix
Semiempirische Methoden (III)
mit den Ein-Elektronen Integralen
occ.MO AO AO
ggcc
hF
jjj
hh
und dem Ein-Elektronen Operator
K2
21
i rR
Zh
ii
AO AO
21 ||DhF
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 7
Semiempirische Methoden (IV)
den Elementen der Dichtematrix
Die semiempirischen Methoden unterscheiden sich in der Art und Weise wie die Ein- und Zwei-Elektronenintegrale konkret berechnet, bzw. parametrisiert werden.
Damit reduziert sich der Rechenaufwand hauptsächlich auf die Ein- und Zwei-Elektronen-Operatoren.
Problem: In wie weit läßt sich die gegenseitige Überlappung der Orbitale vernachläßigen? → differential overlap
N/2
1
cc2Di
ii
den Zwei-Elektronenintegralen 21g21 12
dem Zwei-Elektronen Operators21
12 rr
1g
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 8
CNDO Complete Neglect of Differential Overlap (I)
Pople, Santry & Segal J. Chem. Phys. 43 (1965) S129-135
Drastische Reduzierung der Mehrzentrenintegrale
Verwendet folgende Parameter:
• Core Hamiltonian U aus Ionisierungsenergien
• Elektronrepulsionsintegrale AB
• Resonanzintegral AB aus ab initio Rechnungen an zweiatomigen Molekülen
Zu berechnen sind:
• Überlappungsintegrale S
• Elektron-Kern Wechselwirkungsterme VAB
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 9
CNDO Complete Neglect of Differential Overlap (II)
Mit CNDO berechenbare Größen:
+ Bildungswärmen
+ Ionisierungspotentiale
+/– Dipolmomente (mit Einschränkungen)
Nachteile von CNDO bzw. CNDO/1:
– Vernachlässigung der Einzentrenaustauschintegrale führt zu schlechten optimierten Molekülgeometrien
– Zwei neutrale Atome die mehrere Ångstrom entfernt sind ziehen sich an
– Die resultierenden Bindungslängen sind zu kurz
– Die Bindungsdissoziationsenergien sind zu hoch
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 10
CNDO/2 und CNDO/S (I)
Abhilfe schaffte die CNDO/2 Methode (Pople and SegalJ. Chem. Phys. 44 (1966) 3289-3296) indem dem der Elektron-Kern-Wechselwirkungsterm VAB modifiziert wurde
Zur Berechnung von optischen Spektren wurde darüber hinaus die CNDO/S Methode speziell parametrisiert (Del Bene & Jáffe J. Chem. Phys. 48 (1968) 1807).
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 11
E
0
{
} 1E1u
1B1u1B2u3B1u
1A1g
CNDO/S (II)Beispiel: UV-Übergänge in Benzol (Energien in eV)
Übergang CNDO/S exptl.
nach
3B1u 3.7 3.89
1B2u 4.7 4.89
1B1u 5.2 6.18
1E1u 6.9 6.95
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 12
INDO Intermediate Neglect of Differential Overlap (I)
Pople, Beveridge & Dobosh J. Chem. Phys. 47 (1967) 2026-1033
Berücksichtigung der Überlappung von Basisfunktionen am selben Atom
Dadurch wird nun die Singulett-Triplett-Aufspaltung berücksichtigt (T-Zustand ist v.a. an einem Atom energetisch günstiger)
Folge: Spindichten (EPR) werden besser als mit CNDO erhalten
Triplett Singulett
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 13
INDO Intermediate Neglect of Differential Overlap (II)
Die verwendeten Ein-Zentren-Zwei-Elektronenintegrale können als sog. Slater-Condon-Parameter aus Atomspektren entnommen werden. Bsp:
oF AAppssssss
121 G zzyyxx spspspspspsp
2254o FF zzzzyyyyxxxx pppppppppppp
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 14
INDO Intermediate Neglect of Differential Overlap (III)
Mit INDO berechenbare Größen:
+ Ionisierungspotentiale
+ Dipolmomente
+ Spindichten und Hyperfeinkopplungskonstanten (EPR)
Nachteile von INDO:
– schlechte optimierte Molekülgeometrien
Zur Berechnung von optischen Spektren wurde außerdem eine spezielle INDO/S Parametrisierung entwickelt. (Ridley & Zerner Theor. Chim. Acta 32 (1973) 111).
Für die Berechnung von EPR Spektren bei großen Molekülen ist INDO immer noch von Bedeutung
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 15
Weitere INDO basierte Methoden
SINDO1
Zur Berechnung von Verbindungen mit Übergangsmetallen.
MINDO/3
Konsequente Kalibrierung an experimentellen Daten. Bis dato wurde versucht ab initio Rechnungen zu reproduzieren.
ZINDO M. Zerner et al.
Zur Berechnung von von Spektren bei Übergangsmetallen.
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 16
NDDO Neglect of Diatomic Differential Overlap (I)
Theorie-Basis für alle modernen semiempirischen Verfahren
Vernachlässigt wird nur die Überlappung von Atomorbitalen, die auf unterschiedlichen Atomen A und B sind
Gegenüber INDO sind damit für jedes Paar von Nicht-Wasserstoffsatomen A und B, 100 mal mehr Integrale zu berechnen oder zu parametrisieren.
Prinzipielle Vorteile gegenüber CNDO und INDO:
+ verwendete Orbitale haben s oder p Charakteristik
+ dadurch wird die Bindungsrichtung besser beschrieben
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 17
MNDO Modfied Neglect of Diatomic Overlap (I)
Dewar, Thiel et al. J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 4899-4917
Im Gegensatz zu INDO-basierten Ansätzen treten hier nur noch elementspezifische Parameter auf.
Verwendet werden folgende Parameter (pro Element):
• Einelektronenterme Us, Up, s, p
• zwei getrennte Orbitalexponenten für die s und p-Orbitale
• ein Parameter für die Kern-Kern Abstoßung
• 5 Einzentren-Zweielektronenintegrale die den Coulomb, bzw. den Austauschintegralen entsprechen
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 18
MNDO Modfied Neglect of Diatomic Overlap (II)
Vorteile von MNDO:
+ Bildungswärmen Hf0
+ Ionisierungspotentiale
+ große Anzahl parametrisierter Elemente
+ Optimierung zu realistischen Molekülgeometrien
Nachteile von MNDO:
– gegenseitige Abstoßung ungeladener Moleküle
– deswegen lassen sich keine H-Brücken darstellen
– zu niedrige Rotationsbarrieren (um Einfachbindungen)
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 19
AM1 Austin Model 1 (I)
Dewar, Stewart et al. J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 3902
Modifizierung der MNDO Kern-Kern-Abstoßungsfunktion durch Hinzufügen von 2-4 Gaussfunktionen. → Fit-Funktionen
Differenz der Kern-Kern-Abstoßungsterme zwischen AM1 und MNDO. Entnommen aus A. Leach, Molecular Modelling
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 20
AM1 Austin Model 1 (II)
Vorteile gegenüber MNDO:
+ bessere Molekülgeometrien v.a. bei hypervalenten Elementen (P, S)
+ H-Brücken (aber mit der Tendenz zur Gabelung)
+ Aktivierungsenergien bei chemischen Reaktionen
+ Rotationsbarrieren
Schwächen von AM1:
– hypervalente Elementen allgemein, da keine d-Orbitale
– Verbindungen mit freien Elektronenpaaren
– NO2-Verbindungen (freie Elektronenpaare)
– H-Brücken oft gegabelt anstelle von linear
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 21
PM3 Parameterized Method 3 (I)
J. J. P. Stewart J. Comput. Chem. 10 (1989) 209
Analog zu AM1, aber jeweils 2 Gaussfunktionen
Im Gegensatz zu den bisherigen Methoden (manuelles Tuning der Parameter) erfolgte die Parametrisierung stärker durch statistisches Kalkül (Minimierung des Gesamtfehlers für die Eigenschaften Bildungswärmen, Geometrie und Dipolmoment).
Vorteile gegenüber AM1:
+ bessere Molekülgeometrien bei C, H, P und S (stärkere Gewichtung der Molekülgeometrie)
+ NO2-Verbindungen besser (mehr Verbindungen im Trainingset)
+ H-Brückengeometrien oft besser
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 22
PM3 Parameterized Method 3 (II)
Nachteile gegenüber AM1:
– Alle übrigen N-haltigen Verbindungen schlechter
– höhere Atomladungen führen zu polarerem Charakter der Moleküle (höheres Dipolmoment)
– zu niedrige Rotationsbarrieren
– Nicht alle parametrisierten Elemente (Mg, Al, Zn) liefern zuverlässige Ergebnisse für alle SubstanzklassenBsp: s für Al ist viel zu klein, dadurch praktisch „ionische“ Bindungen in AlF3
→ Re-Parametrisierungsansätze auf NDDO-Basis
Ref.: Posting von Andy Holder auf der CCL:http://www.ccl.net/chemistry/resources/messages/1994/04/12.012-dir/
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 23
Neue Methoden seit 1995 (I)
MNDO/d
Thiel und Voityuk J. Phys. Chem. 100 (1996) 616
Erweitert die MNDO-Methode um d-Obitale und ist “kompatibel” mit den bereits für MNDO parametrisierten Atomen
PM3(tm)
d-Orbitale für Elemente der Übergangsreihen (Fe, Cu,...)
SAM1 Semi ab initio Method 1
A. Holder und M. Dewar
Bestimmte Integrale werden konsequent berechnet, deshalb auch für Übergangsmetalle (Cu, Fe) anwendbar
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 24
Neue Methoden seit 1995 (II)OM1 und OM2
W. Weber und W. Thiel, Theor. Chem. Acc. 103 (2000) 495Orthogonalisierungskorrekturen für NDDO
v.a. elektronische Übergänge (Spektren) besser
PM5
J.P.P. Stewart (2001)NNDO mit zusätzlichem Atompaarterm für die Kern-Kern-Abstoßung wie in MINDO/3
v.a. Bildungswärmen besser
PM6
J.P.P. Stewart (2007)Fokus auf Wasserstoffbrückenbindungen
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 25
Neue Methoden seit 1995 (III)
AM1/d und AM1*
Erweitert die AM1-Methode um d-Obitale und ist “kompatibel” mit den anderen für AM1 parametrisierten Atomen.
AM1* Winget, Horn et al. J.Mol.Model. (2003) 408.
Reparameteriesierungen
RM1
NNDO Ansatz von AM1 neu parameterisiert
Simas, Stewart et al. J.Comput.Chem. 17 (2006) 1101.
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 26
Bildungswärmen
Berechnung der Bildungswärmen von Verbindungen bei 25° C
AtomeAtome
AtomeAtomeMolekülMolekül )(H)(E)(E)(H oo felecelecf
Atomisierungsenergien
Bildungswärmen der Elemente
Experimentell bekannt
O
H H
O
H H
Atomisierung
HO
H
O
H H
Eelec(Molekül)
Berechnet werden muß also die elektronische Energie
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 27
Vergleich der Methoden
Berechnung der Bildungswärmen von Verbindungen bei 25° C Durchschnittlicher absoluter Fehler (in kcal/mol)
Anzahl Verbindungen Methode
(C, H, N, O, sowie) MNDO AM1 PM3 MNDO/d
Al (29) 22.1 10.5 16.4 4.9
Si (84) 12.0 8.5 6.0 6.3
P (43) 38.7 14.5 17.1 7.6
S (99) 48.4 10.3 7.5 5.6
Cl (85) 39.4 29.1 10.4 3.9
Br (51) 16.2 15.2 8.1 3.4
I (42) 25.4 21.7 13.4 4.0
Zn (18) 21.0 16.9 14.7 4.9
Hg (37) 13.7 9.0 7.7 2.2
Mg (48) 9.3 15.4 12.0 9.3
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 28
Open Source ProgrammeMOPAC 7.1 (und MOPAC2007) J.J.P. Stewart
http://openmopac.net/
GHEMICAL
http://www.bioinformatics.org/ghemical/ghemical/index.html
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 29
Zusammenfassung Semiempirik
Durch Weglassen bestimmter Mehrzentrenintegrale wird der Rechenaufwand im Vergleich zu ab initio QM drastisch verringert.
Das Ausmaß der jeweiligen ZDO-Näherung bestimmt auch die „Qualität“ der Methode.
Aufgrund der Parameterisierung an experimentellen Daten lassen sich entsprechende Meßwerte (z.B. Bildungswärmen) mit geringem Rechenaufwand vorhersagen.
Als Basis-Funktionen werden Slater-Typ Orbitale verwendet.
Neuere Methoden verwenden nun auch d-Orbitale neben s- und p-Orbitalen und teilweise zusätzliche Integrale.
Die Stärken und Schwächen der am häufigsten verwendeten Methoden (MNDO, AM1 und PM3) sind gut bekannt.
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 30
Solvatationsmodelle
Wozu ?Wozu ?
Alle biologisch relevanten Reaktionen finden in Alle biologisch relevanten Reaktionen finden in wässriger Lösung stattwässriger Lösung statt
Vorhersage von molekularen Eigenschaften:Vorhersage von molekularen Eigenschaften:
• Solvatationsenergien Solvatationsenergien
• Bindungsaffinitäten in Enzym-Ligand SystemenBindungsaffinitäten in Enzym-Ligand Systemen
• Protonierungszustände von Residuen und Liganden, pKProtonierungszustände von Residuen und Liganden, pKaa
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 31
Was ist Solvatation ?
solid
gas / vapour
sublimation
solvent
solvation
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 32
Aminosäuren in Wasser (1)O
ON
R
HH
H
O
ON
+
R
H
H H
H2O
Einzelne Aminosäuren dissoziieren in Wasser:
Carbonsäuren als schwache Säuren zu Carboxylaten
Amine als schwache Basen bilden Ammoniumgruppen
Auch die Seitenketten können ihren Protonierungszustand ändern (titrierbare Gruppen eines Proteins)
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 33
Aminosäuren in Wasser (2)
Die Umsetzung einer Säure mit einer Base liefert eine Titrationskurve
H3C-COOH + H2O H3C-COO- + H3O+
HAc Ac-
Wie verhält sich die Carbonsäuregruppe der Seitenkette von Asp oder Glu bei unterschiedlichem pH ?
HAc + NaOH Na+Ac- + H2O
0
[NaOH]
pH
14
4.7
HAc
Ac-
pKa
pH
Konzentration mol/l
10-1
10-2
10-3
10-4
10-5
10-6
0 2 4 6 8 10 12 14
10-7
H3O+
OH-
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 34
Aminosäuren in Wasser (3)typische pKa-Werte von Aminosäurenseitenketten (dargestellt in ihrer protonierten Form als Säure)
CH2 CH2
O
OH
CH2
N+
N
H
H
CH2 CH2 N+
CH2
H
H
H
CH2
N C+ N
CH2
H
HCH2
H N H
H
CH2
O
OH
Asp
Glu
Lys
His
Arg
3.9
4.1
10.8
12.5
6.04 Protonierung kann sichändern
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 35
Aminosäuren in Wasser (4)typische pKa-Werte von Aminosäurenseitenketten (dargestellt in ihrer protonierten Form als Säure)
CH2 OH
CH OH
CH3
CH2 OH
CH2 SH
Ser 13
Thr 13
Tyr 10.1
Cys 8.3 Oxidation zuDisulfidbrücken
Diese pKa-Werte wurden für einzelne Aminosäuren in Lösung bestimmt (bulk properties). Im Protein kann sich der Wert je nach Umgebung ändern.
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 36
Komplexbildung in Lösung (1)
GassGgas(L+ELE) + Gsol(LE) – Gsol(L) – Gsol(E)
LGas EL E
Lösung L E L E
L+ELE+
+
Ggas
Gass
Gsol(L) Gsol(E) Gsol(LE)
Verdrängung von Wassermolekülen aus der Bindungs-tasche ist vorwiegend entropisch
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 37
Komplexbildung in Lösung (2)
Massenwirkungsgesetz: GRT lnKon
L + E LE
RT ln( [LE] / [L] [E] )
Für Wirkstoffe sollte die Bindungs-konstanteKon im nanomolaren Bereich sein
milli micro nano pico femto
m n p f
10-3 10-6 10-9 10-12 10-15
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 38
Vorgänge bei der Solvatation
O HH
H
H
H H
continuum
O HH
H
H
H H
continuum
O HH
H
H
H H
continuum
Gcav
Gestat + Gvdw
GsolvGcav + Gestat + Gvdw
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 39
Berechnung der Terme (1)
Cavity energy Gcav Hohlraumbildungsenergie
GsolvGcav + Gestat + Gvdw
• Ausformen einer Kavität gegen den Druck des Solvens
• Reorganisation der Solvensmoleküle
proportional zu der Wahrscheinlichkeit einen entsprechenden Hohlraum zwischen den Lösungsmittelmolekülen zu finden
R. A. Pierotti Chem.Rev. 76 (1976) 717.
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 40
Berechnung der Terme (2)
van der Waals Energie Gvdw
GsolvGcav + Gestat + Gvdw
• schwache Wechselwirkungen durch fluktuierende elektrische Momente (Dispersion)
• u.a. abhängig von der Polarisierbarkeit
Von Bedeutung falls das Lösungsmittel eine kleine Dielektrizitätskonstante hat ( < 10) und das gelöste Molekül keine Ladung und kein permanentes Dipolmoment hat. Dann ist Gestat relativ klein.
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 41
Berechnung der Terme (3)
Elektrostatische Energie Gestat
GsolvGcav + Gestat + Gvdw
• starke Wechselwirkung, deshalb dominierender Term
Gsolv1-10 kcal/mol für neutrale Moleküle
ca. 100 kcal/mol für Ionen (Na+, Ca2+,...)
In der Regel sind Gestat und Gcav größenordnungsmäßig gleich
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 42
Solvatationsmodelle (1)
Solvens als strukturloses Kontinuum
Erste Lösungmittelhülle explizit,weiteres Lösungsmittel als Kontinuum
Vorteil: H-Brücken mit dem Lösungsmittel werden besser erfaßt als im reinen Kontiuumsansatz
Explizite Lösungsmittelmoleküle (Supermolekülansatz)
Alternative: An entsprechenden Stellen plaziert man explitize Wassermoleküle
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 43
Solvatationsmodelle (2)
Born (1920) Ladung/Ion in einer kugelförmigen cavity
Gestat = Arbeit um ein Ion aus dem Vakuum in die Lösung zu bringen
+
1
12
2
a
qGestat
q : Ladung in e
a : Radius
: Dielektrizitätskonstante (DK)
Wasser = 80 Vakuum = 1
Protein = 2-20
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 44
Solvatationsmodelle (3)
Onsager/Kirkwood (1930) Dipol in einer cavity
Das Dipolmoment des gelösten Moleküls induziert ein Dipolmoment im Lösungsmittel, das seinerseits ein elektrisches Feld in der cavity erzeugt, das sog. Reaktionsfeld
Unter Berücksichtigung der Ladungs-verteilung in der cavity erhält man
Im Falle von geladenen Molekülen kommt noch ein entsprechender Born-Term hinzu.
3)12(
)12(
aRF
2
RFestatG
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 45
Solvatationsmodelle (4)
Dieser Reaktionsfeldansatz kann in quantenmechanischen Methoden verwendet werden und zwar als Störung des ursprünglichen Hamiltonians
Schwachpunkt ist die kugel- oder ellipsoide Form der cavity, die für die meisten Moleküle unzutreffend ist.
• Für willkürliche Formen benutzt man deshalb Punktladungen an der Cavityoberfläche die aus der Wellenfunktion (QM) oder Atomladungen (Kraftfelder) abgeleitet werden.
• Point Charge Method (PCM)
ˆ
)12(
)1(2ˆˆwobeiˆˆˆ
3aHHHH T
RFRFotot
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 46
Solvatationsmodelle (5)Variante der point charge method:
In COSMO (A. Klamt) ist die cavity in einem Leiter mit unendlich hohem untergebracht (metallischer Leiter) und die Ergebnisse werden auf realistische skaliert.
Verbesserung: COSMO-RS (real solvent)
Beschreibt die Wechselwirkung in einer Flüssigkeit als lokale, paarweise Interaktion der Moleküloberflächen
http://www.cosmologic.de/theory_background.html
Vorteile: H-Brücken werden besser als in Kontinuumsansätzen beschrieben
Anwendbar auf Mischungen von Flüssigkeiten
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 47
Generalized Born Equation (1)Kontinuummethode für Kraftfelder, N Atome als Partikel mit Radius ai und Ladung qi
Die gesammte freie elektrostatische Energie ist dann die Summe aus Coulomb und freier Born Energie
In den üblichen Programmen z.B. AMSOL (Cramer & Truhlar) oder OPLS, wird folgende Formel verwendet:
N
i i
iN
i
N
ij ij
jiestat a
q
r
qqG
1
2
21
1 1
11
N
i
N
j ijij
jiestat arf
qqG
1 12
1
,
11
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 48
Generalized Born Equation (2)Die Funktion f(rij, aij) berücksichtigt dabei, ob die Ladungen qi und qj nahe bei einander sind (→ Onsager Theorie) oder weit entfernt sind r >>ai wobei die Energie dann die Summe aus Coulomb und Born Term ist (Still).
Aufwendig ist die Bestimmung des effektiven Born Radius ai für jede Atomladung im System während der Rechnung. U.a. wird dazu die solvent accessible area (SASA) der Atome benötigt.
SS
2
222
)2( und mit ,
ij
ijjiij
Dijijijij a
rDaaaeararf
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 49
Langevin Dipol ModellWarshel & Levitt (1976)
Auf einem dreidimensionalen Gitter werden die Lösungsmittelmoleküle als Dipole i dargestellt, wobei Ei
o das Feld aufgrund des Moleküls allein ist.
i
oiisol EG 2
1
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 50
Poisson-Boltzmann Gleichung (1)Geeignet für große Moleküle (Proteine, DNA-Stränge)
Die Poisson Gl. stellt einen Zusammenhang zwischen dem Potential und der Ladungsdichte in einem Medium mit homogenem dar
Im Falle von Punktladungen in einem konstanten Dielektrikum geht die Poisson Gl. in das Coulombsche Gesetz über. Variiert man nun mit der Position r dann ist
=80
=4
)(4)()( rrr
)(4
)(2 rr
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 51
Poisson-Boltzmann Gleichung (2)Kommen nun noch bewegliche Ionen in der Lösung vor, so werden diese mittels einer Boltzmann-Verteilung beschrieben
Zusammen erhält man die Poisson-Boltzmann Gleichung
‘ erhält man über die inverse Debye-Hückel-Länge mit I als der ionischen Stärke der Lösung
Tk
rVNrn
b
)(exp)(
)(4)(sinh)()( ' rrrr
Tk
IeN
b
A
1000
8 22'2
iii zcI 2
21
ci Konzentration
zi Ladungszahl
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 52
Poisson-Boltzmann Gleichung (3)Der sinh läßt sich alternativ als Taylor-Reihe darstellen
In der linearisierten PB-Gl. wird nur der erste Term verwendet
Analytisch lassen sich nur sehr einfache geometrische Formen der Moleküle lösen:
• Proteine als Kugeln oder Ellipsen (Tanford-Kirkwood)
• DNA als Zylinder
• Membranen als Ebenen (Gouy-Chapman)
)(4120
)(
6
)(1)()()(
42' r
rrrrr
)(4)()()( ' rrrr
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 53
Poisson-Boltzmann Gleichung (4)Als numerische Lösung kommt v.a. die finite difference Methode zum Einsatz (Warwick & Watson 1982) z.B. verwendet im Programm DelPhi (Barry Honig)
Dazu werden elektrostatisches Potential , Ladungsdichte , DK und ionische Stärke I jedem Gitterpunkt zugewiesen. Da sich die Werte gegenseitig beeinflussen, erfolgt die Lösung iterativ.
Entsprechende Atomladungen kann man Kraftfeldparametern entnehmen. Umgekehrt lassen sich damit Ladungen für bestimmte Fragmente bestimmen, z.B. Ladung des Eisens in Häm-Gruppen.
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 54
Poisson-Boltzmann Gleichung (5)Anwendungen:
electrostatic steering
Beispiel: Acetylcholin an Acetylcholinesterase
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 55
Poisson-Boltzmann Gleichung (6)Anwendungen:
Elektrostatisches Potential an der Oberfläche in Abhängigkeit des umgebenden Salzgehaltes
Oben: Isocontourfläche von freiem Actin
Unten: Actin mit 5 gebundenen Ca2+-Gegenionen
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 56
Poisson-Boltzmann Gleichung (7)Berechnung des elektrostatischen Beitrags an der Solvatationsenergie
Es sind zwei Simulationen nötig:
1. System in Vakuum ( = 1)
2. System in Lösung ( = 80)
Somit ist für alle Ladungen qi im System
i
iiiestat qG 1802
1
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 57
Poisson-Boltzmann Gleichung (8)Ebenso läßt sich die freie Komplexierungsenergie eines Enzym-Ligand Komplexes berechnen, indem man die einzelnen Molekül-systeme aus der Lösung in ein Medium niedriger DK (m > 1) bringt, vereinigt und anschließend zusammen solvatisiert
s
m
m
s
m
m
m
m
m
m
m
s
m
m
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 58
Poisson-Boltzmann Gleichung (9)pKa Berechnung (z.B. von Aminosäuren in Proteinen)
HA + H2O ↔ A- + H3O+ mit pH = -lg[H3O+]
Henderson-Hasselbach: pH = pKa + lg([A-]/[H3O+]) = pKa + lgKG
Durch Umformen erhält man:
Virtuelle Titrationskurve
110
1
1
1
][][
][)(
apKpH
GHA KAHA
HApHf
0
1
pHpKa
fHA(pH)
0.5
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 59
Poisson-Boltzmann Gleichung (10)
Schwierigkeiten: Wechselwirkungen mit anderen titrierbaren Residuen
Man erstellt eine Titrationskurve in Abhängigkeit eines äußeren pH und ermittelt so den pKa der Residue
COOH
COOH
C
C
Wasser
Protein
Gneutral
pKa (bulk)bekannt
Gwasser
OO-
OO-pKa (protein)
G
Ggeladen
aneutralgeladen
a
pKpHkTG
KkTG
pKpHK
ln
ln
lg
)(
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 60
Zusammenfassung Solvatation
Ionen sind im Wasser von einer Solvatationshülle umgeben, und damit energetisch günstiger als im Vakuum (Solvatations-energie). Deshalb sind entsprechene Aminosäurenseitenketten auch allermeistens im geladenen Zustand anzutreffen (an der Proteinoberfläche, bzw. gepaart als Satzbrücken im Protein-Inneren).
Der zahlenmäßig größte Beitrag zur Solvatationsenrgie ist der Born Term (Monopol). Dispersive Beiträge (Dipol-Dipol wie bei van der Waals WW) spielen vor allem in unpolaren Medien (kleine Dielektrizitätskonstante) eine Rolle.
Da auch entropische Beiträge (teilweise) in die Solvatations-energie einfließen, ist es schwierig gute Übereinstimmungen mit experimentellen Werten zu bekommen (z.B. Bindungsaffinitäten).
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 61
Scoring Funktionen (1)Ziel: Vorhersage der biologischen Affinität einer Verbindung
Warum: Bei der Suche nach neuen pharmakologischen Wirkstoffen wird zunächst eine virtuelle Bibliothek von mehr als 100.000 denkbaren Verbindungen konstruiert. Von diesen bleiben auch nach Anwendung von ADME Filtern noch tausende übrig die in die Bindungstasche des target Proteins passen könnten. Nur ein Bruchteil davon kann auch tatsächlich im Labor synthetisiert
werden. Docking Algorithmen notwendig
Das virtuelle Docking von potentiellen Wirkstoffen an ein Enzymmodell ist der Flaschenhals im Computer Aided Drug Design
Für ca. 50% der target Proteine von denen man die Struktur in molekularem Detail kennt, gibt es noch keine geeigneten Wirkstoffe
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 62
Scoring Funktionen (2)Docking ist rechenzeitaufwendig da es ein globales Minimumproblem darstellt
starrer Ligand an starres Protein: 6 Variablen bzw. Freiheitsgrade
flexibler Ligand an starres Protein: 6 + n* Bindungen
flexibler Ligand an flexibles Protein: 6 + n*+...
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Scoring Funktionen (3) Docking benötigt eine schnell zu berechnende Bewertungsfunktion Es bieten sich Energiefunktionen an, wie sie auch in Kraftfeldern verwendet werden:
Intra-Ligand Konformationsterme (Bindungen, Winkel, Torsionen)
Nicht-bindende Wechselwirkungen zwischen Ligand und Enzym:
• Van der Waals Wechselwirkung (sterisch)• Elektrostatische Wechselwirkung (Salzbrücken)• Wasserstoffbrücken• Solvatationsterme (Desolvatation, SASA) • Entropische Terme (Verlust der translatorischen und rotatorischen Freiheitsgarde bei der Bindung ans Enzym)
z.B. in FlexX und Autodock verwendetM. Rarey et al. J. Mol. Biol. 261 (1996) 470
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Scoring Funktionen (4)Prinzipielles Problem von Energiebasierten Scoring Funktionen:
Leichte Ungenauigkeiten führen zu großen Fehlern bei der Vorhersage der Bindungskonstanten
5.7 kJ/mol (= 1.4 kcal/mol) bewirken Faktor 10 für K
Massenwirkungsgesetz: GRT lnK
Genauigkeit von berechneten Solvatationsenergien liegt bei etwa 1-2 kcal/mol
Idee: Scoring Funktion wird an einer Reihe von experimentell bekannten Enzym-Ligand Komplexen kalibriert.
Nachteil: Nicht für „neue“ Enzymsysteme verwendbar
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 65
Scoring Funktionen (5)Wissensbasierte Scoring Funktionen
Idee: Ähnliche Typen von Ligandenatomen werden häufiger zu bestimmten Atomtypen im Protein benachbart sein.Lit. I. Muegge & Y.C. Martin J. Med. Chem. 42 (1999) 791
Atomtypen für C: aliphatisch, aromatisch, polar, unpolar, etc.
Wesentlich mehr Atomtypen für Liganden als für Proteinatome
Aus der radialen Verteilungsfunktion zwischen Atomtypen-paaren ij wird ein potential of mean force A(ij) erstellt.
ijbulk
ijseg
Bij
rTkA
ln kl
ijij rAPMFscore
Ähnlich: Drugscore Gohlke & Klebe J.Mol.Biol. 295 (2000) 377,J.Med.Chem. 48 (2005) 6296.
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Scoring Funktionen (6)Vergleich der Preformance von Scoring Funktionen
G. Keserű J. Comp.-Aided Mol. Design 15 (2001) 649
Vergleich anhand bekannter Cytochrom P450cam Substrate
8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 67
Scoring Funktionen (7)Vergleich der Preformance von Scoring Funktionen
G. Keserű J. Comp.-Aided Mol. Design 15 (2001) 649
Vergleich anhand bekannter Cytochrom P450cam Substrate
Vergleich berechneter und tatsächlicher Bindungsaffinität
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Scoring Funktionen (8)Aktueller Trend: Consensus scoring
Man bildet die Summe aus verschiedenen Scoring Funktionen
Für jede der verwendeten Scoring Funktionen wird eine Schranke definiert, die affine (1) und nicht-affine Liganden (0) separiert. Das Dockingergebnis für jeden Liganden wird anhand dieser Schranke bewertet (0 oder 1).Diese Ganzzahlen werden für jede Scoringfunktion aufaddiert.
Bsp. Erhält man mit 4 unterschiedlichen Scoringfunktionen mindestens 3 als Ergebnis, so wird der Ligand als bindend betrachtet.
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