8. Vorlesung SS13Computational Chemistry1 Hartree-Fock basierte Methoden Born-Oppenheimer NäherungEin-Determinanten Ansatz H = E Hartree-Fock-Gleichungen

8. Vorlesung SS13 Computational Chemistry 1

Hartree-Fock basierte Methoden

Born-Oppenheimer Näherung Ein-Determinanten AnsatzH = E

Hartree-Fock-Gleichungen

Ab initio Methoden mit endlichem Basissatz

RHFOptimierte Basissätze

all electron

ECP

ValenzelektronenMulti-Determinanten Ansätze

UHF

spin (,)space

CI MCSCF CASSCF

Semiempirische Methoden mit minimalem Basissatz

ZDO-Nährung Valenzelektronen Parameter

Semiempirische CI Verfahren


Semiempirische Methoden (I)Im Gegensatz zu ab initio Rechnungen wurden die semiemprischen Methoden zum Teil auch an experimentellen Daten kalibriert:

• Bildungswärmen (Hfo)

• Molekülgeometrien (Bindungslängen, Winkel)• Dipolmomente ()• Ionisationspotentiale (IP)

Dadurch sind die Ergebnisse von semiempirische Methoden bei diesen Eigenschaften oft denen von ab initio Rechnungen auf niedrigem Niveau (mit vergleichbartem Rechenaufwand) überlegen.


Semiempirische Methoden (II)Das Problem von ab initio Rechnungen ist die N4 Abhängigkeit von der Anzahl der Zwei-Elektronen Integrale.

Lösungsansatz und Näherungen:

1. Nur Valenzelektronen werden betrachtet, Rumpfelektronen werden mittels der effektiven Kernladung beschrieben die ein effektives Potential bilden (frozen core).

2. Minimaler Basissatz wird verwendet (ein s und drei p-Orbitale pro Atom), aber dafür exakte STOs die orthogonal zueinander sind.

3. Zero Differential Overlap (ZDO) Näherung


ZDO Näherung (I)Zero Differential Overlap (ZDO) Näherung bedeutet:

Alle Produkte von Basisfunktionen an verschiedenen Kernen, die sich auf dasselbe Elektron i beziehen, werden auf Null gesetzt

d.h. Es findet keine Überlappung in einem beliebigen Volumen-element d statt .

Aber: Das Integral über die Basisfunktionen ist nicht Null! (Beschreibt die chemische Bindung zwischen Atomen)

Anmerkung zur Notation: A : Atomorbital an Atom A

Die semiempirischen Atomorbitale , , , entsprechen den ab initio Basisfunktionen , , ,

00 dBA


ZDO Näherung (II)Folgen der ZDO-Näherung:

1. Die Überlappungsmatrix S reduziert sich zur Einheitsmatrix E

2. Integrale an 3 und 4 Zentren werden vernachlässigt (haben den zahlenmäßig größten Anteil an den Zwei-Zentren Integralen)

S CEFCSCEFC


Als Näherungen für Ein- und Zwei-Elektronenintegrale erhält man ausgehend von der ab initio Formel

die analogen semiempirischen Elemente der Fockmatrix

Semiempirische Methoden (III)

mit den Ein-Elektronen Integralen

occ.MO AO AO

ggcc

hF

jjj

hh

und dem Ein-Elektronen Operator

K2

21

i rR

Zh

ii

AO AO

21 ||DhF


Semiempirische Methoden (IV)

den Elementen der Dichtematrix

Die semiempirischen Methoden unterscheiden sich in der Art und Weise wie die Ein- und Zwei-Elektronenintegrale konkret berechnet, bzw. parametrisiert werden.

Damit reduziert sich der Rechenaufwand hauptsächlich auf die Ein- und Zwei-Elektronen-Operatoren.

Problem: In wie weit läßt sich die gegenseitige Überlappung der Orbitale vernachläßigen? → differential overlap

N/2

1

cc2Di

ii

den Zwei-Elektronenintegralen 21g21 12

dem Zwei-Elektronen Operators21

12 rr

1g


CNDO Complete Neglect of Differential Overlap (I)

Pople, Santry & Segal J. Chem. Phys. 43 (1965) S129-135

Drastische Reduzierung der Mehrzentrenintegrale

Verwendet folgende Parameter:

• Core Hamiltonian U aus Ionisierungsenergien

• Elektronrepulsionsintegrale AB

• Resonanzintegral AB aus ab initio Rechnungen an zweiatomigen Molekülen

Zu berechnen sind:

• Überlappungsintegrale S

• Elektron-Kern Wechselwirkungsterme VAB


CNDO Complete Neglect of Differential Overlap (II)

Mit CNDO berechenbare Größen:

+ Bildungswärmen

+ Ionisierungspotentiale

+/– Dipolmomente (mit Einschränkungen)

Nachteile von CNDO bzw. CNDO/1:

– Vernachlässigung der Einzentrenaustauschintegrale führt zu schlechten optimierten Molekülgeometrien

– Zwei neutrale Atome die mehrere Ångstrom entfernt sind ziehen sich an

– Die resultierenden Bindungslängen sind zu kurz

– Die Bindungsdissoziationsenergien sind zu hoch


CNDO/2 und CNDO/S (I)

Abhilfe schaffte die CNDO/2 Methode (Pople and SegalJ. Chem. Phys. 44 (1966) 3289-3296) indem dem der Elektron-Kern-Wechselwirkungsterm VAB modifiziert wurde

Zur Berechnung von optischen Spektren wurde darüber hinaus die CNDO/S Methode speziell parametrisiert (Del Bene & Jáffe J. Chem. Phys. 48 (1968) 1807).


E

0

{

} 1E1u

1B1u1B2u3B1u

1A1g

CNDO/S (II)Beispiel: UV-Übergänge in Benzol (Energien in eV)

Übergang CNDO/S exptl.

nach

3B1u 3.7 3.89

1B2u 4.7 4.89

1B1u 5.2 6.18

1E1u 6.9 6.95


INDO Intermediate Neglect of Differential Overlap (I)

Pople, Beveridge & Dobosh J. Chem. Phys. 47 (1967) 2026-1033

Berücksichtigung der Überlappung von Basisfunktionen am selben Atom

Dadurch wird nun die Singulett-Triplett-Aufspaltung berücksichtigt (T-Zustand ist v.a. an einem Atom energetisch günstiger)

Folge: Spindichten (EPR) werden besser als mit CNDO erhalten

Triplett Singulett


INDO Intermediate Neglect of Differential Overlap (II)

Die verwendeten Ein-Zentren-Zwei-Elektronenintegrale können als sog. Slater-Condon-Parameter aus Atomspektren entnommen werden. Bsp:

oF AAppssssss

121 G zzyyxx spspspspspsp

2254o FF zzzzyyyyxxxx pppppppppppp


INDO Intermediate Neglect of Differential Overlap (III)

Mit INDO berechenbare Größen:


+ Dipolmomente

+ Spindichten und Hyperfeinkopplungskonstanten (EPR)

Nachteile von INDO:

– schlechte optimierte Molekülgeometrien

Zur Berechnung von optischen Spektren wurde außerdem eine spezielle INDO/S Parametrisierung entwickelt. (Ridley & Zerner Theor. Chim. Acta 32 (1973) 111).

Für die Berechnung von EPR Spektren bei großen Molekülen ist INDO immer noch von Bedeutung


Weitere INDO basierte Methoden

SINDO1

Zur Berechnung von Verbindungen mit Übergangsmetallen.

MINDO/3

Konsequente Kalibrierung an experimentellen Daten. Bis dato wurde versucht ab initio Rechnungen zu reproduzieren.

ZINDO M. Zerner et al.

Zur Berechnung von von Spektren bei Übergangsmetallen.


NDDO Neglect of Diatomic Differential Overlap (I)

Theorie-Basis für alle modernen semiempirischen Verfahren

Vernachlässigt wird nur die Überlappung von Atomorbitalen, die auf unterschiedlichen Atomen A und B sind

Gegenüber INDO sind damit für jedes Paar von Nicht-Wasserstoffsatomen A und B, 100 mal mehr Integrale zu berechnen oder zu parametrisieren.

Prinzipielle Vorteile gegenüber CNDO und INDO:

+ verwendete Orbitale haben s oder p Charakteristik

+ dadurch wird die Bindungsrichtung besser beschrieben


MNDO Modfied Neglect of Diatomic Overlap (I)

Dewar, Thiel et al. J. Am. Chem. Soc. 99 (1977) 4899-4917

Im Gegensatz zu INDO-basierten Ansätzen treten hier nur noch elementspezifische Parameter auf.

Verwendet werden folgende Parameter (pro Element):

• Einelektronenterme Us, Up, s, p

• zwei getrennte Orbitalexponenten für die s und p-Orbitale

• ein Parameter für die Kern-Kern Abstoßung

• 5 Einzentren-Zweielektronenintegrale die den Coulomb, bzw. den Austauschintegralen entsprechen


MNDO Modfied Neglect of Diatomic Overlap (II)

Vorteile von MNDO:

+ Bildungswärmen Hf0


+ große Anzahl parametrisierter Elemente

+ Optimierung zu realistischen Molekülgeometrien

Nachteile von MNDO:

– gegenseitige Abstoßung ungeladener Moleküle

– deswegen lassen sich keine H-Brücken darstellen

– zu niedrige Rotationsbarrieren (um Einfachbindungen)


AM1 Austin Model 1 (I)

Dewar, Stewart et al. J. Am. Chem. Soc. 107 (1985) 3902

Modifizierung der MNDO Kern-Kern-Abstoßungsfunktion durch Hinzufügen von 2-4 Gaussfunktionen. → Fit-Funktionen

Differenz der Kern-Kern-Abstoßungsterme zwischen AM1 und MNDO. Entnommen aus A. Leach, Molecular Modelling


AM1 Austin Model 1 (II)

Vorteile gegenüber MNDO:

+ bessere Molekülgeometrien v.a. bei hypervalenten Elementen (P, S)

+ H-Brücken (aber mit der Tendenz zur Gabelung)

+ Aktivierungsenergien bei chemischen Reaktionen

+ Rotationsbarrieren

Schwächen von AM1:

– hypervalente Elementen allgemein, da keine d-Orbitale

– Verbindungen mit freien Elektronenpaaren

– NO2-Verbindungen (freie Elektronenpaare)

– H-Brücken oft gegabelt anstelle von linear


PM3 Parameterized Method 3 (I)

J. J. P. Stewart J. Comput. Chem. 10 (1989) 209

Analog zu AM1, aber jeweils 2 Gaussfunktionen

Im Gegensatz zu den bisherigen Methoden (manuelles Tuning der Parameter) erfolgte die Parametrisierung stärker durch statistisches Kalkül (Minimierung des Gesamtfehlers für die Eigenschaften Bildungswärmen, Geometrie und Dipolmoment).

Vorteile gegenüber AM1:

+ bessere Molekülgeometrien bei C, H, P und S (stärkere Gewichtung der Molekülgeometrie)

+ NO2-Verbindungen besser (mehr Verbindungen im Trainingset)

+ H-Brückengeometrien oft besser


PM3 Parameterized Method 3 (II)

Nachteile gegenüber AM1:

– Alle übrigen N-haltigen Verbindungen schlechter

– höhere Atomladungen führen zu polarerem Charakter der Moleküle (höheres Dipolmoment)

– zu niedrige Rotationsbarrieren

– Nicht alle parametrisierten Elemente (Mg, Al, Zn) liefern zuverlässige Ergebnisse für alle SubstanzklassenBsp: s für Al ist viel zu klein, dadurch praktisch „ionische“ Bindungen in AlF3

→ Re-Parametrisierungsansätze auf NDDO-Basis

Ref.: Posting von Andy Holder auf der CCL:http://www.ccl.net/chemistry/resources/messages/1994/04/12.012-dir/


Neue Methoden seit 1995 (I)

MNDO/d

Thiel und Voityuk J. Phys. Chem. 100 (1996) 616

Erweitert die MNDO-Methode um d-Obitale und ist “kompatibel” mit den bereits für MNDO parametrisierten Atomen

PM3(tm)

d-Orbitale für Elemente der Übergangsreihen (Fe, Cu,...)

SAM1 Semi ab initio Method 1

A. Holder und M. Dewar

Bestimmte Integrale werden konsequent berechnet, deshalb auch für Übergangsmetalle (Cu, Fe) anwendbar


Neue Methoden seit 1995 (II)OM1 und OM2

W. Weber und W. Thiel, Theor. Chem. Acc. 103 (2000) 495Orthogonalisierungskorrekturen für NDDO

v.a. elektronische Übergänge (Spektren) besser

PM5

J.P.P. Stewart (2001)NNDO mit zusätzlichem Atompaarterm für die Kern-Kern-Abstoßung wie in MINDO/3

v.a. Bildungswärmen besser

PM6

J.P.P. Stewart (2007)Fokus auf Wasserstoffbrückenbindungen


Neue Methoden seit 1995 (III)

AM1/d und AM1*

Erweitert die AM1-Methode um d-Obitale und ist “kompatibel” mit den anderen für AM1 parametrisierten Atomen.

AM1* Winget, Horn et al. J.Mol.Model. (2003) 408.

Reparameteriesierungen

RM1

NNDO Ansatz von AM1 neu parameterisiert

Simas, Stewart et al. J.Comput.Chem. 17 (2006) 1101.


Bildungswärmen

Berechnung der Bildungswärmen von Verbindungen bei 25° C

AtomeAtome

AtomeAtomeMolekülMolekül )(H)(E)(E)(H oo felecelecf

Atomisierungsenergien

Bildungswärmen der Elemente

Experimentell bekannt

O

H H

O

H H

Atomisierung

HO

H

O

H H

Eelec(Molekül)

Berechnet werden muß also die elektronische Energie


Vergleich der Methoden

Berechnung der Bildungswärmen von Verbindungen bei 25° C Durchschnittlicher absoluter Fehler (in kcal/mol)

Anzahl Verbindungen Methode

(C, H, N, O, sowie) MNDO AM1 PM3 MNDO/d

Al (29) 22.1 10.5 16.4 4.9

Si (84) 12.0 8.5 6.0 6.3

P (43) 38.7 14.5 17.1 7.6

S (99) 48.4 10.3 7.5 5.6

Cl (85) 39.4 29.1 10.4 3.9

Br (51) 16.2 15.2 8.1 3.4

I (42) 25.4 21.7 13.4 4.0

Zn (18) 21.0 16.9 14.7 4.9

Hg (37) 13.7 9.0 7.7 2.2

Mg (48) 9.3 15.4 12.0 9.3


Open Source ProgrammeMOPAC 7.1 (und MOPAC2007) J.J.P. Stewart

http://openmopac.net/

GHEMICAL

http://www.bioinformatics.org/ghemical/ghemical/index.html


Zusammenfassung Semiempirik

Durch Weglassen bestimmter Mehrzentrenintegrale wird der Rechenaufwand im Vergleich zu ab initio QM drastisch verringert.

Das Ausmaß der jeweiligen ZDO-Näherung bestimmt auch die „Qualität“ der Methode.

Aufgrund der Parameterisierung an experimentellen Daten lassen sich entsprechende Meßwerte (z.B. Bildungswärmen) mit geringem Rechenaufwand vorhersagen.

Als Basis-Funktionen werden Slater-Typ Orbitale verwendet.

Neuere Methoden verwenden nun auch d-Orbitale neben s- und p-Orbitalen und teilweise zusätzliche Integrale.

Die Stärken und Schwächen der am häufigsten verwendeten Methoden (MNDO, AM1 und PM3) sind gut bekannt.


Solvatationsmodelle

Wozu ?Wozu ?

Alle biologisch relevanten Reaktionen finden in Alle biologisch relevanten Reaktionen finden in wässriger Lösung stattwässriger Lösung statt

Vorhersage von molekularen Eigenschaften:Vorhersage von molekularen Eigenschaften:

• Solvatationsenergien Solvatationsenergien

• Bindungsaffinitäten in Enzym-Ligand SystemenBindungsaffinitäten in Enzym-Ligand Systemen

• Protonierungszustände von Residuen und Liganden, pKProtonierungszustände von Residuen und Liganden, pKaa


Was ist Solvatation ?

solid

gas / vapour

sublimation

solvent

solvation


Aminosäuren in Wasser (1)O

ON

R

HH

H

O

ON

+

R

H

H H

H2O

Einzelne Aminosäuren dissoziieren in Wasser:

Carbonsäuren als schwache Säuren zu Carboxylaten

Amine als schwache Basen bilden Ammoniumgruppen

Auch die Seitenketten können ihren Protonierungszustand ändern (titrierbare Gruppen eines Proteins)


Aminosäuren in Wasser (2)

Die Umsetzung einer Säure mit einer Base liefert eine Titrationskurve

H3C-COOH + H2O H3C-COO- + H3O+

HAc Ac-

Wie verhält sich die Carbonsäuregruppe der Seitenkette von Asp oder Glu bei unterschiedlichem pH ?

HAc + NaOH Na+Ac- + H2O

0

[NaOH]

pH

14

4.7

HAc

Ac-

pKa

pH

Konzentration mol/l

10-1

10-2

10-3

10-4

10-5

10-6

0 2 4 6 8 10 12 14

10-7

H3O+

OH-


Aminosäuren in Wasser (3)typische pKa-Werte von Aminosäurenseitenketten (dargestellt in ihrer protonierten Form als Säure)

CH2 CH2

O

OH

CH2

N+

N

H

H

CH2 CH2 N+

CH2

H

H

H

CH2

N C+ N

CH2

H

HCH2

H N H

H

CH2

O

OH

Asp

Glu

Lys

His

Arg

3.9

4.1

10.8

12.5

6.04 Protonierung kann sichändern


Aminosäuren in Wasser (4)typische pKa-Werte von Aminosäurenseitenketten (dargestellt in ihrer protonierten Form als Säure)

CH2 OH

CH OH

CH3

CH2 OH

CH2 SH

Ser 13

Thr 13

Tyr 10.1

Cys 8.3 Oxidation zuDisulfidbrücken

Diese pKa-Werte wurden für einzelne Aminosäuren in Lösung bestimmt (bulk properties). Im Protein kann sich der Wert je nach Umgebung ändern.


Komplexbildung in Lösung (1)

GassGgas(L+ELE) + Gsol(LE) – Gsol(L) – Gsol(E)

LGas EL E

Lösung L E L E

L+ELE+

+

Ggas

Gass

Gsol(L) Gsol(E) Gsol(LE)

Verdrängung von Wassermolekülen aus der Bindungs-tasche ist vorwiegend entropisch


Komplexbildung in Lösung (2)

Massenwirkungsgesetz: GRT lnKon

L + E LE

RT ln( [LE] / [L] [E] )

Für Wirkstoffe sollte die Bindungs-konstanteKon im nanomolaren Bereich sein

milli micro nano pico femto

m n p f

10-3 10-6 10-9 10-12 10-15


Vorgänge bei der Solvatation

O HH

H

H

H H

continuum

O HH

H

H

H H

continuum

O HH

H

H

H H

continuum

Gcav

Gestat + Gvdw

GsolvGcav + Gestat + Gvdw


Berechnung der Terme (1)

Cavity energy Gcav Hohlraumbildungsenergie


• Ausformen einer Kavität gegen den Druck des Solvens

• Reorganisation der Solvensmoleküle

proportional zu der Wahrscheinlichkeit einen entsprechenden Hohlraum zwischen den Lösungsmittelmolekülen zu finden

R. A. Pierotti Chem.Rev. 76 (1976) 717.



van der Waals Energie Gvdw


• schwache Wechselwirkungen durch fluktuierende elektrische Momente (Dispersion)

• u.a. abhängig von der Polarisierbarkeit

Von Bedeutung falls das Lösungsmittel eine kleine Dielektrizitätskonstante hat ( < 10) und das gelöste Molekül keine Ladung und kein permanentes Dipolmoment hat. Dann ist Gestat relativ klein.



Elektrostatische Energie Gestat


• starke Wechselwirkung, deshalb dominierender Term

Gsolv1-10 kcal/mol für neutrale Moleküle

ca. 100 kcal/mol für Ionen (Na+, Ca2+,...)

In der Regel sind Gestat und Gcav größenordnungsmäßig gleich


Solvatationsmodelle (1)

Solvens als strukturloses Kontinuum

Erste Lösungmittelhülle explizit,weiteres Lösungsmittel als Kontinuum

Vorteil: H-Brücken mit dem Lösungsmittel werden besser erfaßt als im reinen Kontiuumsansatz

Explizite Lösungsmittelmoleküle (Supermolekülansatz)

Alternative: An entsprechenden Stellen plaziert man explitize Wassermoleküle



Born (1920) Ladung/Ion in einer kugelförmigen cavity

Gestat = Arbeit um ein Ion aus dem Vakuum in die Lösung zu bringen

+

1

12

2

a

qGestat

q : Ladung in e

a : Radius

: Dielektrizitätskonstante (DK)

Wasser = 80 Vakuum = 1

Protein = 2-20



Onsager/Kirkwood (1930) Dipol in einer cavity

Das Dipolmoment des gelösten Moleküls induziert ein Dipolmoment im Lösungsmittel, das seinerseits ein elektrisches Feld in der cavity erzeugt, das sog. Reaktionsfeld

Unter Berücksichtigung der Ladungs-verteilung in der cavity erhält man

Im Falle von geladenen Molekülen kommt noch ein entsprechender Born-Term hinzu.

3)12(

)12(

aRF

2

RFestatG



Dieser Reaktionsfeldansatz kann in quantenmechanischen Methoden verwendet werden und zwar als Störung des ursprünglichen Hamiltonians

Schwachpunkt ist die kugel- oder ellipsoide Form der cavity, die für die meisten Moleküle unzutreffend ist.

• Für willkürliche Formen benutzt man deshalb Punktladungen an der Cavityoberfläche die aus der Wellenfunktion (QM) oder Atomladungen (Kraftfelder) abgeleitet werden.

• Point Charge Method (PCM)

ˆ

)12(

)1(2ˆˆwobeiˆˆˆ

3aHHHH T

RFRFotot


Solvatationsmodelle (5)Variante der point charge method:

In COSMO (A. Klamt) ist die cavity in einem Leiter mit unendlich hohem untergebracht (metallischer Leiter) und die Ergebnisse werden auf realistische skaliert.

Verbesserung: COSMO-RS (real solvent)

Beschreibt die Wechselwirkung in einer Flüssigkeit als lokale, paarweise Interaktion der Moleküloberflächen

http://www.cosmologic.de/theory_background.html

Vorteile: H-Brücken werden besser als in Kontinuumsansätzen beschrieben

Anwendbar auf Mischungen von Flüssigkeiten


Generalized Born Equation (1)Kontinuummethode für Kraftfelder, N Atome als Partikel mit Radius ai und Ladung qi

Die gesammte freie elektrostatische Energie ist dann die Summe aus Coulomb und freier Born Energie

In den üblichen Programmen z.B. AMSOL (Cramer & Truhlar) oder OPLS, wird folgende Formel verwendet:

N

i i

iN

i

N

ij ij

jiestat a

q

r

qqG

1

2

21

1 1

11

N

i

N

j ijij

jiestat arf

qqG

1 12

1

,

11


Generalized Born Equation (2)Die Funktion f(rij, aij) berücksichtigt dabei, ob die Ladungen qi und qj nahe bei einander sind (→ Onsager Theorie) oder weit entfernt sind r >>ai wobei die Energie dann die Summe aus Coulomb und Born Term ist (Still).

Aufwendig ist die Bestimmung des effektiven Born Radius ai für jede Atomladung im System während der Rechnung. U.a. wird dazu die solvent accessible area (SASA) der Atome benötigt.

SS

2

222

)2( und mit ,

ij

ijjiij

Dijijijij a

rDaaaeararf


Langevin Dipol ModellWarshel & Levitt (1976)

Auf einem dreidimensionalen Gitter werden die Lösungsmittelmoleküle als Dipole i dargestellt, wobei Ei

o das Feld aufgrund des Moleküls allein ist.

i

oiisol EG 2

1


Poisson-Boltzmann Gleichung (1)Geeignet für große Moleküle (Proteine, DNA-Stränge)

Die Poisson Gl. stellt einen Zusammenhang zwischen dem Potential und der Ladungsdichte in einem Medium mit homogenem dar

Im Falle von Punktladungen in einem konstanten Dielektrikum geht die Poisson Gl. in das Coulombsche Gesetz über. Variiert man nun mit der Position r dann ist

=80

=4

)(4)()( rrr

)(4

)(2 rr


Poisson-Boltzmann Gleichung (2)Kommen nun noch bewegliche Ionen in der Lösung vor, so werden diese mittels einer Boltzmann-Verteilung beschrieben

Zusammen erhält man die Poisson-Boltzmann Gleichung

‘ erhält man über die inverse Debye-Hückel-Länge mit I als der ionischen Stärke der Lösung

Tk

rVNrn

b

)(exp)(

)(4)(sinh)()( ' rrrr

Tk

IeN

b

A

1000

8 22'2

iii zcI 2

21

ci Konzentration

zi Ladungszahl


Poisson-Boltzmann Gleichung (3)Der sinh läßt sich alternativ als Taylor-Reihe darstellen

In der linearisierten PB-Gl. wird nur der erste Term verwendet

Analytisch lassen sich nur sehr einfache geometrische Formen der Moleküle lösen:

• Proteine als Kugeln oder Ellipsen (Tanford-Kirkwood)

• DNA als Zylinder

• Membranen als Ebenen (Gouy-Chapman)

)(4120

)(

6

)(1)()()(

42' r

rrrrr

)(4)()()( ' rrrr


Poisson-Boltzmann Gleichung (4)Als numerische Lösung kommt v.a. die finite difference Methode zum Einsatz (Warwick & Watson 1982) z.B. verwendet im Programm DelPhi (Barry Honig)

Dazu werden elektrostatisches Potential , Ladungsdichte , DK und ionische Stärke I jedem Gitterpunkt zugewiesen. Da sich die Werte gegenseitig beeinflussen, erfolgt die Lösung iterativ.

Entsprechende Atomladungen kann man Kraftfeldparametern entnehmen. Umgekehrt lassen sich damit Ladungen für bestimmte Fragmente bestimmen, z.B. Ladung des Eisens in Häm-Gruppen.


Poisson-Boltzmann Gleichung (5)Anwendungen:

electrostatic steering

Beispiel: Acetylcholin an Acetylcholinesterase


Poisson-Boltzmann Gleichung (6)Anwendungen:

Elektrostatisches Potential an der Oberfläche in Abhängigkeit des umgebenden Salzgehaltes

Oben: Isocontourfläche von freiem Actin

Unten: Actin mit 5 gebundenen Ca2+-Gegenionen


Poisson-Boltzmann Gleichung (7)Berechnung des elektrostatischen Beitrags an der Solvatationsenergie

Es sind zwei Simulationen nötig:

1. System in Vakuum ( = 1)

2. System in Lösung ( = 80)

Somit ist für alle Ladungen qi im System

i

iiiestat qG 1802

1


Poisson-Boltzmann Gleichung (8)Ebenso läßt sich die freie Komplexierungsenergie eines Enzym-Ligand Komplexes berechnen, indem man die einzelnen Molekül-systeme aus der Lösung in ein Medium niedriger DK (m > 1) bringt, vereinigt und anschließend zusammen solvatisiert

s

m

m

s

m

m

m

m

m

m

m

s

m

m


Poisson-Boltzmann Gleichung (9)pKa Berechnung (z.B. von Aminosäuren in Proteinen)

HA + H2O ↔ A- + H3O+ mit pH = -lg[H3O+]

Henderson-Hasselbach: pH = pKa + lg([A-]/[H3O+]) = pKa + lgKG

Durch Umformen erhält man:

Virtuelle Titrationskurve

110

1

1

1

][][

][)(

apKpH

GHA KAHA

HApHf

0

1

pHpKa

fHA(pH)

0.5


Poisson-Boltzmann Gleichung (10)

Schwierigkeiten: Wechselwirkungen mit anderen titrierbaren Residuen

Man erstellt eine Titrationskurve in Abhängigkeit eines äußeren pH und ermittelt so den pKa der Residue

COOH

COOH

C

C

Wasser

Protein

Gneutral

pKa (bulk)bekannt

Gwasser

OO-

OO-pKa (protein)

G

Ggeladen

aneutralgeladen

a

pKpHkTG

KkTG

pKpHK

ln

ln

lg

)(


Zusammenfassung Solvatation

Ionen sind im Wasser von einer Solvatationshülle umgeben, und damit energetisch günstiger als im Vakuum (Solvatations-energie). Deshalb sind entsprechene Aminosäurenseitenketten auch allermeistens im geladenen Zustand anzutreffen (an der Proteinoberfläche, bzw. gepaart als Satzbrücken im Protein-Inneren).

Der zahlenmäßig größte Beitrag zur Solvatationsenrgie ist der Born Term (Monopol). Dispersive Beiträge (Dipol-Dipol wie bei van der Waals WW) spielen vor allem in unpolaren Medien (kleine Dielektrizitätskonstante) eine Rolle.

Da auch entropische Beiträge (teilweise) in die Solvatations-energie einfließen, ist es schwierig gute Übereinstimmungen mit experimentellen Werten zu bekommen (z.B. Bindungsaffinitäten).


Scoring Funktionen (1)Ziel: Vorhersage der biologischen Affinität einer Verbindung

Warum: Bei der Suche nach neuen pharmakologischen Wirkstoffen wird zunächst eine virtuelle Bibliothek von mehr als 100.000 denkbaren Verbindungen konstruiert. Von diesen bleiben auch nach Anwendung von ADME Filtern noch tausende übrig die in die Bindungstasche des target Proteins passen könnten. Nur ein Bruchteil davon kann auch tatsächlich im Labor synthetisiert

werden. Docking Algorithmen notwendig

Das virtuelle Docking von potentiellen Wirkstoffen an ein Enzymmodell ist der Flaschenhals im Computer Aided Drug Design

Für ca. 50% der target Proteine von denen man die Struktur in molekularem Detail kennt, gibt es noch keine geeigneten Wirkstoffe


Scoring Funktionen (2)Docking ist rechenzeitaufwendig da es ein globales Minimumproblem darstellt

starrer Ligand an starres Protein: 6 Variablen bzw. Freiheitsgrade

flexibler Ligand an starres Protein: 6 + n* Bindungen

flexibler Ligand an flexibles Protein: 6 + n*+...


Scoring Funktionen (3) Docking benötigt eine schnell zu berechnende Bewertungsfunktion Es bieten sich Energiefunktionen an, wie sie auch in Kraftfeldern verwendet werden:

Intra-Ligand Konformationsterme (Bindungen, Winkel, Torsionen)

Nicht-bindende Wechselwirkungen zwischen Ligand und Enzym:

• Van der Waals Wechselwirkung (sterisch)• Elektrostatische Wechselwirkung (Salzbrücken)• Wasserstoffbrücken• Solvatationsterme (Desolvatation, SASA) • Entropische Terme (Verlust der translatorischen und rotatorischen Freiheitsgarde bei der Bindung ans Enzym)

z.B. in FlexX und Autodock verwendetM. Rarey et al. J. Mol. Biol. 261 (1996) 470


Scoring Funktionen (4)Prinzipielles Problem von Energiebasierten Scoring Funktionen:

Leichte Ungenauigkeiten führen zu großen Fehlern bei der Vorhersage der Bindungskonstanten

5.7 kJ/mol (= 1.4 kcal/mol) bewirken Faktor 10 für K

Massenwirkungsgesetz: GRT lnK

Genauigkeit von berechneten Solvatationsenergien liegt bei etwa 1-2 kcal/mol

Idee: Scoring Funktion wird an einer Reihe von experimentell bekannten Enzym-Ligand Komplexen kalibriert.

Nachteil: Nicht für „neue“ Enzymsysteme verwendbar


Scoring Funktionen (5)Wissensbasierte Scoring Funktionen

Idee: Ähnliche Typen von Ligandenatomen werden häufiger zu bestimmten Atomtypen im Protein benachbart sein.Lit. I. Muegge & Y.C. Martin J. Med. Chem. 42 (1999) 791

Atomtypen für C: aliphatisch, aromatisch, polar, unpolar, etc.

Wesentlich mehr Atomtypen für Liganden als für Proteinatome

Aus der radialen Verteilungsfunktion zwischen Atomtypen-paaren ij wird ein potential of mean force A(ij) erstellt.

ijbulk

ijseg

Bij

rTkA

ln kl

ijij rAPMFscore

Ähnlich: Drugscore Gohlke & Klebe J.Mol.Biol. 295 (2000) 377,J.Med.Chem. 48 (2005) 6296.


Scoring Funktionen (6)Vergleich der Preformance von Scoring Funktionen

G. Keserű J. Comp.-Aided Mol. Design 15 (2001) 649

Vergleich anhand bekannter Cytochrom P450cam Substrate


Scoring Funktionen (7)Vergleich der Preformance von Scoring Funktionen

G. Keserű J. Comp.-Aided Mol. Design 15 (2001) 649

Vergleich anhand bekannter Cytochrom P450cam Substrate

Vergleich berechneter und tatsächlicher Bindungsaffinität


Scoring Funktionen (8)Aktueller Trend: Consensus scoring

Man bildet die Summe aus verschiedenen Scoring Funktionen

Für jede der verwendeten Scoring Funktionen wird eine Schranke definiert, die affine (1) und nicht-affine Liganden (0) separiert. Das Dockingergebnis für jeden Liganden wird anhand dieser Schranke bewertet (0 oder 1).Diese Ganzzahlen werden für jede Scoringfunktion aufaddiert.

Bsp. Erhält man mit 4 unterschiedlichen Scoringfunktionen mindestens 3 als Ergebnis, so wird der Ligand als bindend betrachtet.

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8. Vorlesung SS13Computational Chemistry1 Hartree-Fock basierte Methoden Born-Oppenheimer NäherungEin-Determinanten Ansatz H = E Hartree-Fock-Gleichungen