View
0
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Actualització en hormonoteràpia (HT)
en càncer de mama: Tractament hormonal neoadjuvant
Dra Meritxell Bellet
Oncologia Mèdica
Hospital Universitari Vall d’Hebron
22/4/2014
Perspectiva històrica:
• Tamoxifè oferia respostes clíniques…1
• …Però com a únic tractament s’associava a pitjor
control local que amb l’addició de cirurgia en pacients
amb expectativa vital a mig termini2-4, i fins i tot pitjor SG
en pts amb expectativa vital perllongada en 1 estudi amb
llarg seguiment5
Tamoxifè en pacients ancianes amb CM inoperable o no candidates a cirurgia
1.Gaskell DJ et al, , Br J Surgery 1992: 1317; 2. Bates T et al, Br J Surgery 1991: 591
3 Mustacchi G etal. Ann Oncol 2003: 414; 4 Willsher PC et al. Breast 1997: 150
5. Fenessy M et al. Br J Surg 2004: 699
Inhibidors de l’aromatasa vs tamoxifen
POSTMENOPAUSA
RH+ (HER2-)
Tx precoç micrometàstasi Test in vivo de
sensibilitat del tumor Facilitar cirurgia
Ràpida informació sobre eficàcia
dels diferent tractaments
Objectius
HT neoadjuvant QT neoadjuvant
P024
Letrozol IMPACT
Anastrozol
Anastrozol + tamoxifè
PROACT
Anastrozol
Semiglazov
Exemestà
4 estudis principals de IA vs tamoxifen
en neoadjuvància
BIG 1-98
ATAC
TEAM
Adjuvància
IA vs Tamoxifè neoadjuvant
Estudi
(durada)
N RR (%)
Palpació
Eco
Mx
Conversió
a CC.
Tto
adjuvant
P024 (4m)
Letrozol
Tamoxifè
337
Doble
cec
55
36
35
25
34
16
45
35
Tamoxifè
QT a
discreció
IMPACT (3m)
Anastrozol
Tamoxifè
Combinació
221
Doble
cec
37
36
39
24
20
28
NR
46
22
26
= tt adjuvant
que neoadj
QT a
discreció
PROACT(3m)
Anastrozol
Tamoxifè
314
(sens
e
QT)
50
40
Mast
49
36
36
26
Mast
37
24
NR >factibilit.
43
31
= tto adjuv
que neoadj
QT a
discreció
Semiglazov (3m)
Exemestà
Tamoxifè
151
76
40 (p=0.05)
67
37
64
37
37
20(p=0.05)
NR
Dif
erèn
cias
est
adís
tica
men
t si
gnif
icat
ives
HT neoadjuvant i resposta per palpació: PD
Estudi Tractament RC(%) RP(%) SD(%) PD (%)
P024 Letrozol (L)
Tamoxifè
10
4
45
32
24
35
12
17
P024
(RE+ central)
Letrozol`(L)
Tamoxifè
60
41
NR 10
12
IMPACT Anastrozol
Tamoxifè
3
4
35
22
47
55
9
5
Semiglazov
Cancer2006
Anastrozol
Exemestà
Adria-Taxol
10 55 NR 9
9
CRAD2222 L + placebo
L + RAD001
9.1
13
50
55.1
29.5
24.6
9.8
4.3
Barnadas Exemestà 5.7 57 36 2.3
Tractament hormonal neoadjuvant
i temps fins la resposta clínica (TFR)
Estudi N TFR (M, dies)
P024 (4m)
Letrozol
Tamoxifè
337
66
70
Semiglazov,2005
Exemestà
Tamoxifeno
151
57
70
Semiglazov,2006
Anastrozole/Exemestane
Adriamicina-Taxol
239
57
51
Respecte a QT 2 mesos
Resposta clínica
i durada del tractament neoadjuvant
Resposta per Mamografiia tractament amb exemestà Barnadas, BJC 2009:442 N=55
Resposta clínica
i durada del tractament neoadjuvant
1. Paephe, ASCO 2003, Abstract 321, N=29 2. Renshaw, ASCO 2004, Abstract 405, N=142 3. Barnadas, BJC 2009, 442 (respuesta Mx), N=55 4. Mustacchi, Ann Oncol 2009, 655 (Mx), N=85
0 1m 2m 3m 4m 5m 6m.. 8m… 12m
3. Exemestane RR:4% RR12% RR 23%
4. Exemestane RR:45% RR:73%
2. Letrozol RC:9.5% 36%RC
1. Letrozol RR:57% RR80%
ACOSOG Z1031
N=375
1ary Objective: cRR
2ary Obj: BCS,Ki67,
PEPI (post-Rx samples)
PAM50 (pre-Rx samples)
Allred Score 6 to 8
Ellis MJ, J Clin Oncol 29:2342-2349.
ACOSOG Z1031: Resultats quirúrgics
En pacients considerades marginalment candidates a CC: 83% CC
(sense diferències entre grups de tractament)
Taxa de conversió
a cirurgia conservadora:
51%
IA Neoadjuvant
Ellis MJ, J Clin Oncol 29:2342-2349
Resposta clínica a HT neoadjuvant
en funció H-score/Allred score RE
IMPACT trial (duradatx.3m)
P024 (durada tx.4m)
The P value for a linear logistic model was .0013 for letrozole and .0061 for tamoxifen according the Wald test.
Resposta clínica a HT neoadjuvant
en funció H-score/Allred score RP
P024 (durada tx.4m)
RR RP+
(3-8)
RP-
(0-2)
L 63% 41%
T 43 28
P values for linear logistic models were .0015 and .0165 for letrozol and tamoxifen, respectively
Factors predictors de resposta clínica
en estudi ACOSOG Z1031
Luminal A: 39.9%
Luminal B:55.8%
PAM 50 en 213 pacients
Similar resposta clínica
i iguals resultats quirúrgics
Ellis MJ, J Clin Oncol 29:2342-2349
Troballes AP després HT neoadjuvant: Cicatriu central
QT (%, N) HT (%, N)
Cicatriu radial relacionada amb resposta clínica a letrozol (p=0.03)
scattered Central scar
Julian HS, SABCS 2006 #4050
Patrons de regresió tumoral
Tractament neoadjuvant: RCp
Estudio N Tto RCp (%)*mama RCp*Mama + axila
P024 (4m)
N=337
Letrozol
Tamoxifè
2 (1.3%)
3 (1.7%)
1 (0.6%)
1 (0.6%)
CRAD2222
N=270
Letrozol (L)
L + RAD001
NR 1 (0.7%)
2 (1.4%)
Semiglazov
N=151
Exemestà
Tamoxifeno
2 (2.6)
2 (2.6)
NR
Semiglazov
N=239
IA (A/Exe)
QT: Adria-Taxol
3%
6%
NR
Mustacchi
N=117
Exemestà 0% 0%
Barnadas
N=55
Exemestà 1 (1.8%)
1 (1.8%)
% respecte població total assignada a cada branca, incluint subgrup sense cirurgia
Ki-67: marcador intermig
d’eficàcia de HT neoadjuvant
Determinació IHQ de Ki-67
amb l’anticos Mib-1
en un tumor altament
proliferatiu (A)
i en un tumor amb baixa
proliferació (B)
Urruticoechea A et al, J Clin Oncol 2005:7212
HT neoadjuvant: SLE en funció de Ki67
Tertils de log Ki67 basal, Ptrend= 0.07
Tertils de log Ki67 dia +15, Ptrend= 0.008
IMPACT trial (N=158 /221, F/U: 37 m) Factors pronòstics independents:
Tamany tumoral Ki67 día +15 RE día +15
(eliminats de multivariat: nivells de Ki67 y RE basals)
Dowsett, JNCI 2007;99:167
Años 85%
75%
60% Anastrozol vs tamoxifè vs combinació x 3 m
Factors pronòstics després de HT neoadjuvant:
Preoperative Endocrine Prognostic Index
• P024: letrozol vs tamoxifè
neoadjuvant, tamoxifè adjuvant en totes les pacients, QT adjuvant a criteri de l’ investigador
• Anàlisi multivariat en 158 de 337 pacients inicials
• Validació en IMPACT (203 de 221 pacientes)
Anastrozol vs tamoxifè vs combinació neodjuvant,= HT adjuvant, QT adjuvant a criteri investigador
Ellis MJ, J Natl Cancer Inst 2008;100: 1380
Multivariate
analysis RFS BCSS
Factor definitions HR
95% CI
Multivariate P Value
HR
95% CI
Multivariate
P Value
Clinical Response 1.72
(0.96-3.09)
0.07 1.1
(0.5-2.5)
0.78
Tumor size
(T3/4 v T1/2)
3.0
(1.54-5.91)
0.001 4.4
(1.7-11.3)
0.002
Node status (Yes v No)
2.8
(1.31-6.10)
0.009 3.2
(0.9-11.2)
0.07
Ki67 level per log (2.7 fold)
increase
1.3
(1.05-1.50)
0.01
1.4
(1.1-1.8)
0.02
ER Allred
(0-2 v 3-8)
2.6
(1.1-6.0)
0.03 6.3
(2.1-18.7)
<0.001
Grade
(2/3 vs 1)
2.72
(0.95-7.8)
0.06 4.62
(0.6-35)
0.1
Outcome prediction for ER positive breast cancer
based on postneoadjuvant endocrine therapy tumor characteristics
A
t su
rger
y
Ellis MJ, J Natl Cancer Inst 2008;100: 1380
10%
RFS BCSS
Pathology,
Biomarker status
HR
Points HR Points
Pathological Tumor size
T1/2
T3/4
_
2.8
0
3
_
4.4
0
3
Node status Negative Positive
_
3.2
0
3
_
3.9
0
3
Ki67 level
0-2.7% >2.7-7.3% >7.3-19.7% >19.7-53.1%
>53.1%
_
1.3
1.7
2.2
2.9
0
1
1
2
3
_
1.4
2.0
2.7
3-8
0
1
2
3
3
ER Allred
0-2
3-8
2.8
_
3
0
7.0
_
3
0
The preoperative endocrine prognostic index (PEPI) : Risk Score
At
surg
ery
Ellis MJ, J Natl Cancer Inst 2008;100: 1380
ACOSOG Z1031:
KI67 i PEPI score en funció branca de tractament
Similar descens en Ki67
0
5
10
15
20
25
30
35
40
1
% pacientes Anastrozol
Letrozol
Exemestane
Similar % de pacients amb PEPI score=0
15%
Factors pretractament predictors
d’obtenir un PEPI score=0
Pacients potencialment candidates a obviar QT
Estudi ACOSOG Z1031
4 estudis de IA vs tamoxifen… +1
P024
Letrozol IMPACT
Anastrozol
Anastrozol + tamoxifè
PROACT
Anastrozol
Semiglazov
Exemestà
BIG 1-98
ATAC
TEAM
Adjuvància
STAGE trial
Goserelin + anastrozol
Goserelin + tamoxife
ABCSG-12
Estudi STAGE
• Fase III, randomitzat, doble cec, multicèntric
• ER+, HER2-, tumor operable
• N = 197
• Goserelina + tamoxifè /anastrozol x 24 set.
• Obj 1ari : cRR (calipers) 70.4 vs 50.5% (p<0.004)
Masuda N, Lancet Oncol 2012: 345
Premen
QT vs HT neoadjuvant en CM RH+
Semiglazov, Cancer 2007:244
RR (%)
RCp
(%)
PD CC
IA x 3m
Adria-Taxol x4
64
64
3
6
9
9
33
24
(p=0.058)
Surgery
Postmenop
QT vs HT neoadjuvant en CM RH+
Pre /postmenop
RR (MRI)
%
RCp
mama
%
N-
%
PD
%
CC
%
IA x24s
EC→doc
48
66
p=0.07
0
6
29
36
4
0
56
47
Alba E, Ann of Oncol 2012: 3069
IHC defined luminal disease (ER+/PR+/HER2−/cytokeratin 8/18+) ER+= Allred score 3-8 1ary objective: cRR by MRI
GEICAM/2006-03 study
T> 2cm or less if N+
Postoperative treatment at investigator’s discretion
HT neoadjuvant + teràpies biològiques
Estudi
(Durada tt)
N RR
Palpació
(%)
RR
ECO
(%)
RR
Mx
(%)
CC i
(Conver.
a CC)(%)
Resultats
Baselga (16s)
Letrozol+plac
L + RAD001
(everolimus)
270
59.1
68.1
(p ajust 0.06)
47
58
36.2
39.4*
NR
Ln Ki67<1
d+15 N=173
30
57
Guarneri (6m)
L + placebo
L + lapatinib
(RH+HER2-)
92 ECO ; 8 pac mx i/o palpació
63 58
70 69
71 (46)
62 (59)
PI3KCAmut
RR 63
93
Diferències estadísticament significatives
Baselga, JCO 2009:2630 * 17% Mx no realitzades, Rcp (mama + axila) en 3 pacients, 2 amb
L+RAD001 y 1 amb L
Guarneri V, JCO 2014:1050. No RCp
ECO, 81p
37%
> Toxicitat en branca experimental
HT neoadjuvant : estudis en marxa
Estudis
(Durada tt)
Grup cooperatiui
Pob
(durada)
N Objectius
Primaris
Obj.
2aris
Fulvestrant HD
Fulv+ Anastrozol
Anastrozol
Alliance for Clinical Trials in Oncology
Post
E II i III
Allred score
6-8 i HER2-
( 6m)
? cRR
% pts amb PEPI 0
Validació px PEPI 0
pCR
TREND trial
L + triptorelina
L+ Degarelix
IBCSG
Prem
ER i PR
>50% i
HER2-
(6m)
50 Temps fins E2≤2.72
pg/mL o ≤10 pmol/L)
Tolerabilitat,
canvi en Ki67,
PEPI score,
RR
HT neoadjuvant: Conclusions (1)
• Els IA x 3-4 m ofereixen major taxa de respostes clíniques i de conversió a cirurgia conservadora respecte a tamoxifè, sense diferències clíniques i biològiques relevants entre els diferents IA (Estudi ACOSOG Z1031)
• La resposta clínica augmenta amb tractaments perllongats (>3-4 mesos) .
• Taxa de PD durante tt neoadjuvant amb IA 10%.
• Taxes de RCp anecdòtiques (end-point no vàlid en estudis clínics).
• Ki67 als 15 dies o després de 3-4 mesos de tractament és un factor pronòstic de SLR més potent que el KI67 basal. La pèrdua d’ expressió del RE (als 15 dies o després de 3-4 m) s’associa amb mal pronòstic
HT neoadjuvant: Conclusions (2)
• Disponible model pronòstic (PEPI) en funció de dades anatomopatològiques relevants després de neoadjuvància (pT, pN, estat RE y Ki67)
• Els pacients amb PEPI score =0 podrien no precisar QT.
• El subtipus luminal A es relaciona amb una major probabilitat d’obtenir un PEPI score de 0.
• Valor pronòstic de PEPI pendent de major seguiment i de confirmació en estudis fase III (ACOSOG Z1031, estudi fulvestrant,anastrozol vs combinació )
• Els resultats amb IA són similars als obtinguts amb QT, amb menor toxicitat, en un estudio fase II randomizat en pacients postmenopàusiques. Actualment menor aplicabilitat en pacients premenopàusiques
Recommended