Adecuación de diálisis. Nuevos indicadores José Ramón Paniagua Sierra Unidad de Investigación...

Adecuación de diálisis. Nuevos indicadores

José Ramón Paniagua SierraUnidad de Investigación Médica en Enfermedades Nefrológicas. UMAE Hospital de Especialidades, CMN S-XXI, IMSS, México, D.F.

Control del volumen extracelular

Renal Replacement Therapy

±

Clinical relevanceFunction

Fluid removal

Solute removal:

Protein-bound

Protein-

unbound

Small

Medium

Large

Endocrine

Metabolic

Hemodynamic

Dialytic therapy

X

±

X

X

X

X

Renal

Retención de Na

Expansión extracelular Hipertensión arterial

Sobrecarga de presiónSobrecarga de volumen

Insuficiencia renal

Rarefacción vascular (VEGF)Isquemia real o relativa

Hipertrofia concéntricaDilatación

Enfermedad renal Inflamación crónica

Resistencia a la insulinaHiperlipidemiaBioincompatibilidad HD, DPInmunodeficiencia (Chlam pn)Alteraciones electroliticas, pH, K+, Ca++Alteraciones endocrinas

NE, SRA, AVP

Insuficiencia cardiaca Muerte cardiovascular

CitocinasApoptosis TNF

Prot C react

Alteraciones CV en IRC. Fisiopatología

Remodelamiento

Remodelamiento

Remodelamiento

Datos experimentales

La expansión extracelular en ratas con IRC es dependiente de sodio, es inductora de inflamación y de remodelamiento cardiaco

Fármacos que reducen la expresión de citocinas, hormonas y factores de crecimiento reducen también el grado de remodelamiento cardiaco en ratas con IRC

La inhibición del TNF con la administración de pentoxifilina reduce el remodelamiento cardiaco

La inhibición en la liberación de norepinifrina con la administración de bromocriptina reduce el remodelamiento cardiaco

Hipótesis

Disección

Peso

HistoquímicaInmunohistoquímica

Bioquímica

Expresión génica

ColágenaTGFβ

Hidroxiprolina

CaspasasCitocinas

ProcedimientosCrTNFα

ELISA, Clm

Homogenización

Suero: Creatinina, colorimétrica (Syncron CX5, Beckman) TNFα, ELISA (RDI)

Tejido: Hidroxiprolina, colorimétrico (React Erhlich) Histoquímica, rojo sirio (Analizador de imágenes, Olympus) Inmunohistoquímica (Anti TGFβ, Santa Cruz, analizador de

imágenes, Olympus) Expresión génica (Protección RNAasa, Beckton-Dickinson)

Métodos

Tabla 1. Creatinina sérica final (mg/dL)

Efecto de Na p<0.05 (entre dietas) ANOVA♦Efecto de PTF p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico)

ANOVAEfecto de BC p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico)

ANOVA

Resultados

Tratamiento farmacológico

Ingesta Na+ baja

Ingesta Na+ normal

Ingesta Na+ alta

Ninguno 1.50 ±0.77 1.39 ±0.27 2.62 ±1.49♦ Pentoxifilina 1.65 ±1.00 1.65 ±1.00 2.50 ±1.39 Bromocriptina 1.12 ±0.34 2.80 ±1.89 1.92 ±0.81

Tabla 2. Factor de necrosis tumoral (TNFα. µg/mL)

Efecto de Na p<0.01 (entre dietas) ANOVA♦Efecto de PTF p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico)

ANOVA‡Efecto de BC p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico)

ANOVA*

Resultados

Tratamiento farmacológico

Ingesta Na+ baja

Ingesta Na+ alta

Ninguno 45.63 ±06.94 74.06 ±19.02♦ Pentoxifilina 63.04 ±13.63 60.42 ±11.09‡ Bromocriptina 55.59 ±09.26 41.67 ±15.56*

Tratamiento farmacológico

Ingesta Na+ baja

Ingesta Na+ normal

Ingesta Na+ alta

Ninguno 348 ±58 415 ±41 369 ±51 Pentoxifilina 369 ±48 409 ±36 409 ±37 Bromocriptina 399 ±40 372 ±68 352 ±58

Tabla 3. Peso corporal (g)

Efecto de Na p>0.05 (entre dietas) ANOVAEfecto de PTF p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico)

ANOVAEfecto de BC p>0.05 (vs no tratamiento farmacológico)

ANOVA

Resultados

Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡Efecto de BC p<0.02 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*

Tabla 4. Datos macroscópicos del corazón

Resultados

Tratamiento farmacológico

Ingesta Na+ baja

Ingesta Na+ normal

Ingesta Na+ alta

Peso corazón (g) Ninguno 1.92 ±0.44 1.79 ±0.25 1.81 ±0.40 Pentoxifilina 1.57 ±0.28 1.95 ±0.28 2.02 ±0.56 Bromocriptina 1.55 ±0.26 1.61 ±0.52 1.59 ±0.27* (corazón/cuerpo)103 (g) Ninguno 5.57 ±0.44 4.31 ±0.59 5.00 ±1.27 Pentoxifilina 4.40 ±1.36 4.81 ±0.95 5.02 ±1.58 Bromocriptina 3.87 ±0.59 4.62 ±1.99 4.66 ±1.25 V.I. pared (mµ) Ninguno 3320±548 4112 ±1232 5242 ±1030♦ Pentoxifilina 2967±132‡ 3069 ±223‡ 4191 ±106‡ Bromocriptina 3194±255* 3216 ±252* 4218 ±116*

Creatinina sérica mg/dL

6543210

Re

lac

ión

pe

so (

cora

zón

/ra

ta)x

10

00

10

9

8

7

6

5

4

3

2

1

SODIO

Ingesta alta en Na

Ingesta normal en Na

Ingesta baja en Na

Total Population

R² = 0.3676

Figura 1.- Correlación entre la creatinina sérica y la relación del peso (corazón/rata)x1000. Los animales con mayor daño funcional renal tuvieron mayo peso del corazón corregido por el peso del animal, indistintamente de la dieta y del tratamiento farmacológico.

Resultados

Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA‡Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico) ANOVA*

Tabla 5. Hidroxiprolina (mg/g)

Resultados

Tratamiento farmacológico

Ingesta Na+ baja

Ingesta Na+ normal

Ingesta Na+ alta

Ninguno 12.45 ±5.70 20.13 ±7.30 35.68 ±28.72♦ Pentoxifilina 6.81 ±2.08‡ 8.58 ±4.16‡ 15.53 ± 7.06‡ Bromocriptina 8.34 ±2.44* 7.52 ±1.85* 7.42 ± 3.46*

Tabla 6. Fibrosis histología (Px)

Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico)

ANOVA‡Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico)

ANOVA*

Resultados

Tratamiento farmacológico

Ingesta Na+ baja

Ingesta Na+ normal

Ingesta Na+ alta

Ninguno 8166 ±2287 13129 ±11412 20076 ±15714♦ Pentoxifilina 312 ± 91‡ 411 ±272‡ 356 ± 66‡ Bromocriptina 368 ± 99* 451 ±203* 388 ±107*

Tabla 7. TGFβ inmunohistoquímica (Px)

Efecto de Na p <0.01 (entre dietas) ANOVA♦Efecto de PTF p <0.01 (vs no tratamiento farmacológico)

ANOVA‡Efecto de BC p<0.01 (vs no tratamiento farmacológico)

ANOVA*

Resultados

Tratamiento farmacológico

Ingesta Na+ baja

Ingesta Na+ normal

Ingesta Na+ alta

Ninguno 466 ±227 598 ±305 929 ±216♦ Pentoxifilina 293 ±25 321 ±42 558 ±25 Bromocriptina 349 ±29 385 ±43 ±

0

2

4

6

8

10

FasA

Fas L bcl-x(L)

bcl-x(S)

Casp1

Casp2

Casp3

Bcl-2

bax

IRC

D. hiposódica

PTF

BrC

Figura 2. Expresión de moléculas relacionadas con apoptosis. Las unidades representan el cociente de la densidad sonda específica/sonda GDPH. La dieta baja en sodio redujo la expresión de todas las moléculas. BC tuvo el mismo efecto a excepción de bcl-x. PTF no modificó ninguna de las moléculas analizadas.

Resultados

La expansión extra celular inducida por la ingesta de sodio tiene efecto en la remodelación cardiaca de animales con insuficiencia renal crónica, efecto se ejerce a través de la estimulación de la inflamación y puede ser prevenida con inhibidores de citocinas y factores de crecimiento

La expansión extra celular inducida por la ingesta de sodio tiene efecto en la remodelación cardiaca de animales con insuficiencia renal crónica, efecto se ejerce a través de la estimulación de la inflamación y puede ser prevenida con inhibidores de citocinas y factores de crecimiento

ConclusiónConclusión

Tiene el ambiente urémico y su estímulo proinflamatorio efecto en otros tejidos además de miocardio?

Tiene el ambiente urémico y su estímulo proinflamatorio efecto en otros tejidos además de miocardio?

Datos clínicos

Autor n Na] Gluc] Osm Extr Na UF

Nakayama* 9 120 1.36% 322 -7.8±9 a 2.3±5Clin Nephrol 94 2.27% 372 25.3 ±3 a 35.4 ±5Imholtz**10 129 121 378 21±6 185Kidney Int 94 102 177 383 72 ±5 278Amici** 10 126 2.5% 397 28 ±24 319Adv Perit Dial 95 132 2,5% 409 28 ±27 343Leypold** 10 132 1.5% 348 -18±8 -200Kidney Int 95 132 1.5% 403 41±12 250

105 2,5% 348 72±11 190Nakayama* 18 98 2.5% 340 78±6 224Clin Nephrol 96 132 1.5% 348 13±6 77

132 2.5% 396 28±5 3416 98 2.5% 340 %131±24

*= /día, **= /cambio

BackgroundIncreasing ultrafiltration

Péptidos natriuréticos

Introducción

ADEMEX Revisión de datos publicados Mortalidad total, sobrevida de la técnica, hospitalización, calidad de vida

ADEMEX Identificación de factores de riesgo (marcadores subrogados) con efecto en

desenlaces (mortalidad, hospitalización) Enfermedad cardiovascular

Manejo de líquidos/Expansión de Volumen Inflamación Otros marcadores

Diabetes Enfermedad ósea Moléculas medias Nutrición

ADEMEX: Datos publicados

ADEMEX – Objetivos primarios

Medir el efecto del incremento en el volumen de soluciones de DP en: Desenlaces primarios:

Mortalidad toral1

Desenlaces secundarios: Sobrevida de la técnica1

Hospitalización1 Calidad de vida (QOL)2

1 Paniagua et al. J Am Soc Nephrol 13:1307-1320, 20022 Paniagua et al. Kidney Int 67: 1093-1104, 2005

ADEMEX: Diseño Ensayo clínico controlado (RCT)

Basal:

Pacientes con DCr peritoneal < 60L/week/1.73m2

Desenlaces:

Primario: Mortalidad Secundario: Falla de la técnica, Hospitalización, QOL, Labs, etc.

Seguimiento: Mínimo dos años en todos los pacientes

Control (N=484)

4 x 2L DPCA

Tratados (N=481)

pDCr 60L/sem/1.73m2

Basal Aleatorización

46

5457

63

35

40

45

50

55

60

65

70

Peritoneal Total

Control Treated

1.62

1.8

2.132.27

1.2

1.4

1.6

1.8

2

2.2

2.4

2.6

Peritoneal Total

Control Treated

Creatinine Cl L/week/1.73 m2 Weekly Urea Kt/V

P<0.001 P<0.001

ADEMEX: Basal

• BASAL: Tratados y Controles fueron idénticos en variables demográficas, depuraciones, laboratorio, nutrición, FRR

• TRATAMIENTO: Los pacientes tratados tuvieron 24% en DCr y 31% en Kt/V

ADEMEX: Características del tratamiento

p<.001

Análisis de sobrevida

p=0.9842

RR(Treated:Control)=1.00

95% CI: (0.80, 1.24)

ADEMEX: Desenlaces secundarios

p=0.2645

ADEMEX: Desenlaces secundarios Admisiones Hospitalarias por paciente/año en riesgo

1.09 1.031.18 1.17

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1

1.2

1.4

1.6

Unadjusted Hosp.Admissions

Adjusted Hosp.Admissions*

Ad

mis

sio

ns

pe

r P

t. Y

r.

Control

Test

* Adjusted for Age, Gender, Diabetes, S. Albumin and Prior Time on Dialysis

p=0.364 p=0.166

7.26.8

7.4 7.2

4

5

6

7

8

9

10

11

Unadjusted Hosp. Days Adjusted Hosp. Days*

Ho

sp

. D

ay

s p

er

Pt.

Yr.

Control

Test

* Adjusted for Age, Gender, Diabetes, S. Albumin and Prior Time on Dialysis

p=0.825 p=0.593

ADEMEX: Desenlaces secundarios Días hospital por paciente/año en riesgo

Identificación de factores de riesgo (marcadores subrogados) con efecto en desenlaces (mortalidad, hospitalización)

Enfermedad cardiovascular Manejo de líquidos/Expansión de Volumen Inflamación Otros marcadores

Diabetes Enfermedad ósea Moléculas medias Nutrición

ADEMEX: Análisis secundario

Inflamación Interleucina 6 (IL-6 pg/mL): Proteína C-reactiva (hs-CRP mg/dL):

Manejo de líquido/expansión de volumen Remoción de líquido:

Ultrafiltración neta (DP) Volumen urinario (FRR)

pro Brain Natriuretic Peptide (proBNP pg/mL) pro Atrial Natriuretic Peptide (proANP nmol/L)

Marcadores de desenlaces secundarios (Mortalidad y enfermedad cardiovascular)

Treatment Group

Control Treated p Value

Variable N Median Mean SD N Median Mean SD Student t Test

Wilcoxon Rank Sum Test

IL-6 pg/mL 374 5.62 8.96 11.06 371 5.25 7.73 10.11 NS NS

hsCRP mg/dL 353 0.28 1.07 2.25 357 0.31 0.78 1.37 <.05 NS

pANP1-30 nM 258 1.71 2.54 2.20 265 1.54 2.36 2.13 NS NS

pANP1-98 nM 258 0.31 0.63 0.98 265 0.31 0.60 0.98 NS NS

pANP31-67 nM 258 3.14 3.46 1.86 264 3.76 3.69 1.88 NS NS

proBNP pg/mL 394 6946 13547 13761 394 5823 13123 13902 NS NS

ADEMEX: Características basalesMarcadores de Inflamación y expansión de volumen

rs =0.606 rs =–0.372

rs =–0.277

Coeficientes de correlación de SpearmanMarcadores de Inflamación

rs = 0.664

Coeficientes de correlación de SpearmanMarcadores de Inflamación y expansión de volumen

Análisis de factores de riesgo

Tablas de sobrevida univariadas Tablas de sobrevida estratificadas por medianas y terciles

Análisis de riesgos proporcionales de Cox Ajustado por diferencias basales en:

Demografía (Edad, género) Co-morbilidad (Diabetes, CVD, PVD, Hipertensión) Antropometría (TBW) Dosis de Diálisis (Grupo Tx) Laboratorio (continuos/quintiles dependiendo de sesgo)

Ajustes por variables tiempo-dependientes de manejo de líquido Regresión en pasos sucesivos

ADEMEX: Causas de muerte (ITT)

Control Treated p-value

Cause of Death

-Acute Myocardial Infarct

-Congestive Heart Failure

-Infection (not Peritonitis)

-Malnutrition

-Peritonitis

-Stroke

-Uremia/HyperK+/Acidosis

-Other/Unknown

( Arrhythmia/Other CV )

Total

N %

36 22.9%

21 13.4%

18 11.5%

3 1.9%

12 7.6%

15 9.6%

19 12.1%

33 21.0%

( 4 2.5%)

157 100.0%

N %

45 28.3%

9 5.7%

18 11.3%

1 0.6%

21 13.2%

20 12.6%

8 5.0%

37 23.3%

( 4 2.5%)

159 100.0%

NS

<0.05

NS

NS

NS

NS

<0.05

NS

(NS)

ADEMEX: Mortalidad CV

P=0.9445

ADEMEX: Mortalidad total y IL-6

p=0.0001

ADEMEX: Mortalidad CV y IL-6

p=0.0002

ADEMEX: Mortalidad total y hs-CRP

p=0.0002

ADEMEX: Mortalidad CV y hs-CRP

p=0.0091

ADEMEX: Mortalidad total y pBNP

p=0.0001

ADEMEX: Mortalidad CV pBNP

p=0.0001

p=0.0109

ADEMEX: Mortalidad total y remoción de líquido

ADEMEX: Mortalidad CV y Remoción de líquido

p=0.0339

ADEMEX: Mortalidad CV y pUF

p=0.0220

1

Table 1: Cox Regression – Baseline Model with Time-dependent UF

Model N Deaths Variable DF Relative

Risk 95% LCL

95% UCL p-value

Original 965 316 Trt (0=Control,1=Test) 1 1.00 0.800 1.244 0.9842

1 859 282 Trt (0=Control,1=Test) 1 1.11 0.875 1.411 0.3875

Gender(0=M,1=F) 1 1.17 0.791 1.744 0.4244

Age (per 10 yr increase) 1 1.19 1.054 1.337 0.0047

Diabetes(0=No,1=Yes) 1 1.92 1.437 2.579 <.0001

Cardiovascular Disease 1 1.10 0.737 1.653 0.6328

PVD 1 2.57 0.809 8.153 0.1093

Hypertension 1 0.85 0.663 1.102 0.2261

Prior Months on Dialysis 1 1.00 0.996 1.007 0.5725

Baseline GFR (ml/min) 1 1.04 0.969 1.107 0.3026

Baseline TBW (L) 1 1.00 0.965 1.030 0.8666

Baseline Albumin (g/dL) 1 0.58 0.477 0.714 <.0001

Baseline nPNA g/kg/day 1 0.42 0.206 0.872 0.0197

Peritoneal UF<0.4 L/day 1 1.48 1.137 1.935 0.0036

Urinary Volume (per .1 L) 1 0.91 0.864 0.954 0.0001

Adjusted Relative Risks Associated with Time-Dependent Values of Peritoneal UF (L)

1.47

1.151

0.87

1.22

0.5

0.75

1

1.25

1.5

1.75

2

< 0.4 L 0.4 - 0.7 0.7- 1.0 1.0 - 1.3 > 1.3 L

pUF (L) Quintiles

Rel

ativ

e R

isk

p = 0.03

p = NS

referencep = NS

p = NS

*** Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline values of GFR, TBW, Albumin, nPNA and Time-dependent values of Urinary Volume

Adjusted Relative Risks Associated With IL-6 (pg/mL)

0.58

0.911

1.191.29 1.32

0.64

0.92 11.18

1.071.17

0.25

0.5

0.75

1

1.25

1.5

1.75

<2.97 2.97-4.42 4.42-6.30 6.30-10.50 >10.5 Missing

IL-6 (pg/mL) Quintiles

Rel

ativ

e R

isk

Only IL-6 (p=0.041) Jointly (p=0.3674)

0.06 NS NS NS Reference NS NS NS NS NS NS

Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline GFR, TBW, Albumin, nPNA and Time-Dependent pUF(<0.4L) and Urinary Volume.

Adjusted for above factors and jointly for the effects of IL-6, hs-CRP, pBNP, pANP

Adjusted Relative Risks Associated With hs-CRP (mg/dL)

0.861.05 1

1.27 1.35 1.43

1.071.17

1

1.29 1.31 1.38

0.5

0.75

1

1.25

1.5

1.75

2

<0.09 0.09-0.20 0.20-0.42 0.42-1.06 >1.06 Missing

hs-CRP (mg/dL) Quintiles

Rel

ativ

e R

isk

Only hs-CRP (p=0.3080) Jointly (p=0.7588)

NS NS NS NS Reference NS NS NS NS NS NS

Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline GFR, TBW, Albumin, nPNA and Time-Dependent pUF(<0.4L) and Urinary Volume.

Adjusted for above factors and jointly for the effects of IL-6, hs-CRP, pBNP, pANP

Adjusted Relative Risks Associated With pBNP (pg/mL)

0.59 0.7

1

1.411.26 1.28

0.64 0.731

1.431.23

1.02

0.250.5

0.751

1.251.5

1.752

<889 889-3465 3465-11802

11802-35000

>35000 Missing

pro-BNP (pg/mL) Quintiles

Rel

ativ

e R

isk

pBNP** (p=0.0063) Jointly (p=0.0248)

0.05 NS NS NS Reference 0.09 NS NS NS NS NS

Adjusted for Treatment Group, Gender, Age, Diabetes, CVD, PVD, Hypertension, Prior time on Dialysis, Baseline GFR, TBW, Albumin, nPNA, pANP** and Time-Dependent pUF(<0.4L) and Urine Vol.

Adjusted for above factors and jointly for the effects of IL-6, hs-CRP, pBNP, pANP

1

Model N Deaths Variable DF Relative

Risk 95% LCL

95% UCL

p-value

Stepwise 859 282 Trt (0=Control,1=Test) 1 1.12 0.884 1.419 0.3491

Age (per 10 year increase) 1 1.18 1.052 1.324 0.0046

Diabetes(0=No,1=Yes) 1 1.92 1.454 2.543 <.0001

PVD 1 3.33 1.052 10.576 0.0408

Baseline Albumin (g/dL) 1 0.61 0.498 0.738 <.0001

Baseline nPNA (g/kg/day) 1 0.49 0.262 0.919 0.0262

Peritoneal UF<0.4 L/day 1 1.53 1.175 1.995 0.0016

Urinary Volume (per .1 L) 1 0.93 0.890 0.969 0.0007

IL-6(pg/mL)< 2.965 1 0.58 0.362 0.940 0.0267

pBNP(pg/mL)< 889 1 0.63 0.406 0.967 0.0345

889<=pBNP(pg/mL)< 3465 1 0.64 0.446 0.920 0.0160

Cox Regression – Stepwise Analysis

Cox Regression – Reduced** Model

Model N Deaths Variable DF Relative

Risk 95% LCL

95% UCL

p-value

Reduced 721 234 Trt (0=Control,1=Test) 1 1.30 0.998 1.683 0.0516

Age (per 10 yr increase) 1 1.19 1.052 1.355 0.0060

Diabetes(0=No,1=Yes) 1 1.63 1.204 2.195 0.0015

PVD 1 2.72 0.665 11.171 0.1637

Baseline Albumin (g/dL) 1 0.54 0.428 0.669 <.0001

Baseline nPNA g/kg/day 1 0.63 0.314 1.249 0.1840

Peritoneal UF<0.4 L/day 1 1.46 1.096 1.943 0.0096

Urinary Volume (per .1L) 1 0.93 0.888 0.974 0.0020

IL-6(pg/mL)< 2.965 1 0.66 0.425 1.029 0.0669

pBNP(pg/mL)< 3465 1 0.71 0.524 0.958 0.0254

** Results restricted to those patients with no missing values of IL-6 and pro-BNP

Conclusiones

Los marcadores de manejo de líquido y expansión de volumen son importantes predictores de mortalidad. Los datos de ADEMEX indican que

Peritoneal UF< 0.750 L/d

Pro BNP> 3500 pg/mL

están asociados con mayor riesgo de muerte Los resultados son consistentes con EAPOS y otros estudios

Los marcadores de inflamación son también predictores importantes de mortalidad general. Los datos de ADEMEX indican que albúmina y IL-6 son mejores predictores de

muerte que la hs-CRP