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• Es una enfermedad neurodegenerativa
progresiva.
•Afecta el comportamiento del paciente, el
aprendizaje y la habilidad de realizar las
actividades de la vida diaria, provocando una
perdida de independencia.
• Es incurable provocando la muerte del
paciente.
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ALOIS ALZHEIMER
AUGUSTA D.
•Medico Alemán
•Hospital Mental observó a Augusta
durante 5 años
•La autopsia reveló (1906) alteraciones en
el cerebro
(Left to right) A. Alzheimer, E. Kraepelin, R. Gaupp, and F.
Nissl. About 1906.
Alzheimer’s modern histopathological laboratory in the
Psychiatric University Hospital in Munich, 1904.
Alzheimer and coworkers in Munich. Back (left
to right): F. Lotmar; unknown; St Rosental;
Allers (?); unknown; A. Alzheimer; N.
Achucarro, F. H. Levy. Front (left to right): Frau
Grombach; U. Cerletti; unknown; F. Bonfiglio;
G. Perusini. About 1909.
N. Achucarro Doctor honoris causa por la Universidad de Yale
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Luna-Muñoz, J. & Harrington, C., 2013. Phosphorylation of Tau Protein Associated as a Protective Mechanism in the Presence of Toxic, C-Terminally Truncated Tau in Alzheimer’s Disease. Understanding
Alzheimer’s Disease, p.89.
Ovillo neurofibrilar
Filamentos helicoidales
Adaptación de Petrov D., 2015. Efecto de una dieta rica en grasas en ratones app/ps1, modelo familiar de la enfermedad de Alzheimer.
1907 19841907 1914 1921 1928 1935 1942 1949 1956 1963 1970 1977
Primer paciente
1907
Aluminio
1965
Colinérgica
1976
2016
Presente
1992 1994 1996 1998 2000 2002 2004 2006 2008 2010 2012 2014
Cascada
amiloide
Cascada
amiloide
1992
Vascular
1993
Canales iónicos
1995
Neurodegeneración excitotóxica
1997
Estrés oxidativo
1997
Neuroinflamación
2000
Cascada mitocondrial
2004
Diabetes tipo 32005
Disfunciones sinápticas
2005
Dentrítica
2013
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5
Querfurth, H.W. & Laferla, F.M., 2010. Alzheimer’s Disease. , 9, pp.329–344.
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TIPOS DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER
• Alelo ε4 del gen APOE
• Factores de riesgo
• Factores no identificados
• Alelo ε4 del gen APOE
• Factores de riesgo
• Factores no identificados
1-5%1-5%
1%1%
Edad de inicio de los
síntomas
Edad de inicio de los
síntomas
Factores genéticosFactores genéticos
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Antagonista del
receptor NMDA
Donepezilo
Rivastigmina
Galantamina
Inhibidores de la
acetilcolinesterasa
Memantina
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8
Calcoen, D., Elias, L. & Yu, X., 2015. What does it take to produce a breakthrough drug? Nature reviews. Drug discovery, 14(3), pp.161–2.
Medications, D., 2015. Alzheimer ’ s Disease Medications. National Institute on Aging (NIH)
Sperling, R. a. et al., 2011. Toward defining the preclinical stages of Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimer’s & Dementia, 7(3), pp.280–
292.
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Adaptation, Baumgart, M. et al., 2015. Summary of the evidence on modifiable risk factors for cognitive decline and dementia: A population-based perspective. Alzheimer’s & dementia : the journal of the Alzheimer's Association, 11(6), pp.1–9.
Age
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10
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11
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SEÑALIZACIÓN DE LA INSULINA
BAD
Bcl-xL
Neuron
damage
γ-Secretase
pTau
β-Amyloid
IDE
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13
Hippocampal Insulin Resistance Impairs Spatial Learning and
Synaptic Plasticity Diabetes 2015;64:3927–3936 | DOI: 10.2337/db15-0596
A Key Role of Insulin Receptors in MemoryDiabetes 2015;64:3653–3655 | DOI: 10.2337/dbi15-0011
To elucidate the functional role of hippocampal IRs independent of metabolic function, we generated
a model of hippocampal-specific insulin resistance using a lentiviral vector expressing an IR antisense
sequence (LV-IRAS). LV-IRAS effectively downregulates IR expression in the rat hippocampus without
affecting body weight, adiposity, or peripheral glucose homeostasis.
How does brain insulin resistance develop in Alzheimer’s disease?
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M. Ettcheto et al. / Evaluation of Effects of a High-Fat Diet in APP/PS1 Mice
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M. Ettcheto et al. / Evaluation of Effects of a High-Fat Diet in APP/PS1 Mice
M. Ettcheto et al. / Evaluation of Effects of a High-Fat Diet in APP/PS1 Mice
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Biochimica et Biophysica Acta 1852 (2015) 1687–1699
Biochimica et Biophysica Acta 1852 (2015) 1687–1699
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Biochimica et Biophysica Acta 1852 (2015) 1687–1699
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Mol Neurobiol (2016) 53:6183–6193
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20
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CBP Neun CBP+Neun CBP + Hoechst3M 50x
CA1
GD
WT
WT
APP
APP
Bdnf
WT 3M
APP 3M
0.0
0.5
1.0
1.5
mR
NA
exp
ress
ion
CBP
WT 3
M
APP 3
M
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
mR
NA
exp
ressio
n
*
WT 3
M
APP 3
M
WT 3M APP 3M
CBP
GAPDH
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22
WT
APP/PS1
0.0
0.5
1.0
1.5
HISTONE H3 ACETYLATED
Pro
tein
leve
l
*
H3
WT
APP/PS1
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Pro
tein
leve
l
WT
H3 AC
H3
GAPDH
APP/PS1
H3 acetylated Neun H3 ac + Neun
Pro
tein
level
WT
APP
/PS1
Pro
tein
level
WT
APP
/PS1
Pro
tein
level
WT
APP/P
S1
pCREB
CREB
WT APP/PS1
PKA
GAPDH
ERK1/2
pERK1/2
AKT
p-AKT
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tnfrsf1a
WT
3M
APP 3
M
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
Tnfrsf1b
WT
3M
APP 3
M
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
ccl-2 HC
WT 3M
APP 3M0
1
2
mR
NA
exp
ress
ion
IL-6 HC
WT 3
M
APP 3
M
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0
*
IL1-b HC
WT 3M
APP 3M0
1
2
mR
NA
exp
ress
ion
WT 3
M
APP 3
M
mR
NA
exp
ressio
n
FALTA ESCALA!
Quitar los de mas
aumentos
Figure 5
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Pro
tein
leve
l
WT
APP 0.0
0.5
1.0
1.5 ADAM10
BACE-1
WT CT APP CT
APP
ADAM 10
GAPDH
Pro
tein
level
WT
APP
Figure 7
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25
DEXIBUPROFENO
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26
Red, IBA1; Blue, NucleiRed, GFAP; Blue, Nuclei
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27
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28
Green, SYNAPTOPHYSIN; Blue, Nuclei
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AMYLOID PLAQUESIMPAIRED COGNITIVE
PERFORMANCE
ACTIVATED GLIA
NFκβ
INFLAMMATORY RESPONSE
Secretion of pro-inflammatory molecules:
TNFαExpression of
pro-inflammatory molecules: IL6
NEUROFIBRILLARY TANGLES
IDE
BACE1
CREB Aβ42
SYNAPTOPHYSINNMDAR1
c-ABL
pCDK5
CABLES
MEMANTINA
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Peripheral parameters
IP - GTT IP-ITT
Memory improvement
Object Novel Recognition Test
jjjj
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InflammationAPP/PS1 APP/PS1 MEM
CA1
CA3
GD
APP/PS1 HFD APP/PS1 HFD MEM
50 µm
Red: IBA1. Blue: nuclei
CC
CC
Β-amyloid plaques reduction and APP processingAPP/PS1 APP/PS1 MEM
CA1
CA3
GD
APP/PS1 HFD APP/PS1 HFD MEM
Green: amyloid plaques. Blue: nuclei
100µm
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Β-amyloid plaques reduction and APP processing
Insulin pathway
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APP/PS1 APP/PS1 HFD APP/PS1 MEM APP/PS1 HFD MEM
IR
p-IR
IRS2
p-IRS2
p-Akt
Akt
GSK3β
pSer9 GSK3β
GAPDH
IR
WT CT APP/PS1 CT
P-IR
IRS2
p-IRS2
p-Akt
Akt
GSK3B
pSer9 GSK3B
GAPDH
Niv
el
de
pro
teín
a
p-IR IR
p-IRS2
IRS2
0.0
0.5
1.0
1.5WT
APP/PS1*
p-Akt
Akt
pSer
9 G
SK3B
GSK
3B
0.0
0.5
1.0
1.5
2.0WT
APP/PS1
* *
Niv
el d
e p
rote
ína
p-IR IR
p-IRS2
IRS2
Imágenes representativas de Western Blot y cuantificación de varias proteínas relacionadas con la vía de la insulina en hígado en ratones con la cepa salvaje (WT) y
la cepa transgénica (APP/PS1); y en ratones APP/PS1 no tratados Vs ratones APP/PS1 tratados con MEM de 6 meses de edad. Los valores son promedios ± Errores
Estándar de la Media (SEM). Se utilizó una t de Student para comparar los grupos WT CT y APP/PS1 CT; y ANOVA de dos vías con la prueba de Tukey, los valores p<
0.05 fueron considerados estadísticamente significativos.
• Resistencia a la insulina
NMDAR2B
GAPDH
WT CT APP/PS1 CT
NMDAR2B
GAPDH
APP/PS1 APP/PS1 HFD APP/PS1 MEM APP/PS1 HFD MEM
Receptores NMDA en el hígado
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Efecto
insulina
Intolerancia
insulina
B-1-42
NMDA a nivel
hipotalámico
Memantina
¿Mejora a
nivel
periférico?
B-amiloide
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ALZHEIMER Y DIABETES
ALZHEIMER=
TRANSTORNO METABOLICO COGNITIVO
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EA: RESISTENCIA A LA INSULINA
SNC
IR y IGF-1R
Insulina
Transmisiónde señal
Resistencia a la insulina
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ENSAYOS CLÍNICOS
• Relación Alzheimer-Diabetes
• Insulina
• Pioglitazone
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ENSAYOS CLÍNICOS
• Relación Alzheimer-Diabetes
• Insulina
• Pioglitazone
ALTERACIONES METABÓLICAS
• Señalización de la insulina (SNC)• Receptor de la Insulina (IR)
• Altos niveles de insulina
• Multitud de funciones fisiológicas
• Ingesta
• Modulación de la fosforilación de tau
• Metabolismo β-Amiloide
• Supervivencia neuronal
• Protección contra el estrés oxidativo
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ENSAYOS CLÍNICOS• Insulina Nasal: Piloto
Participantes: Enfermos de Alzheimer leve o moderado N=104 Durante 4 meses(placebo, 20 IU o 40 IU)
Resultados:• Mejora de la Memoria “retardada” (delayed)• Mejoras en la cognición (diferentes test)• Sin diferencias significativas en los biomarcadores del fluido cerebroespinal. (pTau i
β-Amiloide)
• Insulina Nasal: Fase 3Participantes: Enfermos leves de Alzheimer N=240 Durante 12 meses (placebo, 40 UI)
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