Antibiotiques Les antibiotiques ont une activité spécifique en touchant des cibles propres aux...

AntibiotiquesAntibiotiquesLes antibiotiques ont une activité spécifique en touchant des cibles propres aux bactéries. Ces substances sont actives à faible dose (0,01 à 1 mg/l) par voie orale ou parentérale et ne sont pas ou peu toxiques pour l'organisme humain. Cependant comme tout médicament un antibiotique peut parfois provoquer un effet secondaire (terrain individuel, dose, interaction ...). Au contraire les antiseptiques agissent à de plus fortes concentrations et de manière moins spécifique. Ils sont ainsi administrés seulement de manière externe sur la peau et les muqueuses.

AntibiotiquesAntibiotiques

Certaines bactéries présentent une résistance naturelle . On peut ainsi définir le spectre d'un antibiotique ou activité vis-à-vis des souches "normales".Certaines bactéries présentent une résistance acquise vis-à-vis de un ou plusieurs antibiotiques. La pression de sélection augmente le nombre bactéries porteuses de mécanismes de résistance. Ce phénomène a bien été mis en évidence au moment de l'introduction de la pénicilline en thérapeutique et de la diffusion rapide, en quelques années, de souches de staphylocoques sécrétrices de pénicillinase.

Mesure de l’activité des antibiotiquesMesure de l’activité des antibiotiques CMI (concentration minimale

inhibitrice) plus faible concentration---> absence de culture visible

CMA (concentration minimale active) exemple filamentation BGN CMA<CMI

CMB (concentration minimale bactéricide) plus faible concentration---> moins de 0,01% survivants

32 16 8 4 2 1 0

A: 3 colonies B: 12 colonies

C: 85 coloniesEDCBA T: 1 000 000 000 coloniesT

D: 1000 colonies

E: 10 000 000 colonies

Technique CMITechnique CMI

Technique Technique DiffusionDiffusion

Béta-lactamines1 AMX amoxycilline2 AMC amoxicilline +Acide clavulanique3 TIC ticarcilline4 TCC ticarcilline + acide clavulanique5 CF céfalotine6 CTX céfotaxime7 FOX céfoxitine

Aminosides8 GM gentamicine9 TM tobramycine10 AN amikacine

Quinolones11 NA Acide nalidixique12 PEF Péfloxacine

Polypeptides13 CS Colistine

Furanes14 FT Nitrofuranes

Sulfamides15 SXT Cotrimoxazole 16 FOS Fosfomycine

1 2 3 4

5 6 7 8

9 10 11 12

13 14 15 16

Antibiogramme Bacilles à Gram négatif urinesAntibiogramme Bacilles à Gram négatif urines

Catégorisation pharmacodynamiqueCatégorisation pharmacodynamique

Résistant (R)– non utilisable

Intermédiaire (I)– non utilisable sauf cas

particulier (dose ++, association AB)

Peu sensible (s)– ajuster dose, risque

mutation,alternative?)

Sensible (S) utilisable selon protocole

C(g/l)

T(h)

0,1

1

4

64

Catégorisation épidémiologique: Catégorisation épidémiologique: exemple étude exemple étude sensibilité entérobactéries urinaires à la Norfloxacinesensibilité entérobactéries urinaires à la Norfloxacine

0102030405060708090

100

I/R

S

Espèce habituellement sensible E.coli <5% R

Espèce inconstamment sensible Proteus >15% R

Espèce habituellement résistance Providencia >30 % R

Effets Bactériostatiques et Bactéricides

III. Mode d’action:III. Mode d’action:

A. Synthèse paroi bactérienneA. Synthèse paroi bactérienneB. Synthèse des protéines: B. Synthèse des protéines:

Sous unité 30S ribosome Sous unité 30S ribosome Sous unité 50S ribosome Sous unité 50S ribosome tRNA tRNA

C. Membrane cytoplasmique C. Membrane cytoplasmique D. RNA polymerase DNA dépendanteD. RNA polymerase DNA dépendanteE. DNA gyrase (réplication)E. DNA gyrase (réplication)F. Métabolisme acide foliqueF. Métabolisme acide folique

III. Mode d’action (suite):

I. Mécanismes de résistanceI. Mécanismes de résistance

A. Mutations chromosomiquesA. Mutations chromosomiques1. Modification enzymes ou production à haut niveau1. Modification enzymes ou production à haut niveau2. Diminution de l’entrée (membrane externe ou 2. Diminution de l’entrée (membrane externe ou

membrane cytoplasmiquemembrane cytoplasmique3. Modification métabolique3. Modification métabolique

B. Acquisition de gènes de résistances (plasmides & B. Acquisition de gènes de résistances (plasmides & transposons)transposons)

1. Inactivation ou modification enzymatique1. Inactivation ou modification enzymatique2. Modification métabolique 2. Modification métabolique

Evolution Evolution S.aureusS.aureus péniR péniRHôpital - CommunautéHôpital - Communauté

0

10

20

30

40

50

60

75 _ 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99

MRSA

Progression de S.aureus résistant à la méthicillineNNIS Antimicrobial Resistance Surveillance Report 1999

Décroissance résistance Vancomycine au DanemarkDécroissance résistance Vancomycine au Danemark Aarestrup AAC 2001Aarestrup AAC 2001

Arrêt avoparcine

en 1995

Tylosineen 1998

Total en 1999

FACTEURS FAVORISANTSFACTEURS FAVORISANTS Concentration des individus (patients) et Concentration des individus (patients) et

nombre de traitementsnombre de traitements Antibiothérapie à large spectre, durées Antibiothérapie à large spectre, durées

prolongées, concentrations trop faibles….prolongées, concentrations trop faibles…. Associations ou séquences d’antibiothérapies Associations ou séquences d’antibiothérapies

sélectionnant pour des mécanismes ou support sélectionnant pour des mécanismes ou support génétique touchant plusieurs famillesgénétique touchant plusieurs familles

Pression de sélection identique sur l’ensemble Pression de sélection identique sur l’ensemble de la chaîne de transmission (environnement, de la chaîne de transmission (environnement, animal, homme…) animal, homme…)

Wenzel, R. P. N Engl J Med 2004;351:523-526

Recent History of Antiinfective-Drug Discovery

A. Pénicilline G/V A. Pénicilline G/V

Streptocoques, Streptocoques, S.aureusS.aureus bla- bla-

B. Ampicilline/amoxicilline B. Ampicilline/amoxicilline idem+ idem+

E.coliE.coli bétalactamase (bla) -, bétalactamase (bla) -, HaemophilusHaemophilus bla- bla-

C. Méticilline (méti)/oxacilline C. Méticilline (méti)/oxacilline S.aureusS.aureus bla+ métiS bla+ métiS

D.Amoxicilline+ac.clavulanique D.Amoxicilline+ac.clavulanique

Streptocoques, Streptocoques, E.coliE.coli bla+, bla+, KlebsiellaKlebsiella bla+ bla+

Bacteroides fragilisBacteroides fragilis, , HaemophilusHaemophilus bla+ bla+

I. Pénicillines

A. Céphalosporines 1er gén.S.aureus bla+, E.coli bla+

B. Céphalosporines 2ème gén.Activité intermédiaire C1g-C3gCéfoxitine: Bacteroides fragilis

C. Céphalosporines 3ème gén.Céfotaxime: E.coli bla+, Klebsiella bla+, Enterobacter cloacaeCeftazidime: P.aeruginosa

II. Céphalosporines

III. Modes de résistance aux béta-lactaminesIII. Modes de résistance aux béta-lactamines

A. Béta-lactamases (chromosomiques ou A. Béta-lactamases (chromosomiques ou plasmidiques)plasmidiques)

B. Diminution affinité PLPs (mutation, B. Diminution affinité PLPs (mutation, modification, acquisition…) modification, acquisition…)

C. Diminution perméabilité ( mutation porines, C. Diminution perméabilité ( mutation porines, efflux…)efflux…)

Aminosides

A. Streptomycine B. Amikacine C. GentamicineD. Tobramycine E. Sisomicine F. NetilmicineG. Kanamycine H. Neomycine I. spectinomycine

Mécanisme d’actionMécanisme d’action

A. Inactivation enzymatiqueB. Diminution perméabilité (Porines)C. Mutations sous-unité Ribosome

Mécanismes de résistance

Inhibition synthèse proteique1. Fixation sous-unité 30S ribosome2. Perturbe fortement lecture ARNm en provoquant un arrêt synthèse du peptide et l’incorporation d’acides aminés incorrects.

Macrolides

A. ErythromycineB. SpiramycineC. RoxythromycineD. AzithromycineE. Clarithromycine

I. Mécanisme d’actionI. Mécanisme d’action

A. Inhibition de la synthèse des proteines

1. Fixation sous-unité 50S du ribosome

2. Blocage translocation

II. Mécanisme de Résistance

A. Modification (methylation ARN 23S) sur la sous-unité 50S du ribosome.B. Diminution entrée dans la celluleC. Hydrolyse par estérases

QuinolonesQuinolonesA. Acide nalidixique

B. Norfloxacine

C. Ciprofloxacine D. Ofloxacine

E. Lévofloxacine

F. Moxifloxacin G. Sparfloxacine

I. Mécanisme d’action

A. Inhibition sous-unité alpha DNA gyrase (topoisomerase II)

II. Mécanisme de Résistance

A. Mutation DNA gyraseB. Diminution pénétration intra-cellulaire

A. Inhibe synthèse proteiqueB. Liaison sous-unité 30S ribosome subunit. Empèche fixation aminoacyl tRNA au site accepteur site sur le ribosome

A. Diminution entrée et augmentation sortie active (efflux)B. Diminution fixation au ribosome

1 Antiseptiques1 Antiseptiques

Les antiseptiques sont des médicaments destinés à détruire les microorganismes présents sur les tissus vivants (peau saine, muqueuse et plaies).

L'antiseptique idéal devrait répondre aux qualités suivantes: – effet bactéricide

– large spectre

– non sensibilité aux substances interférentes

– "rémanence"

– faible toxicité et bonne tolérance dans les conditions habituelles

d'emploi.

2. Mesure de l'activité bactéricide

Les normes d'évaluation de l'activité bactéricide d'un antiseptique ont été définies à l'origine par l'AFNOR en 1977 puis une monographie a été introduite dans la Pharmacopée Française en 1990.

Ces méthodes "in vitro" visent à déterminer la concentration antiseptique capable de tuer, dans des conditions parfaitement définies (choix des paramètres) un certain pourcentage de bactéries précisement sélectionnées.

3. Mécanisme d'action des antiseptiques

Le mécanisme d'action des antiseptiques est complexe. Toutes les structures cellulaires de la bactérie vont pouvoir être atteintes plus ou moins facilement en fonction de la nature de l'antiseptique choisi et de sa concentration:

– action sur la membrane cytoplasmique --> lyse bactérienne

– action sur les constituants cytoplasmiques --> dénaturation des protéines cytoplasmiques

– atteinte du matériel enzymatique

– atteinte du patrimoine génétique

– atteinte de la paroi

4. Les différentes familles d'antiseptiques

Les antiseptiques sont des solutions aqueuses ou alcooliques de principe(s) actif(s) appartenant à différentes classes chimiques:

– Alcools

–Produits iodés

–Chlorhexidine

–Dérivés chlorés

–Ammoniums quaternaires

–Carbanilides

–Dérivés mercuriels