View
35
Download
2
Category
Tags:
Preview:
Citation preview
1
FARMAKOLOGIJA ANTIKOAGULANTNIH, FIBRINOLITIČKIH I ANTIAGREGACIONIH
LEKOVA
Radica Stepanovi ć-Petrovi ć
Farmaceutski fakultet Institut za farmakologiju
Beograd
A. Hemostaza i koagulacija krviHemostaza –složen proces koji smanjuje ili
spre čava isticanje krvi. U hemostazi u čestvuju slede ći mehanizmi:• Vazokonstrikcija• Stvaranje trombocitnog čepa• Koagulacija krvi• Urastanje vezivnog tkiva u krvni ugrušakVazokonstrikcija je rezultat:• nervnih refleksa• lokalnog miogenog spazma• učinka lokalnih humoralnih faktora iz povredjenih
tkiva i trombocita
2
Stvaranje trombocitnog čepa:• trombociti prijanjaju za subendotel
pomoću glikoprotein Ib (GPIb) i GPIa/IIa receptora
• sekrecija ADP, TXA2• ekpresija (ispoljavanje) GPIIb/IIIa
receptora na trombocitima• agregacija trombocita
3
Koagulacija krvi:• glavni dogañaj je pretvaranje
rastvorljivog fibrinogena u nerastvorljivi fibrin, pod uticajem trombina
4
Spoljašnji (ekstrinzički) put koagulacije krvi – otpočinje povredom zida krvnog suda, oslobañanjem tromboplastina (tkivnog faktora), koji gradi kompleks sa faktorom koagulacije VII, i u prisustvu tkivnih fosfolipida i jona Ca++ aktivira faktore IX i X. Aktivirani faktor X odmah ulazi u kompleks sa fosfolipidima trombocita i faktorom V. Ovaj kompleks vrši cepanje protrombina u trombin.
Unutrašnji (intrinzički) put koagulacije krvi– započinje autoaktivacijom faktora XII - faktor XII aktivira → faktor XI →aktivira faktor IX uz VIIIa, fosfolipide i jone Ca++ → aktivira faktor X.
5
Na nivou aktivacije faktora X intrinzički put koagulacije se spaja sa spoljašnjim putem, odakle se koagulacija nastavlja istim mehanizmom.
Trombin konvertuje fibrinogen u fibrin. Fibrinski monomeri se prvo vezuju jedan za drugi nekovalentno. Zatim faktor XIIIa katalizuje meñulančanu transglutaminsku reakciju, koja unakrsno povezuje susedne fibrinske monomere, kako bi se povećala stabilnost koaguluma.
6
Osim uloge u procesu koagulacije, trombin učestvuje u:
• agregaciji trombocita• stimulaciji ćelijske proliferacije• modulaciji kontrakcije vaskularnog glatkog
mišića
Na površini ćelijske membrane trombocita je glikoproteinski omotač koji omogućava trombocitu da izbegne adheraciju za normalni endotel, a adherira za povreñene površine krvnog suda (povreñeni endotel i za kolagena vlakna dublje u krvnom sudu).
B. FibrinolizaFibrinolitički sistem rastvara intravaskularni
ugrušak, kao rezultat dejstva plazmina, proteolitičkog enzima koji razlaže fibrinske niti, ali i druge proteine plazme, kao što su fibrinogen, protrombin, faktore V, VIII, XII.
U ugrušku ostaje velika količina plazminogena, koji se aktivira pod dejstvom aktivatora tkivnog plazminogena, koji kida plazminogen, iz koga se oslobaña plazmin.
7
Dejstvo plazminogena lokalizovano je isključivo na ugrušak, jer su aktivatori plazminogena efikasni uglavnom samo na plazminogen, koji je adsorbovan na fibrin.
Fiziološka regulacija fibrinolize dešava se na dva nivoa:
1. Inhibitori aktivatora plazminogena (PAI1 i PAI2) i
2. α2 antiplazmin - inhibira plazmin
8
ANTIKOAGULANSI A. Parenteralni antikoagilansiNefrakcionisani heparin (UFH)Heparin je anjonski polisaharid - sulfonovani
glukozaminglikan. Najčešće je ekstrahovan iz svinjske intestinalne
sluznice ili goveñih pluća. Uprkos heterogenosti sastava različitih komercijalnih
preparata heparina, njihove biološke aktivnosti su slične (oko 150 USP jedinica/mg).
USP jedinica je količina heparina koja sprečava da se 1 ml citrirane ovčije plazme zgruša u toku jednog sata nakon dodavanja 0.2 ml 1% CaCl2.
9
Mehanizam dejstvaSpecifičan pentasaharidni niz heparina se
vezuje za antitrombin. Kompleks UFH-antitrombin je kompleks koji je
100-1000 puta jači antikoagulans u odnosu na antitrombin.
Antitrombin inhibira aktivnost nekoliko faktora koagulacije: IXa, Xa i trombin, kao i aktivaciju faktora V i VII.
Kako bi deaktivirao trombin, heparinski molekul mora da formira trojni kompleks, koji povezuje antitrombin i trombin.
Primenjuje se samo parenteralno.
10
Indikacije • venski tromboembolizam: duboke venske
tromboze, plućna embolija• arterijski tromboembolizam: nestabilna
angina pektoris, infarkt miokarda, akutna periferna arterijska okluzija, moždani udar
• profilaksa u ortopedskoj, opštoj i ginekološkoj hirurgiji
• u trudnoći sa posebnim rizikom• prevencija koagulacije u ekstrakorporalnoj
cirkulaciji, hemodijaliza • antikoagulacija krvi tokom transfuzije i krvnih
uzoraka i ispiranje katetera i kanila
MonitoringKontrola dejstva heparina - aktivno parcijalno
tromboplastinsko vreme (aPTT).Pacijenti na punoj dozi heparina – aPTT je 1,5-
2,5 puta veći od kontrolne vrednosti, kontrola svakodnevna.
Neželjeni efekti• krvarenje (1-5%)• trombocitopenija (0,5%), koja nekada može
dovesti do ozbiljne tromboze• osteoporoza • povećanje aktivnosti transaminaza
11
Niskomolekularni hepariniPredstavnici:• Dalteparin (Fragmin)• Enoksaparin (Clexane)• Nadroparin (Fraxiparine)• Reviparin (Clivarin)Niskomolekularni heparini su fragmenti
heparina proizvedeni hemijskom ili enzimskom depolimerizacijom.
12
Prednosti niskomolekularnih heparina u odnosu na nefrakcionisani heparin:
• predvidiv odgovor na antikoagulantnu dozu (nije neophodan monitoring u većine pacijenata)
• bolju bioraspoloživost i duže poluvreme eliminacije posle sc primene (može se davati jednom/dva puta dnevno za profilaksu i lečenje)
• klirens nezavisan od doze (jednostavno doziranje)• manji broj slučajeva trombocitopenije (bezbediji od
heparana pri kratkotrajnoj i dugotrajnoj primeni)• manji rizik za nastanak osteoporoze (bezbedniji od
heparina za dugotrajnu primenu)Mehanizam dejstva i neželjeni efekti su slični, ali manje
izraženi nego u heparina.
Direktni inhibitori trombina • Lepirudin• Bivalirudin Sposobni su da inhibiraju i cirkulišući
trombin, i trombin koji je u ugrušku, što je potencijalna prednost u odnosu na heparin i niskomolekularne heparine.
Inhibitori aktiviranog faktora XFondaparinuks (Arixtra)
13
B. Oralni antikoagulansiMehanizam dejstva- antagonisti vitamina K.
14
Indikacije:
•profilaksa embolije u reumatskom oboljenju srca i a trijalnoj fibrilaciji•profilaksa kod ugradnje vešta čkh sr čanih valvula•profilaksa i le čenje venskih tromboza i plu ćne embolije•prolazni ishemijki napadi
Predstavnici:
•Varfarin (Farin)•Acenokumarol (Sinkum)•Fenindion
Neželjena dejstva:
•Krvarenje•Nekroza kože•Urtikarija•Alopecija•dijareja
ANTIAGREGACIONI LEKOVI• Aspirin (Cardiopirin)• Klopidogrel (Plavix)• Abciksimab (ReoPro)• Eptifibatid• Tirofiban (Aggrastat)• Dipiridamol + acetilsalicilna kis
(Aggrenox)
15
16
FIBRINOLITIČKI LEKOVIAktiviraju plazminogen, da bi formirali
plazmin, koji razgradjuje fibrin.
Streptokinaza (Streptase)• Alteplaza (Actilyse)• Reteplaza• Tenekteplaza (Metalyse)
17
Indikacije:- Akutni infarkt miokarda- Akutne okluzije perifernih arterija- Plućna embolija- Duboke venske tromboze
Alteplaza – ishemijski šlog, terapija mora da otpočne u roku od 3 sata od nastanka simptoma.
Recommended