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FARMACOS
ANTIMICOTICOS
Noviembre, 2011
UNIVERSIDAD DEL ZULIA FACULTAD DE MEDICINA ESCUELA DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE CIENCIAS FISIOLOGICAS CATEDRA DE FARMACOLOGIA
CLASIFICACION:
Superficiales
Profundas
FACTORES PREDISPONENTES:
Destrucción de barreras anatómicas (quemaduras)
Cuerpos extraños permanentes (catéteres, sondas, prótesis)
Disminución de la inmunidad (SIDA, inmunosupresores, etc)
Antibioticoterapia de amplio espectro
MICOSIS
ESTRUCTURA DE LA PARED Y MEMBRANA CELULAR MICOTICA
Fármacos para infecciones sistémicas:
Anfotericina B
Flucitosina
Azoles
Equinocandinas
Fármacos para infecciones mucocutáneas de acción sistémica:
Griseofulvina
Terbinafina
Fármacos para infecciones mucocutáneas de uso tópico:
Nistatina
Azoles tópicos
Alaninas tópicas
Otros
FARMACOS ANTIMICOTICOS CLASIFICACION
CLASE MECANISMO DE ACCIÓN FARMACO
Alilamina Inhibe la escualeno monooxigenasa
Terbinafina
Azoles Inhiben la síntesis del ergosterol Ketoconazol Fluconazol Itraconazol Voriconazol
Posaconazol
Equinocandina Inhibe la síntesis del 1,3 β-glucano
Caspofungina
Micafungina
Anidulafungina
Análogo de nucleótidos Inhibe la síntesis del DNA Flucitosina
Polienos Se unen al ergosterol y forman poros
Anfotericina B
Nistatina
FARMACOS ANTIMICOTICOS CLASIFICACION
FARMACOS ANTIMICOTICOS DESARROLLO EN EL TIEMPO
FARMACOS ANTIMICOTICOS SITIOS DE ACCION
FARMACOS ANTIMICOTICOS MECANISMO DE ACCION
FARMACOS ANTIMICOTICOS MECANISMO DE ACCION
ANFOTERICINA B
Antimicótico poliénico, derivado de Streptomyces nodosus.
Molécula anfotérica, insoluble en agua.
Farmacocinética:
Pobre absorción oral (5%), uso por vía EV, raquídea y en forma tópica
Alta unión a proteínas (90%) y tejidos, poca penetración en SNC (2-3%)
Excreción lenta, orina y bilis.
T1/2 inicial: 24-48h, de eliminación: 15 días
Administración EV: dosis de prueba de 1 mg en 25 cc de solución
glucosada en 20 min. Dosis usual 0.5-0.6 mg/kg día o el doble interdiario,
administradas en 4-6 horas. Frasco de infusión protegido de la luz.
ANFOTERICINA B
NO TIENE ACCION SOBRE DERMATOFITOS
Actividad antimicótica:
Candida sp
C. neoformans
B. dermatitidis
H. capsulatum
S. schenckii
C. immitis
P. braziliensis
Aspergilus sp
Zigomicetos (Mucormicosis)
Actividad fungistática y fungicida dependiendo de su concentración, del microorganismo y del pH del medio
ANFOTERICINA B ESPECTRO
Agudos: Toxicidad relacionada con la infusión
Fiebre y escalofríos,
Hiperpnea o estridor respiratorio, broncoespasmo y anafilaxia (raros)
Hipotensión leve
La administración rápida (<60min) puede desencadenar aparición de arritmias cardíacas y paro cardíaco.
Crónicos:
Nefrotoxicidad 80%, dosis dependiente y transitoria y reversible (se tolera hasta 3 mg/dl de creatinina)
Hipokalemia,
Hipomagnesemia,
Anemia hipocrómica normocítica
Pérdida de peso
Flebitis, y necrosis tisular si se extravasa.
Encefalopatía
Ttrombocitopenia y leucopenia leve (raro).
ANFOTERICINA B EFECTOS ADVERSOS
MEJOR TOLERANCIA MENOS NEFROTOXICIDAD
1. Complejo anfotericina B-deoxicolato (C-AMB)
2. Dispersión coloidal de Anfotericina B (ABCD):
que contiene una cantidad equimolar de
anfotericina B y sulfato de colesterilo.
3. Anfotericina B liposomal (Ambisome): consiste
en una vesícula pequeña unilaminar, la anfotericia
se combina con lecitina de soya, colesterol y
distearoilfostatidilglicerol (10:5:4).
4. Complejo lipídico de Anfotericina B (ABCL):
Preparado de dimiristoilfosfatidilcolina y
dimiristoilfostadilglicerol (7:3), asociado a
anfotericina B.
ANFOTERICINA B PREPARADOS
Precauciones:
Monitoreo regular de:
Creatinina, K+ y Mg++ (interdiario)
Hematología completa (semanal).
Administrarse con cuidado en pacientes con enfermedad cardíaca o pulmonar preexistente
Interacciones:
Potencia efecto de aciclovir
Sinérgico con Flucitosina
Norfloxacina, rifampicina y tetraciclinas aumentan su actividad.
Aminoglicósidos, AINES, Ciclosporina A, etc pueden incrementar la nefrotoxicidad.
Glucocorticoides: potencia la hipokalemia
Toxicidad de fármacos como digitálicos, antiarrítmicos, entre otros. Por K+
Azoles: puede inducir resistencia a la anfotericina B, ya que antagoniza sus
funciones.
Zidovudina: puede potenciar la mielotoxicidad y nefrotoxicidad.
ANFOTERICINA B
FLUCITOSINA
FLUCITOSINA
5-FLUROURACILO
(5FU)
Acido 5-fluorodeoxiuridílico
5-FdUMP
Permeasa
FLUCITOSINA
Célula
micótica
Desaminasa de citosina
- dUMP dTMP X
La disminución de
dTMP inhibe la síntesis
de ADN y la división
celular Timidil sintetasa
FLUCITOSINA MECANISMO DE ACCION
Espectro: Cryptococcus, Cándida, agentes de cromomicosis
Farmacocinética:
Buena absorción oral, disminuye con las comidas y antiácidos
Poca unión a proteínas, amplia distribución, penetra SNC 80%
T1/2: 3-6 horas
Excreción renal, 80% sin cambios (ajustar dosis en IR)
Efectos adversos: Depresión de MO (anemia, leucopenia, trombocitopenia), gastrointestinales, hepatotoxicidad. Teratogénica.
Usos: Meningitis criptococóccica o la causada por Candida (conjuntamente con Anfotericina B, efecto sinérgico)
FLUCITOSINA
EQUINOCANDINAS
Incluyen: Caspofungina, Micafungina y Anidulafungina
Farmacocinética:
Uso EV en infusión.
T ½ Caspofungina-Micafungina: 9-11h. Anidulafungina:12-24h
Alta unión a proteínas.
Bajo volumen de distribución.
Metabolismo hepático.
Excreción por orina y heces
Efectos adversos: Usualmente bien tolerados, Fiebre, rash y síntomas gastrointestinales. Flebitis en sitio de inyección. Embriotóxico en animales
Posible sinergia con Anfotericina B
Usos:
Candidiasis esofágica resistente a fluconazol.
Aspergilosis invasiva refractaria a Itraconazol
o Anfotericina.
EQUINOCANDINAS
EQUINOCANDINAS ESPECTRO
AZOLES:
IMIDAZOLES - TRIAZOLES
IMIDAZOLES:
Ketoconazol
Miconazol
Clotrimazol
TRIAZOLES:
Fluconazol
Itraconazol
Voriconazol
Posaconazol
AZOLES
Producen acumulación de peróxido de hidrógeno
lesión de organelos intracelulares
AZOLES
Acción sobre:
Candida
C. neoformans
B. dermatitidis
H. capsulatum
C. immitis
P. braziliensis
Dermatofitos: Epidermophytum, Trichophytum y Microsporum
Aspergillus (Itraconazol y Voriconazol)
Zigomicetos (Posaconazol)
AZOLES ESPECTRO
Farmacocinética: • Disponible vía oral y tópica, no en forma parenteral. • Soluble en pH ácido. • Alta unión a proteínas plasmáticas. No penetra SNC. • Metabolismo hepático extenso, excreción biliar 65%, resto en orina.
Efectos adversos:
• Gastrointestinales, alteración de enzimas hepáticas. • Otros: erupción, prurito y pérdida de cabello. • Inhibe la síntesis gonadal de testosterona y la síntesis suprarrenal de
andrógenos y glucocorticoides.
• Es teratogénico.
Interacciones: • Antiácidos, bloqueadores H2, bloqueadores de la bomba de protones disminuyen su absorción. • Rifampicina induce su metabolismo. • Potencia toxicidad de: fenitoina, warfarina, tolbutamida, etc.
KETOCONAZOL
Farmacocinética:
Soluble en agua, uso oral y EV
Absorción completa, 90% biodisponibilidad (no se afecta por comidas o pH)
Solo 11% de unión a proteínas plasmáticas, amplia distribución. Penetra SNC
T1/2: 25-30 horas
Pobremente metabolizada
Excreción renal (90%) 80% de la dosis sin cambio. (Ajuste en IR)
Efectos secundarios:
Gastrointestinales, cefalea, rash, aumento de enzimas hepáticas, alopecia. Teratogenico.
Interacciones:
Aumenta niveles de Zidovudina, Ciclosporina, Sulfonilureas y warfarina.
Usos:
Candidiasis (orofaringea, esofágica, profunda y vaginal)
Meningitis por Coccidioides
Prevención de recurrencias de meningitis criptococóccica (SIDA)
FLUCONAZOL
Espectro similar al Fluconazol, que amplia a Aspergillus, Penicillium marffei,
Sporothrix schenki y agentes de la cromomicosis
Farmacocinética:
• Disponible en cápsulas, solución oral y para uso EV.
• Buena absorción oral, cápsulas mejor en el período postprandial, la
solución oral mejor en ayuno
•Alta unión a proteínas plasmáticas, buena distribución en todos los tejidos (no penetra LCR).
• Metabolismo hepático, metabolito activo (hidroxitraconazol)
• Excreción biliar.
• T1/2 15-42 horas (Se elimina lentamente de los tejidos)
Efectos adversos:
• Gastrointestinales, hipokalemia, elevación de triglicéridos y aminotransferasa. Flebitis en el sitio de inyección (vía exclusiva). Teratógeno en ratas.
ITRACONAZOL
Aumento de la concentración de otros fármacos
Disminución de la concentración de
itraconazol
Aumento de la concentración de itraconazol
Alprazolam-Diazepam-
Midazolam-triazolam, Buspirona
Astemizol-Loratadina
Atorvastatina-Cerivastatina
Cisapride
Delavirdina
Digoxina, Bloq. Canales de Ca++
Fenitoina,Quinidina
Indinavir-ritonavir
Sildenafil
Sirolimus - Tacrolimus
Sulfonilureas
Warfarina
Antiácidos (simultaneos)
Bloqueadores H2
Bloqueadores bomba protones
Carbamazepina
Isoniazida
Nevirapina
Fenitoina
Rifampicina
Claritromicina
Indinavir
Ritonavir
ITRACONAZOL INTERACCIONES
Farmacocinética:
• Disponible para uso oral y EV.
• Buena absorción oral (biodisponibilidad: 96%)
• Unión a proteínas plasmáticas 56%, buena distribución en todos los tejidos, alcanza SNC (50% de la concentración plasmática).
• Amplio metabolismo hepático (ajuste en hepatopatías).
• Excreción renal (80% como metabolitos)
Efectos adversos:
• Hepatotoxicidad
• Alargamiento del QT
• Cambios visuales transitorios sin secuelas (30%): visión borrosa, alteraciones en la percepción del color y fotofobia,
•Teratogénico en animales.
Usos:
• Más efectivo en Aspergilosis invasiva (menos tóxico que Anfotericina B)
• Candidiasis esofágica o invasiva refractaria a otros tratamientos
VORICONAZOL
Análogo sintético del Itraconazol (mismo espectro + Zygomicetos)
Farmacocinética:
• Disponible en suspensión (biodisponibilidad aumenta los alimentos) Se
une en más de un 98% a proteínas plasmáticas (albúmina).
• Gran volumen de distribución.
• Vida media: 25-31 horas.
• Excreción: 77% por heces, 66% inalterada.
Usos: En el tratamiento de la candidiasis bucofaríngea
Interacciones: Aumenta la concentración plasmática de rifabutina y fenitoína.
Efectos adversos: más comunes: náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal
y cefalea. No se ha establecido seguridad en menores de 8 años. Causa
malformaciones óseas en hueso fetal en ratas.
POSACONAZOL
AZOLES CARACTERISTICAS FARMACOCINETICAS
AZOLES EFECTOS ADVERSOS
FARMACOS ANTIMICOTICOS ESPECTRO
GRISEOFULVINA
Mecanismo de acción: Interacciona con los microtúbulos del huso mitótico.
Espectro: Dermatofitos (fungistático) NO CANDIDA
Farmacocinética: Buena absorción VO (duodeno) los alimentos grasosos aumentan la absorción. Se acumula en los tejidos queratínicos. Vida media: 1 día. No penetra por vía tópica.
Efectos adversos: Cefalea(15%). Otros: neuritis periférica, letargia,
confusión mental, disminución del rendimiento en actividades
habituales, fatiga, síncope, vértigo, visión borrosa, edema macular. GI:
náuseas, vómitos, diarrea, flatulencia, estomatitis, sequedad bucal,
hepatotoxocidad. Hematológicos: leucopenia, neutropenia,
monocitosis. Renales: albuminuria, cilindruria. Piel: eritema, urticaria,
fotosensibilidad. Efecto disulfiram. Carcinogénico y teratogénico en
animales.
GRISEOFULVINA
TERBINAFINA
Mecanismo de acción: Inhibe la escualeno-monooxigenasa,
bloqueando la síntesis de ergosterol
Espectro: Dermatofitos (fungicida) Candida
Farmacocinética:
Disponible vía oral y tópica
Biodisponibilidad: 40% (extenso metabolismo primer paso)
Alta unión a proteínas
Se deposita en piel, uñas y grasa
Extenso metabolismo, excreción renal
Efectos adversos: Trastornos GI, cefalea, exantema.
Poca interacción con otros fármacos
Ventajas con respecto a Griseofulvina: Es fungicida, mejor tolerada,
se utiliza por menos tiempo
TERBINAFINA
ANTIMICOTICOS
TOPICOS
Nistatina: Macrólido polieno, igual que Anfotericina B. Uso tópico, no se absorbe. Activa contra cándida: indicada en aftas bucofaringeas, candidiasis vaginal e intertriginosas. Efectos adversos: Raros porque no se absorbe.
Azoles: clotrimazol, miconazol, econazol, terconazol, butoconazol, tioconazol, oxiconazol, sulconazol.
Ciclopirox: Cándida y tiñas. Uso tópico, piel y uñas. No se absorbe.
Haloprogin: fungicida contra Cándida y tiñas. Uso tópico, tiña de los pies. Puede producir rash, prurito, ardor, maceración y sensibilización. Se absorbe poco.
Tolnaftato: tiñas. No cándida. Gel, talco, crema, aerosol, etc. Prurito.
Naftifina: inhibe la escualeno epoxidasa. Fungicida para tiña y cándida. Tópico crema, gel. Prurito y dermatitis
Butenafina: tipo terbinafina. Uso en cándida y tiñas.
ANTIMICOTICOS DE USO TOPICO
TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS PROFUNDAS
Micosis profunda Fármaco Micosis profunda Fármaco
Aspergilosis invasiva
Inmunodeprimidos
No inmunodeprimidos
Voriconazol, Anfotericina B
Vopriconazol, Anfotericina, Itraconazol
Mucormicosis Anfotericina B
Blastomicosis Rápido avance (SNC) Insidiosa fuera de SNC
Anfotericina B
Itraconazol
Esporotricosis
Cutánea
Extracutánea
Itraconazol Anfotericina, Itraconazol
Coccidioidomicosis
Rápido avance
Insidiosa
Meníngea
Anfotericina B
Itraconazol, fluconazol
Fluconazol Anfotericina (intratecal)
Histoplasmosis
Pulmonar crónica
Diseminada
Rápido avance o SNC
Insidiosa fuera de SNC
Mantenimiento en SIDA
Itraconazol
Anfotericina
Itraconazol Itraconazol
Criptococosis
SIDA inicial Manteniento en SIDA
Anfotericina + Flucitosina
Fluconazol
Pseudallescheriasis Voriconazol Itraconazol
Candidiasis
Invasiva o esofágica
Anfotericina, Fluconazol, Caspofungina
TRATAMIENTO DE LAS MICOSIS SUPERFICIALES
Micosis superficial Fármaco
Candidiasis Vulvovaginal
Bucofaríngea
Cutánea
Tópico: azoles, nistatina
Oral: Fluconazol
Tópico: nistatina
Oral: fluconazol, itraconazol Tópico: Anfotericina, azoles, nistatina, ciclopirox
Epidermofitosis Tópico: azoles, ciclopirox, haloprogina, terbinafina. Oral: Griseofulvina, Itraconazol, terbinafina
“Nunca consideres el estudio como una obligación, sino como una oportunidad para penetrar en el bello
y maravilloso mundo del saber”
Albert Einstein
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