APLICACIÓN FARMACOLÓGICA DE ELEMENTOS TRAZA

APLICACIAPLICACIÓÓN N FARMACOLFARMACOLÓÓGICA DE GICA DE ELEMENTOS TRAZAELEMENTOS TRAZA

Laura López Benito

M.I.R. 3º año Bioquímica Clínica

Hospital Universitario de Getafe

ÍÍNDICENDICE

LITIO

MAGNESIO

FLÚOR

PLATINO

VANADIO

PLATA

LITIOLITIO

Metal alcalino. Nº atómico 3. Peso atómico 6940.

En la naturaleza: SALES.

Uso desde hace 30 años.

Aplicación:

PSIQUIATRÍA

Importante control terapéutico.

FARMACOCINÉTICAAbsorción: todas las vías (ORAL).

• Las sales más comunes en terapéutica: carbonato, citrato, acetato, sulfato y glutamato.

Absorción completa:8 h post-ingesta.

Máxima concentración a las 2-4 h.

Vida media de eliminación: 20 a 24 h (variabilidad -monitorización-)

Máxima concentración en cerebro: 24 h después que en plasma.

En el LCR alcanza el 50% de la concentración plasmática en tratamientos crónicos.

ÍNDICE TERAPÉUTICO ESTRECHO

LITEMIA

Rango terapéutico: 0.7-1.4 mEq/L

Tóxico en torno a 2.0 mEq/L

Potencialmente mortal: > 2.5 mEq/L

ELIMINACIÓN:RENAL 95% (filtración glomerular) inalterado.

• 4/5 partes se reabsorben en túbulo proximal (competencia con Na+)

• el resto se excreta.

En adultos el aclaramiento de Litio varía entre 10 y 50 ml/min.

HECES

SUDOR

SEGURIDAD Y EFICACIA

USOS TERAPUSOS TERAPÉÉUTICOS UTICOS

EPISODIOS MANÍACOSdel síndrome maníaco-depresivo.

ESTADOS HIPOMANÍACOS que no requieren hospitalización.

DEPRESIÓN de tipo endógeno/mayorrecurrente, trastorno unipolar.

TRASTORNO BIPOLARTÍPICO, maníaco-depresivo recurrente, como tratamiento preventivo.

En CICLOTIMIA o trastorno bipolar tipo 2.

Agresión y descontrol conductual.

MECANISMO DE ACCIMECANISMO DE ACCIÓÓNNVarias enzimas-bombas y canales iónicos pueden alterar sus funciones o ser antagonizados por el litio y desencadenar los efectos sobre el SNC.

Adenilciclasa dependiente de Mg puede estar alterada en pacientes tratados con litio.

Últimos años: relación litio-fosfoinositoles de las membranas neuronales interfiriendo con la producción de 2º mensajeros: IP3 y DAG.

Inhibe la acción del DAG sobre la actividad de proteinkinasas y la acción del IP3 sobre la movilización del calcio.

OTROS IMPORTANTES MECANISMOS DE ACCIÓN:Inhibe moderadamente la función de la dopamina cerebral e incrementa la neurotransmisión GABAérgica (antimaníaco).

Incrementa síntesis y turnover de 5-HT en neuronas presinápticas (HPC).

Incrementa la concentración cerebral de metabolitos de la 5-HT, de su captación por las plaquetas, y las respuestas neuroendocrinas de dicho NT. Las acciones antidepresivas del litio podrían ser mediadas por sus efectos sobre la 5-HT.

DOSIS Y USO CLDOSIS Y USO CLÍÍNICONICOOBJETIVO: mantener contenido constante de Litio en los diversos

tejidos (litemia entre 0,7 y 1,3 mEq/L).

Administración: dos tomas diarias, por la mañana y antes de dormir. Se suele comenzar con unos 15 – 20 mEq/día, y luego se va decidiendo.

La dosis de litio debe ser encontrada en cada paciente.

Determinación: NO antes de los 5 ó 6 días de tratamiento continuado y debe ser 12 h después de la última toma. Sangre 5-10 mL sin anticoagulantes. No se altera por coágulos o hemólisis.

Control de litemia en un tratamiento crónico sólo será necesario

cada 1 o 2 meses para un seguro control terapéutico.

CONTROL OBLIGADO SI:

Signos de intoxicación

Crisis maníaca o depresiva durante el tratamiento

A los 7 días de cualquier cambio en la dosificación

Desarrollo de enfermedad cardiaca o renal

Cambio en ingesta de sodio o tratamiento diurético

Enfermedad renal grave

EFECTOS ADVERSOSEFECTOS ADVERSOS

Temblor fino, sobre todo en manos (β-bloqueantes)

Polidipsia y poliuria (DIN-tiazídicos/amiloride)

Náuseas

Dolor epigástrico

Diarrea escasa o heces blandas

Debilidad muscular

Aumento de peso

Ligera pérdida de memoria o embotamiento

Aumento TSH 10-20% (hipotiroidismo subclínico)

Bocio hipotiroideo

Hipertrofia de glándulas salivales

Disminución de la libido

Reacciones alérgicas en la piel

Caída de cabello

Acné

Intolerancia al alcohol

Cefaleas

Convulsiones

Ligera o moderada granulocitosis.

Teratogénesis en el primer trimestre.

No desarrolla tolerancia en tratamientos prolongados.

No adicción ni síntomas de abstinencia tras la supresión del mismo.

OTROS EFECTOSOTROS EFECTOS

INTOXICACIINTOXICACIÓÓNN

AGUDA:pérdida de conciencia

coma

gruesos temblores

fasciculaciones, rigidez e hipertonía muscular

convulsiones, depresión respiratoria y muerte.

CRÓNICAMal control terapéutico

Desarrollo de enfermedad renal

Cambio en la ingesta inicial de sodio

Aparición de síntomas de forma progresiva y gradual

• Pródromos

ACTUACIÓN:Ingreso en hospital y aplicación de medidas generales (mantener funciones vitales)

Litemia cada 4 horas

Intoxicación severa (4-5 mEq/L): hemodiálisis o diálisis peritoneal.

FLFLÚÚOROR

Grupo de halógenos

Bajo peso atómico y gran electronegatividad

Naturaleza: combinado en forma de fluoruros

Desde 1909 se conoce la relación entre el flúor y la prevención de la CARIES DENTAL.

Absorción oral 90-97% sin alimentos, del 53,7% junto

con lácteos.

Distribución sin unión a proteínas plasmáticas.

Vm eliminación de 1 hora.

Depósito en dientes y tejido óseo.

Eliminación renal fundamentalmente.

MECANISMO DE ACCIMECANISMO DE ACCIÓÓN N

1. Incorporación al esmalte, transformando la hidroxiapatita en fluoroapatita, resistente a la descalcificación.

2. Inhibición de la glucólisis bacteriana de la placa dental, que disminuye la formación de ácidos (butírico y acético), indispensables para la descomposición de la hidroxiapatita en iones fosfato, calcio y agua.

DOSIS Y USO CLDOSIS Y USO CLÍÍNICO en NICO en prevenciprevencióón de la CDn de la CD

FLÚOR SISTÉMICO FLÚOR TÓPICO

Uso colectivo Uso individual Geles ybarnices

Colutorios

Pastas dentífricas

Agua potable(0,6-0,8 mg/L)

Agua deEscuelas

Sal común (200 mg F/Kg)

Suplementos gotas/comprimidos

Alimentos

Agua embotellada

Uso diario

Uso semanal

( a.p. 5 años)

No justificado emplear a la vez >1 forma de aplicación sistémicaRecomendable F sistémico + F tópico CDR

TABLA 1: SUPLEMENTO F EN FUNCIÓN DE SU CONTENIDO EN AGUA POTABLE*Edad

6 meses-3 años3-6 años6-16 años

Flúor agua<0,3 ppm0,25 mg0,50 mg1,00 mg

Flúor agua0,3-0,6 ppm

00,25 mg0,50 mg

Flúor agua>0,6 ppm

000

*A.D.A. y A.A.P.

0,25 y 1 mgF Kin gotas

5=0,25 mgF Kin comp.

1 mgF Lacer gotas

5=0,25 mgF Lacer comp.

0,25 mgFluoran

TABLA 2: SUPLEMENTOS

103,2/2,914-18 a

102,009-13 a

2,21,104-8 a

1,30,701-3 a

0,90,506-12 m

0,70,010-6 ms

IMT mg/dIng. Ad

♂/♀ mg/d

Edad

C.D.R.

CONCLUSICONCLUSIÓÓNN

La fluoración de las aguas de consumo público es eficaz y eficiente en la prevención colectiva de la caries.

La suplementación individual es eficaz si se mantiene en el tiempo, pero es una medida de baja efectividad por el frecuente abandono en el tratamiento.

Importancia del tratamiento tópico domiciliario. (Educación sanitaria )

Actualmente preocupación ante la posibilidad de que su exceso pueda provocar FLUOROSIS.

FLUOROSISFLUOROSIS

Enfermedad ocasionada por exposición prolongada al flúor.

Ocasiona daños en los dientes y graves problemas esqueléticos.

Aguas de zonas montañosas con sedimentos marinos, rocas volcánicas y metamórficas.

Niveles x5 mayores que los que recomienda la OMS.

ENDÉMICA EN 22 PAÍSES

FLUOROSIS DENTAL:

Dientes jaspeados y descoloridos

1º manchas blancas, que se ponen marrones y finalmente negras, hasta que se caen.

Exposición al HUMO por la combustión del carbón (ppal combustible zonas rurales). Otra fuente: TÉMUY COMPACTO.

Infancia < o = 8 a.

FLUOROSIS ESQUELÉTICA:

Versión más grave e invalidante.

Huesos frágiles y quebradizos.

Inicio aumenta masa ósea: rigidez y dolor en las articulaciones y la espalda.

+ grave: ligamentos se calcifican, se pierde masa ósea y surgen problemas neurológicos por compresión medular.

OTROS USOS OTROS USOS DEL FLDEL FLÚÚOROR

CITOSTCITOSTÁÁTICO: 5TICO: 5--FU, FU, GemcitabinaGemcitabina

Pertenece al grupo de ANTIMETABOLITOS (inhiben

biosíntesis de los ácidos nucleicos).

Estructuralmente se parecen a los sustratos naturales

para síntesis de nucleósidos y nucleótidos.

Funcionan como “falsos precursores”.

Grupo de ANÁLOGOS DE PIRIMIDINA.

55-- FLUOROURACILOFLUOROURACILO

Bloquea la síntesis del ácido timidílico y para la síntesis de ADN.

Uso: tumores sólidos (carcinoma colorrectal)

tumores cutáneos (aplicación local)

tumores hepáticos (aplicación intra-arterial)

GEMCITABINAGEMCITABINA((difluorodeoxicitidinadifluorodeoxicitidina))

USO CLÍNICO:

Cáncer de páncreas

Cáncer de mama

Cáncer de ovario

Cáncer de pulmón

VANADIOVANADIOElemento metálico de color gris, nº atómico 23 y peso atómico 50,942.

Descubierto en 1830 por el químico sueco NilsSefstrom.

Nombrado así en honor de la diosa escandinava de la belleza y la juventud: FREYA o VANADIS.

Volvió a ser objeto de interés cuando se descubrió que era un elemento esencial para varias especies marinas.

La comida es la principal fuente de exposición para la población general (cereales, pescados, frutas y verduras).

Considerado un elemento tóxico y carcinógeno en el pasado, en las últimas décadas está emergiendo como un importante agente anticancerígeno.

METABOLISMOMETABOLISMO

Sólo un 10% de absorción g-i.

VANADYL / VANADATO

En el torrente circulatorio coexisten ambas formas.

Se incorpora a hígado, riñón, cerebro, corazón, músculos y hueso.

Efectos persisten varios días después del cese de su administración.

MODULACIMODULACIÓÓN GENN GENÉÉTICATICA

MIP-2 ARNm y NF-kB

Induce la expresión de genes que codifican para TNFα, IL-8, AP-1.

niveles de ras, c-raf-1, MAPK… en células que sobreexpresan el receptor de insulina.

Induce activación de p53, que se requiere para la apoptosisinducida por vanadato.

Todo ello revela su importancia, junto con su creciente aplicación en el tratamiento de la diabetes .

IMPORTANCIA FIMPORTANCIA FÁÁRMACORMACO--TERAPTERAPÉÉUTICAUTICA

colesterol, TG y glucosa. ANTIDIABÉTICO. ?¿mecanismo.

Diurético y natriurético.

Anticarcinógeno.

VC

la afinidad de la Hb y Mb por el O2.

Disminución del apetito y del peso (expresión ARNm de un neuropéptido HT) ¿ttoobesidad?

1. MODULACIÓN ENZIMAS (6-PPK,GK, F-2,6P- bifosfatasa).

2. MEJORA CAPTACIÓN HEPÁTICADE GLC (+ glucógeno sintasa fosfa-tasa) .

3. ESTIMULA ACTIVIDAD TyrK desubunidad β del receptor de insulina.

4. ESTIMULACIÓN PI3-K/ras/ERK:parece clave en el efecto insulinomimé-tico de las sales de V inorgánico.

Ej. 1

Hace 20 años: Y. Shechter, dpto. Química Biológica del Instituto Weizman, descubrió que el vanadio imita los efectos de la insulina (ensayos en ratones diabéticos).

Desde entonces varios estudios surgen tratando de usarlo como sustituto artificial de aquélla.

Ej. 2 Ej. 3

INCONVENIENTE:

TOXICIDAD en grandes concentraciones, o por lo menos en las que el vanadio presenta sus efectos beneficiosos.

META:

Desarrollar un compuesto menos tóxico y con efecto antidiabético más potente que el vanadio en símismo.

FAMILIA DE ANÁLOGOS DE CIERTOS AMINOÁCIDOS

+VANADIO

MÁS POTENTES INSULINOMIMÉTICOS

TOXICIDADTOXICIDADCITOTOXICIDAD: ATPasas, PKasas, ribonuclasas y fosfatasas.

Estimulan o inhiben la actividad de enzimas de ADN y ARN MUTAGENICIDAD-GENOTOXICIDAD.

DOSIS LETAL depende en gran medida de la especie, dieta y edad. Aumenta con la valencia.

Sin embargo parece que la mayoría de los efectos tóxicos del vanadio resultan en irritación ocular y respiratoria, más que cualquier manifestación sistémica.

Muchas gracias por Muchas gracias por vuestra pacienciavuestra paciencia