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Nuevos Tratamientos en Reumatologiacutea
Porqueacute Tratar
La necesidad
van der Heijde D Arthritis Rheum 1992 35 26Grassi W Eur J Radiol 1998 27(Suppl) S18Schuna A J Am Pharm Assoc 1998 38 728
Ventana criacuteticade oportunidad
Inic
io d
e la
enf
erm
edad
Mue
rte P
rem
atur
a
Temprana
Establecida Etapa final
70 de los pacientes tienen evidencia dedantildeo radiograacutefico dentro de los primeros2 antildeos
El progreso radiograacutefico ocurretempranamente y continua de por vidaen el paciente
Criterios ACR
Su impacto Mortalidad
Vollertsen R Medicine 1986 65 365
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200
01
02
03
04
05
06
07
08
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Antildeos
Prob
abili
dad
de s
obre
vida
Artritis reumatoide claacutesica
Normal
La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
0
2
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0 6 12 18 24Tiempo (meses)
Pro
med
io d
e pu
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cioacuten
Sha
rp
Tratamiento tardiacuteo (promedio de retraso en el tratamiento 123 diacuteas n = 109)
Tratamiento temprano (promedio de retraso en el tratamiento 15 diacuteas n = 97)
Plt 005 vs el grupo de tratamiento tardiacuteo
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
Herramienta 3 determinar metas
Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad
Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use
Dantildeo estructuralMortalidad
CCPFRVESPCRErosiones
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Dianas Terapeacuteuticashellip
Porque se buscan nuevas alternativas
bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad
bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas
bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular
Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
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3
0
2
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1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
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51
51
27
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Porqueacute Tratar
La necesidad
van der Heijde D Arthritis Rheum 1992 35 26Grassi W Eur J Radiol 1998 27(Suppl) S18Schuna A J Am Pharm Assoc 1998 38 728
Ventana criacuteticade oportunidad
Inic
io d
e la
enf
erm
edad
Mue
rte P
rem
atur
a
Temprana
Establecida Etapa final
70 de los pacientes tienen evidencia dedantildeo radiograacutefico dentro de los primeros2 antildeos
El progreso radiograacutefico ocurretempranamente y continua de por vidaen el paciente
Criterios ACR
Su impacto Mortalidad
Vollertsen R Medicine 1986 65 365
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200
01
02
03
04
05
06
07
08
09
Antildeos
Prob
abili
dad
de s
obre
vida
Artritis reumatoide claacutesica
Normal
La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
0
2
4
6
8
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14
0 6 12 18 24Tiempo (meses)
Pro
med
io d
e pu
ntua
cioacuten
Sha
rp
Tratamiento tardiacuteo (promedio de retraso en el tratamiento 123 diacuteas n = 109)
Tratamiento temprano (promedio de retraso en el tratamiento 15 diacuteas n = 97)
Plt 005 vs el grupo de tratamiento tardiacuteo
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
Herramienta 3 determinar metas
Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad
Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use
Dantildeo estructuralMortalidad
CCPFRVESPCRErosiones
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Dianas Terapeacuteuticashellip
Porque se buscan nuevas alternativas
bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad
bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas
bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular
Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
La necesidad
van der Heijde D Arthritis Rheum 1992 35 26Grassi W Eur J Radiol 1998 27(Suppl) S18Schuna A J Am Pharm Assoc 1998 38 728
Ventana criacuteticade oportunidad
Inic
io d
e la
enf
erm
edad
Mue
rte P
rem
atur
a
Temprana
Establecida Etapa final
70 de los pacientes tienen evidencia dedantildeo radiograacutefico dentro de los primeros2 antildeos
El progreso radiograacutefico ocurretempranamente y continua de por vidaen el paciente
Criterios ACR
Su impacto Mortalidad
Vollertsen R Medicine 1986 65 365
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200
01
02
03
04
05
06
07
08
09
Antildeos
Prob
abili
dad
de s
obre
vida
Artritis reumatoide claacutesica
Normal
La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
0
2
4
6
8
10
12
14
0 6 12 18 24Tiempo (meses)
Pro
med
io d
e pu
ntua
cioacuten
Sha
rp
Tratamiento tardiacuteo (promedio de retraso en el tratamiento 123 diacuteas n = 109)
Tratamiento temprano (promedio de retraso en el tratamiento 15 diacuteas n = 97)
Plt 005 vs el grupo de tratamiento tardiacuteo
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
Herramienta 3 determinar metas
Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad
Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use
Dantildeo estructuralMortalidad
CCPFRVESPCRErosiones
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Dianas Terapeacuteuticashellip
Porque se buscan nuevas alternativas
bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad
bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas
bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular
Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Su impacto Mortalidad
Vollertsen R Medicine 1986 65 365
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 200
01
02
03
04
05
06
07
08
09
Antildeos
Prob
abili
dad
de s
obre
vida
Artritis reumatoide claacutesica
Normal
La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
0
2
4
6
8
10
12
14
0 6 12 18 24Tiempo (meses)
Pro
med
io d
e pu
ntua
cioacuten
Sha
rp
Tratamiento tardiacuteo (promedio de retraso en el tratamiento 123 diacuteas n = 109)
Tratamiento temprano (promedio de retraso en el tratamiento 15 diacuteas n = 97)
Plt 005 vs el grupo de tratamiento tardiacuteo
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
Herramienta 3 determinar metas
Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad
Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use
Dantildeo estructuralMortalidad
CCPFRVESPCRErosiones
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Dianas Terapeacuteuticashellip
Porque se buscan nuevas alternativas
bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad
bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas
bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular
Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
La intervencioacuten temprana agresiva mejora los resultados
0
2
4
6
8
10
12
14
0 6 12 18 24Tiempo (meses)
Pro
med
io d
e pu
ntua
cioacuten
Sha
rp
Tratamiento tardiacuteo (promedio de retraso en el tratamiento 123 diacuteas n = 109)
Tratamiento temprano (promedio de retraso en el tratamiento 15 diacuteas n = 97)
Plt 005 vs el grupo de tratamiento tardiacuteo
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
Herramienta 3 determinar metas
Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad
Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use
Dantildeo estructuralMortalidad
CCPFRVESPCRErosiones
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Dianas Terapeacuteuticashellip
Porque se buscan nuevas alternativas
bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad
bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas
bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular
Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
Herramienta 3 determinar metas
Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad
Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use
Dantildeo estructuralMortalidad
CCPFRVESPCRErosiones
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Dianas Terapeacuteuticashellip
Porque se buscan nuevas alternativas
bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad
bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas
bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular
Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Herramienta 1 Clasificacioacuten y diagnoacutestico adecuado
Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
Herramienta 3 determinar metas
Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad
Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use
Dantildeo estructuralMortalidad
CCPFRVESPCRErosiones
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Dianas Terapeacuteuticashellip
Porque se buscan nuevas alternativas
bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad
bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas
bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular
Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Herramienta 2 Sistematizar la evaluacioacuten
Herramienta 3 determinar metas
Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad
Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use
Dantildeo estructuralMortalidad
CCPFRVESPCRErosiones
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Dianas Terapeacuteuticashellip
Porque se buscan nuevas alternativas
bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad
bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas
bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular
Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Herramienta 3 determinar metas
Intervencioacuten Remisioacuten Baja Actividad
Reduccioacuten de la progresioacuten y dantildeo estructural independiente del tratamiento que se use
Dantildeo estructuralMortalidad
CCPFRVESPCRErosiones
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Dianas Terapeacuteuticashellip
Porque se buscan nuevas alternativas
bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad
bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas
bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular
Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Dianas Terapeacuteuticashellip
Porque se buscan nuevas alternativas
bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad
bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas
bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular
Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
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1
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
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18
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51
27
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Dianas Terapeacuteuticashellip
Porque se buscan nuevas alternativas
bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad
bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas
bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular
Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Porque se buscan nuevas alternativas
bull ahorradores de esteroides y su eficacia comparado con seguridad
bull La eficacia comparativa de las drogas anti citoquinas
bull El conocimiento de otras viacuteas que median la inflamacioacuten y destruccioacuten tisular
Fase de biofarmacia y buacutesqueda de objetivos
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
El contexto de la enfermedad y la buacutesqueda de nuevas dianas en el tratamiento
Factor ambiental
Tabaco
Genotipo
DR4 AutoinmunidadCCPFR anti Gp39
DesencadenanteVascularBioquiacutemico
Inflamacioacutencoomorbilidad
Sub Cliacutenica Transicioacuten Cliacutenica
Deteccioacuten Precoz Biomarcadores de Diagnoacutestico y de respuesta a tratamiento
Terapia TempranaTerapia dirigida
Reumatol Clin 20062 Supl 2S9-12 9
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Los Objetivos Terapeacuteuticos
Rheumatology 20145315601569
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
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4
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3
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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18
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27
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
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des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Intervencioacuten a Nivel sinovial
Respuesta Inflamatoria
Cambios epigeneticos en el fenotipo de las ceacutelulas sinoviales
Reclutamiento de ceacutelulas B y Tresidentes
CitoquinasRANK
Perpetuacioacuten
Activacioacuten osteoclaacutetica Erosioacuten y destruccioacuten
DMARDs sinteacuteticos
DMARDs Bioloacutegicos
Futuro
Rheumatology 20145315601569
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Principios baacutesicos de los Faacutermacos Bioloacutegicos
Sistema efector
citoquina
Anticuerpos adalimumab infliximab golimumab canakiumabProteiacutenas Fusioacuten etanercept rilonacep
Bloqueo de la postsentildealizacioacuten
AnakimraTocilizumab
Nuevos objetivos terapeacuteuticos en la terapia anti reumaacutetica
Semin Immunopathol (2015) 37429ndash437
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Consecuencias de la inhibicioacuten del TNF
Receptor solubleInactivacioacuten de la citoquina libre con disminucioacuten y modulacioacuten de la respuesta bioloacutegica (transentildealizacioacuten)
Receptor de membrana Se revierte la sentildeal post receptor y se induce apoptosis por la viacutea de las caspasas
Lisis y apoptosis En ceacutelulas que expresan TNF
Deprivacioacuten de citoquinas
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Otras Citoquinas
Rheumatology 20145315601569
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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18
51
51
27
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
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biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
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Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Matriz
Matriz
Condrocito
Condrocito
Degradacioacuten de la matriz
apoptosis
inflamacioacuten
Rheumatology 20145315601569
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Resorcioacuten oacutesea
ocH+Katepsina
RANKM-CFIL6FNT
Rheumatology 20145315601569
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
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es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
TNFs su eficacia
ARTHRITIS amp RHEUMATISMVol 65 No 3 March 2013 pp 608ndash617
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
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5
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
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51
27
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
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11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
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Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Dianas Celulares
B T M D
Tejido Pseudolinfoide + hiperplasia sinovial
Hipoxia
Neoangiogeacutenesis
Erosiones
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Bloqueo celular
Mayo Clinic Proceedings2012 Vol 87 Nro 7 Paacutegs 659-73
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Las citoquinas y el sistema efector Cuaacutel es la maacutes importante
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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51
27
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
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Est
eroi
des
Aza
tiopr
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biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
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Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Sistemas Efectores
Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Elementos condicionantes del resultado cliacutenico
Vida media
Mutaciones del Receptor de la citoquina
Variabilidad de objetivos terapeacuteuticos
Eficacia
Seguridad
Med J 54(1)183-188 2013Zhang Yet al (2015) NLRP3 inflammasome mediates chronic mild stress-induced depression in mice via neuroinflammation Int JN e u r o p s y c h o p h a r m a c o l O f f S c i J C o l l I n
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
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3
0
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1
0
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
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0
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51
51
27
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Anticuerpos
Journal of Immunological Methods 418 (2015) 29ndash38
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
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ida
Est
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des
Aza
tiopr
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oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
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ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Eficacia
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
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3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
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Aza
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xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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18
51
51
27
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
DMARDs en etapas iniciales
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
El eacutexito
Reduccioacuten de un 75 del riesgo de retiro por ineficacia
Reduccioacuten de un 37 del riesgo de retiro por efectos adversos
Terapia combinada Vs monoterapia
Mejoran la eficacia de las terapias Bioloacutegicas ( MTX)
Ann Intern Med 2007 146406-15
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
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56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
El liacutemite
25 de los pacientes no continuacutean un DMARD por ineficacia25 no lo continuacutean por efectos adversos
37 con oro36 SSA9 a Metotrexate12 Leflunomida
Mayor conocimiento de la patogenia desarrolla dianas terapeacuteuticas especiacuteficas
Ann Intern Med 2007 146406-15
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
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os
AIN
ES
Leflu
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xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Los DMARDs como llegar a los objetivos
Tiempo para observar efecto
Toxicidad Efectos secundarios
Azatioprina 2 a 3 meses Moderada Hematoloacutegico hepatoacutetoxico
ciclosporina 4 a 8 semanas alta Renal hiperuricemia HTA
oro 3 a 6 meses moderada Rash mielosupresioacutenNefropatiacutea
Metotrexate 1 a 3 meses moderada Hepatico pulmonar mielosupresioacuten
Leflunomida 4 a 8 semanas baja Hepatica GI
Sulfasalacina 1 a 3 meses baja GI mielosupresioacuten
Hidroxiclor 2-3 meses baja Dantildeos macular
Arthritis amp Rheumatism 200858(11)3299-3308
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
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1
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18
51
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27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Uso de DMARS
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
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13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Metotrexate mejorando su respuesta
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
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1
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0
18
51
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27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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18
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27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
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des
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os
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ES
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Met
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xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
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Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Clin Rheumatol (2015) 34201ndash205
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
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3
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2
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1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Se Puede mejorar el panorama
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
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4
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1
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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4
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3
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2
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1
0
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18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
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ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Inhibicioacuten de la JAK3
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)Basic amp Clinical Pharmacology amp Toxicology 2014 114 18ndash23
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Efecto Bioloacutegico
Ann Rheum Dis 2015741311ndash1316 doi101136annrheumdis-2014-206028
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
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4
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3
0
2
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0
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
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2
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1
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0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
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Aza
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ES
Leflu
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Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Tofacitinib evidencia
Ann Rheum Dis 201271(Supp II)i70ndashi74
Expert Opin Pharmacother (2014) 15(1)
British Journal of Dermatology Vol 172 Nro 5 Paacutegs 1395 - 406 Fecha 01052015 American Journal of Transplantation Vol 15 Nro 6 Paacutegs 1644 - 1653 Fecha 01062015 American Journal of Clinical Dermatology Vol 16 Nro 3 Paacutegs 179 - 95 Fecha 01062015 Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 514 - 21 Fecha 01072015Modern Rheumatology Vol 25 Nro 4 Paacutegs 522 - 7 Fecha 01072015
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Arthritis Care amp ResearchVol 67 No 4 April 2015 pp 475ndash483DOI 101002acr22453
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
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4
0
3
0
2
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1
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
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1
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18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
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biol
oacutegic
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AIN
ES
Leflu
nom
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Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Las Drogas Bioloacutegicas estaacuten justificadas
El camino no termina aquiacutehelliphellip
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Anticuerpos monoclonales artropatiacutea inflamatoria cuaacutel camino tomar
Puntos de vistahellip
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
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4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
La inhibicioacuten del Factor de Necrosis Tumoral
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
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2
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0
18
51
51
27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
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des
Aza
tiopr
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biol
oacutegic
os
AIN
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ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Terapia anti-TNF
AdalimumabGolimumab
Ratoacuten humano
Infliximab
Drugs 2006 66(14) 1783-1795
Etanercept
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
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207
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IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
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cient
es60
5
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4
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1
0
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
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06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Diferencias farmacocineacuteticas
Creo que no estaba solo en el
paraiacuteso
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
164
207
130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
0
4
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18
51
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27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
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biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Que influye en la respuesta anti TNF son iguales
Inicio de accioacuten Muy relacionado con la distribucioacuten en tejidos y la expresioacuten de receptores de TNF por las ceacutelulas inflamatorias
Volumen de distribucioacuten
Magnitud y duracioacuten del efectoPersistencia de antiTNF en el sitio de afeccioacuten cantidad de citoquina libre produccioacuten local de citoquinas
Vida mediaAfinidadMecanismo de inhibicioacutenEstabilidad de la moleacutecula
Farmacocineacutetica y farmacodinamia
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
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IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
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NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
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ES
Leflu
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Diferencias Farmacodinamicas
Infliximab y adalimumab
TNF
TNF
Inactiva el TNF soluble y unido a la membrana En estos se eliminan por lisis
TNF
TNF
Efecto bioloacutegico
Podriacutea relacionarse con la antigenicidad e inicio de accioacuten
EtanerceptPuede haber transentildealizacioacutenY competencia con el mismo TNF
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
182
254
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130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
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5
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20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
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ida
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os
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Leflu
nom
ida
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otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Que tan eficaces son
A veces escogemos el peor camino a la solucioacuten helliphellip
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
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254
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130
IC 95 p menor de 005
ADA
ETA
INFL
213
167 6
4
56
NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
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cient
es60
5
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
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3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
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plt00001
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ACR20ACR50ACR70
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Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
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25385 53 18 IAM Solomon
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1022 11 15 AVC Solomon
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Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
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ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
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IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
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IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Combinacioacuten con MTX vs Metotrexate solo ACR 503534323132928272625242322212019181716151413
354
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207
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IC 95 p menor de 005
ADA
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INFL
213
167 6
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NICE Guidelines 2006
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
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Reumatol Clin Supl 2008
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Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
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Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
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Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
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Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
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ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
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IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Retiro por eventos por falta de eficacia
01 02 03 04 05 06 07 08 09 1 11 027 (015-049)
027 (013-055)
028 (016-049)
Menor para el TNF Mayor para TNF
Hay una reduccioacuten del riesgo de falla terapeacuteutica de un 73 Pero hay pacientes que fallan
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Ann Rheum Dis 2009681894-1897 originally published online 20 Jan 2009Baptiste A Chai L Burke W Reiss M Sweetser and T M ShawM C Genovese F C Breedveld P Emery S Cohen E Keystone E L Matte
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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18
51
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27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Conclusioacuten de eficacia delos anti TNF
Metotrexate patroacuten de oro del tratamientoSon eficacesMas si hay falla terapeacuteutica a MetotrexateMas si se combinan a MetotrexateHay maacutes probabilidad de mejoriacutea cuando los valores de exigencia son mayores
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
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cient
es60
5
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
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Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
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plt00001
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ACR20ACR50ACR70
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Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Otros inhibidores de citoquinas
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
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5
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28
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Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
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cient
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plt00001
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ACR20ACR50ACR70
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Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
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Aza
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os
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ida
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xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Las Ceacutelulas y la AR Rituximab
61
Rituximab
Proteiacutena CD20
Tengo un artiacuteculo que dicehelliphellip Pues yo tengo otro que dicehellipLa medicina basada en la evidencia o la evidencia basada en la medicina
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
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Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
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plt00001
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ACR20ACR50ACR70
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Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
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Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Papel de la ceacutelula B
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
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28
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3334
5
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20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
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ACR20ACR50ACR70
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Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
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ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Mecanismo de accioacuten
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
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cient
es60
5
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
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3334
5
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20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
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cient
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
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Cic
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Mecanismo de accioacuten
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
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Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
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plt00001
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ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Fagocitosis
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
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28
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Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
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plt00001
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ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Apoptosis
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
e pa
cient
es60
5
0
4
0
3
0
2
0
1
0
0
Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
13
3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
cient
es60
5
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3
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1
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18
51
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27
12
plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Pacientes tratados con Falla a metotrexate
Reumatol Clin Supl 2008
ACR20 ACR50 ACR70
d
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cient
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Placebo (n=122)Rituximab 2x500 mg (n=123)Rituximab 2x1000 mg (n=122)
p=0029 ple0001 vs placebo
28
55 54
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3334
5
13
20
Pacientes FR+ (ITT) n=367
RR196NNT 37
RR5NNT 6
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
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Est
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Aza
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
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IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
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Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Rituximab Pacientes Tratados con falla a anti TNF
Maacutes del 80 de los pacientes tratados completaron el estudio
Rituximab mejora significativamente todas las respuestas en estos pacientes con fallo a anti-TNF
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2 x 1000 mg + MTX (n=298)
d
e pa
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plt00001
plt00001
ACR20ACR50ACR70
plt00001
Cohen et al Arthritis amp Rheumatism 2006 54(9)2793ndash2806
20 283 3
50 54 45
70 12 9
ACR RR NNT
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
El bloqueo de IL-6 una posibilidad
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Produccioacuten de factor reumaacutetico
Hipergamaglobulinemia
Activacioacuten y proliferacioacuten de leucocitos
Angiogeacutenesis sinovialResorcioacuten oacutesea
Interleuquina 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
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Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
El receptor de membrana de la IL 6
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
Cic
lofo
sfam
ida
Est
eroi
des
Aza
tiopr
ina
biol
oacutegic
os
AIN
ES
Leflu
nom
ida
Met
otre
xate
Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
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Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Como
Bloqueo de la sentildeal
Expert Opin Biol Ther (2008) 8(5)
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Tocilisumab
Annals of the Rheumatic Diseases2013 Vol 72 Nro 4 Paacutegs 583-
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
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Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
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ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
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IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
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Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
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Colon cancer 08 (03 - 17)
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Melanoma 23 (09 - 54)
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Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
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CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
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IL 1Canakinumab
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Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
J Physiol Biochem (2013) 69335ndash347
Magnitud comparativa de la respuesta cliacutenica
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
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41885 101 2 ICC Phar Metrics
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1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
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TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
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Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
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Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Objetivos
bull Porque es importante Tratarbull Las dianas terapeacuteuticas en funcioacuten de la fisiopatologiacuteabull Aspectos de eficacia y seguridad de las Drogas
antirreumaacuteticasbull Abordaje de la comorbilidad
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
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1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
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IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
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No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Metas del Tratamiento
Tratamiento
Dolor
Inflamacioacuten
Capacidad funcional
Vocacionales
No Vocacionales
Mortalidad comorbilidad CV y OP
Destruccioacuten articular
MayoClinProc 1113089 July201287(7)659-673
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Riesgo Cardiovascular
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
07-05 ICC Michaus
06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
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Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
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Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
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Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Su RiesgoN Tasa1000 RR Evento Origen
25385 53 18 IAM Solomon
107908 71 32 IAM GPRD
575 199 19 ICC Rochester
41885 101 2 ICC Phar Metrics
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06-09 ICC Bernastky
11613 7 14 AVC GPRD
1022 11 15 AVC Solomon
28208 24 EVP Rochester
Anti TNF
Circulation 2007107(9) The Journal Rheum 2007 (34)4 Best Practice Clin Rheum 2007 21(1)
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
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Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Efectos en SNC1
2 3 RR IC
Bioloacutegicos
Metotrexate
Leflunomida
Antimalaacutericos
Rheum Dis Clin N Am 38 (2012) 771ndash793
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
DM e hiperglicemiaDroga impacto
AINES HIPOGLICEMIA
ESTEROIDES DOSIS MENORES DE 5 MG DE PN NO SE ASOCIA A RIESGO DE DM A 25 ANtildeOSSI SE ASOCIA A DESCOMPENSACIOacuteN DE DM PREEXISTENTE
PLAQUINOL MEJORIA DE 054 DE LA hb GLICOSILADA
TNF REDUCCIOacuteN DE UN 54 DE NUEVOS CASOS DE DIABETES
IL-6 INHIBIDOR MEJORA LA SENSIBILIDAD A INSULINA
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
RR 24
Rheumatology 2007 46(2)Arthritis ampRheumatism 200654(2)Arthritis ampRheumatism 200756(4)
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
4228 2024
251513
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Cualquier proceso infeccioso es probable no solo pensar en oportunistasTuberculosis en pacientes con anti TNF o dosis mayores de 15 mg de prednisona ( OR 29 (1-79))
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
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Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Infeccioacuten
Tratamiento a altas dosisBioloacutegicosEsteroidesAZA CFM
Enfermedad severaComorbilidad
Existe una relacioacuten directa administracioacuten evento a corto plazo
No hay una relacioacuten temporal
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Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
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(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
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MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
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Conclusiones
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Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Infeccioacuten asociado a tratamiento
O 1 2 3 4 5 6 meses
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Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
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Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Infecciones oportunistas
Infection
No of patients by drug
PInfliximab
(n=197000)Etanercept(n=113000)
Aspergillosis 17 (863) 7 (619) 0243Candidiasis 20 (1015) 6 (531) 0061Bartonellosis 1 (051) 0 (0) 0563Coccidioidomycosis 11 (558) 1 (088) 0013Cryptococcosis 10 (508) 8 (708) 0179Histoplasmosis 37 (1878) 3 (265) lt 00001Legionellosis 1 (051) 0 (0) 0563Leprosy 1 (051) 0 (0) 0563Listeriosis 17 (863) 1 (088) 00006Nontuberculous mycobacterioses 22 (1117) 7 (619) 0066Nocardiosis 7 (355) 1 (088) 0090Pneumocystosis 1 (051) 0 (0) 0563Salmonellosis 0 (0) 2 (177) 0031Toxoplasmosis 4 (203) 0 (0) 0101Tuberculosis 106 (5381) 32 (2832) lt 00001Total 255 (12944) 68 (6018) lt 00001
Per 100000 patients treatedSignificance determined by Poisson analysis
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
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MALIGNANCY SIR(all RA
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SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
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Malignidad subsecuente
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Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
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17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
MalignidadAntes de la era de los bioloacutegicosRR 108-11 N 88 mil pacientes
Despueacutes de los BioloacutegicosRR 105Piel RR 36Hematoloacutegico RR27
Asociados al tabaco PulmoacutenAsociados a la Enfermedad LinfomasAsociados a Tratamiento Piel Hematoloacutegicos
Ann Rheum Dis 2005641421-26
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
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Melanoma 23 (09 - 54)
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Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
MALIGNANCY SIR(all RA
N = 3861)
SIR(a-TNFα treated
N = 77)Breast 083 04Prostate (men) 098 10Colorectal 074 12Mouth-intestine asymp11Lungs 148 18Urinary tract asymp13Skin (melanoma) 119 03Skin (non melanoma) 166 36 (11)Haematological (75 lymphoma) 170 21 (11)ALL 105 09 (77)
Riesgo de Caacutencer
Ann Rheum Dis 2005641421-26
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Wolfe et al Arthritis Rheum 2006 54 S549
Malignidad subsecuente
Adjusted OR (95 CI)
All non-skin cancers 10 (08 - 12)
Breast cancer 09 (05 ndash 13)
Lung cancer 11 (07 - 18)
Colon cancer 08 (03 - 17)
Non-Hodgkins lymphoma 07 (03 ndash 15)
Melanoma 23 (09 - 54)
Skin cancers overall 15 (12 ndash 18)
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Pathogenesis and Therapy in Autoimmune Diseases (2014) 60277ndash288
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
Rheumatology 201554219230
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Eventos a modificar Forma y magnitud
Citocinas
Incremento en la produccioacuten de citocinas(IL-1 IL-6)
Incremento en las moleacuteculas de adhesioacuten
Incremento en la produccioacuten de MMP
Ceacutelula B
Macroacutefago Ceacutelula TSinovicito
inflamacioacuten
Migracioacuten celular a las articulaciones
Remodelacioacuten tisular
CitocinasCitocinas
Citocinas involucradas
GM-CSF IFN- IL-1β IL-6 IL-8 IL-10 IL-12 IL-15 IL-2 IL-17 TGF TNF
Osteoclasto
Immunomodulation 20152257ndash65DOI 101159000362726
17 12 23 y 15Secukinumab ixekinumab bradolmumab
IL 6 alfa serilumab
IL 1Canakinumab
Belimumab y atacicept prolif de Bofantumumab
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Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
Conclusiones
El abordaje moderno de la artritis reumatoide involucra mas conductas ademaacutes de nuevos faacutermacos
Dentro de estas conductas es fundamental el diagnostico temprano y la clasificacioacuten de la enfermedad
Los DMARDs sinteacuteticos sobre todo el metotrexate sigue siendo la piedra angular en el tratamiento inicial de la enfermedad
Los Medicamentos Biologicos son un excelente alternativa cuna existe falla terapeacuteutica a DMArds sinteacuteticos
Tratar o prevenir la comorbilidad es tan importante como el tratamiento en sigt
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