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Auto-anticorps dans la polyarthrite rhumatoïde :
anti-CCPPascale Roux-Lombard
Laboratoire d’Immunologie et d ’Allergologie Clinique
3 octobre 2008
Polyarthrite rhumatoïde (PR)
• Atteinte inflammatoire des articulations
• Avec fréquentes manifestations extra- articulaires :
• hématologiques• cardio-vasculaires• respiratoires• oculaires• neurologiques• …
Polyarthrite rhumatoïde (PR)
• La plus fréquente des pathologies auto- immunes systémique
• 0.5 à 1 % de la population (Suisse : ~ 60 000 patients)
• Prédominance féminine (3:1)
• Gravité et évolution très variables
PRL-3oct08
Images radiologiques de PR
PRL-3oct08
PR: Critères de diagnostic
raideur matinale de plus d'une heure arthrite d'au moins 3 articulations arthrite des articulations de la main (ces 3 critères, durant depuis plus de 6 semaines)arthrite symétrique présence de nodules rhumatoïde présence de facteur rhumatoïde dans le sérumprésence de lésions visibles à la radiographie
Si 4 critères sur 7 présents : PR à environ 90 %
Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988 ; 31(3) : 315-24
Incapacité fonctionnelle
Maladie systémique
Atteinte d’autres organes par la formation de nodules rhumatoïdes
Vasculite / sérosite
Dépend de la précocité du traitement
Arthrite rhumatoïde : Evolution
Anti-inflammatoires et antalgiques(AINS, corticoïdes, méthotrexate etc.)
Immunosuppresseurs (azathioprine, cyclosporine, etc.)
Inhibiteurs des cytokines , IL-1ra, anti-TNF (Infliximab, Enbrel, etc.)
Importance du diagnostic précoce
Arthrite rhumatoïde : Thérapeutique
Arthrite rhumatoïde :Ac anti-filaggrine
Descriptions initiales :
•Anti-facteur périnucléaire (IFI muqueuse buccale)
•Anti-kératine (IFI epithélium kératinisé de l’œsophage)
•Anti-filaggrine (ELISA)
Plus récemment :
•Anti-peptide cyclique citrulliné (CCP)
Arthrite rhumatoïde : Anti-kératine
Détecté sur le stratum cornéum de l’œsophage de ratAg = filaggrine (37 kDa)
(Young BBJ, et al. 1979 Br Med Journal 2: 97-99)
Pos. Nég.
Arthrite rhumatoïde : Anti-CCP
Acide aminé résultant d’un résidu arginine ayant subi une modification enzymatique postranslationnelle : déamination
PRL-3oct08
Anticorps anti-CCP 1 et 2
Anti-CCP 1Elisa utilisant comme Ag un peptide citrullinédérivé de la filagrine humaineSensibilité variable (41-68 %) < à FRSpécificité élevée (90-98 %)
Anti-CCP 2Elisa utilisant comme Ag des peptides citrullinés synthétiques sélectionnés pour leur réactivité avec les sérums de PRSensibilité (64-77 %) ~ à FRSpécificité élevée (> 95 %)
ANTI - CCP2
EURODIAGNOSTICA
AXIS-SHIELD
EUROIMMUN
ABBOTT
PHARMACIA
DIASORIN
ROCHE
INOVA
THE BINDING SITE
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP
1. Diagnostic différentiel
2. Diagnostic précoce
3. Pronostic
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP
1. Diagnostic différentiel
2. Diagnostic précoce
3. Pronostic
Diagnostic tests for rheumatoid arthritis : comparison of anti-CCP antibodies, anti keratin antibodies and IgM rheumatoid factorBas S. et al. 2000, Rheumatology 41 : 809-814
Sensibilité Spécificité
Anti-CCP 68 96
RF IgM 75 74
179 PR et 50 contrôles (goutte, polymyalgia, spondylarthrite, Crohn, ..)
PRL-3oct08
Revue de la littérature Lee D M and Schur P H. 2003 Annals of Rheumatic Diseases 62 : 870-874
249 patients vus consécutivement en clinique de rhumatologie
Sensibilité%
Spécificité%
VPP VPN
CCP 66 90 83 79
FR 72 80 77 75
CCP ou FR
81 79 78 82
CCP et FR
57 91 85 70
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP: Diagnostic différentiel
MH Wener et al.; Arthr Rheum 2004; 50:2305
PRL-3oct08
Comparaison de différents Elisas pour anti-CCP
Patients 120 PR170 non-PR :
37 connectivites (LED, Sjögren, polymyosite, ..)41 atteintes inflammatoires rhumatologiques (spondylarthrite, arth. psoriasique, ..)49 arthrites non-inflammatoires (arthrose, , fibromyalgie, ..)9 Lyme34 autres
L. Lutteri et al., Clin Chim Acta, 2007
PRL-3oct08
Euro- Diagn ostica
Edia Euro- immun
Axis- Shield
Inova Inova3 Pharma- cia
Moyen ne
Sensi- bilité
66.7 66.7 66.7 66.7 66.7 68.5 68.5 67.2
Spéci- ficité
92.2 97.0 97.7 97.7 94.4 95.3 96.5 95.8
PPV 87.7 94.3 96.2 96.2 90.9 92.6 94.3 93.2
NPV 76.9 76.6 77.1 77.1 77.3 78.1 78.3 77.3
% basés sur le cut-off fourni par le fabricant
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP: présence dans autres pathologies
N Fabien et al.; Clin Rev Allerg Immunol 2008; 34:40-44
6 patients développeront PR :
1 UA (23 U/ml)
2 AS (64, 86 U/ml)
2 SS (36,850 U/ml)
1 LED (250 U/ml)
Anti-CCP + dans 5-12 % des autres pathologies
PRL-3oct08
Analytical and Diagnostic Characteristics of 11 2nd- and 3rd-Generation Immunoenzymatic Methods for the Detection of Antibodies to Citrullinated
ProteinsNicola Bizzaro et al., Clinical Chem 2007
PRL-3oct08
PR HCV contrôles
Nb de patients 44 34 42
Age 50 ±15 57 ±15 49 ±15
% de femmes 77 59 76
Positifs pour anti-CCP (%)
84 9 0
Anti-CCP U/ml moy±DS
66.4 ±42.3 3.8±
5.9 1.6 ±
0.9
Adaptéde Feng-Cheng, Clin Rheumatol, 2008
HCV et anti-CCP
Anti-CCP Elisa, Axis Shield, cut-off : 5U/ml
PRL-3oct08
Patients with pulmonary tuberculosis are frequently positive for anti- cyclic citrullinated peptide antibodies, but their sera also react with
unmodified arginine-containing peptide P. Kakumanu et al., A&R, 2008
Palosuo, T. et al. 2003 Ann Rheum Dis 62:261-263
300 personnes entre 78 et 88 ans, sans maladie AI
Utilité clinique des anti-CCP: un marqueur indépendant de l’âge
FR Anti-CCP
PRL-3oct08
Nishimura, K. et. al. Ann Intern Med 2007;146:797-808
Likelihood ratio (LR) for autoantibodies against cyclic citrullinated peptides (anti-CCP)
Meta-analyse : analyse systématique de 87 études (30 235 patients)
Calcul des « likehood-ratio » (LR)
• Positive LR : sensibilité / 1-spécificitéProbabilité d’un test positif chez malade divisé par probabilité d’un test positif chez non malade
Doit être le plus élevé possible
• Négative LR : 1-sensibilité / spécificitéProbabilité d’un test négatif chez malade divisé par probabilité d’un test négatif chez non malade
Doit être le plus faible possible
PRL-3oct08Nishimura, K. et. al. Ann Intern Med 2007;146:797-808
Likelihood ratio (LR) for autoantibodies against cyclic citrullinated peptides (anti-CCP)
Moy LR + : 12.46 Moy LR - : 0.36
PRL-3oct08
Comparaison avec FR
Anti-CCP RF IgMsensibilité 67 69
spécificité 95 85
LR + 12.46 4.86
LR - 0.36 0.38
Gao IK, et al., 2005; Ann Rheum Dis 64:1516-1517
102 patients référés à un centre de rhumatologie par des praticiensgénéralistes ou des chirurgiens pour suspicion de PR
Clinique + Anti-CCP : justifient envoi au spécialiste
Utilité clinique des anti-CCP: une aide au diagnostique
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP
1. Diagnostic différentiel
2. Diagnostic précoce
3. Pronostic
Rantapaa-Dahlqvist S et al., 2003; Arthr Rheum 48:2741-2749
n = 83 avec PR , donneurs de sang avant diagnostic de PR
Sur échantillons avant symptômes :35 % anti-CCP pos.15 % IgG RF pos.23 % IgM RF pos.
Anti-CCP : meilleur marqueur prédictif de la PR
Utilité clinique des anti-CCP: un marqueur précoce
PRL-3oct08
Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: A study of serial measurements in blood donors
79 donneurs de sang avant diagnostic de PR
Markus M. J. Nielen et al., Arthritis and Rheum 2004; 50:380
PRL-3oct08
Utilité clinique des anti-CCP
1. Diagnostic différentiel
2. Diagnostic précoce
3. Pronostic
J Vencovsky et al., 2003; Ann rheum Dis 62:427-430
Utilité clinique des anti-CCP: un marqueur pronostique
Anti-CCP initial et modification du score de Larsen après 2 ans
O Meyer et al., 2003; Ann rheum Dis 62:120-126
Utilité clinique des anti-CCP: un marqueur pronostique
Anti-CCP initial et apparition d’érosions et de pincements
PRL-3oct08Copyright ©2005 BMJ Publishing Group Ltd.
●
Ronnelid, J et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1744-1749
Figure 1 Changes in mean clinical indices detailed in table 1 for anti-CP positive (anti-CP+) and anti-CP negative (anti-CP-) patients treated separately. Statistical comparisons were performed
between anti-CP positive and negative patients at the indicated time points. *p
PRL-3oct08Copyright ©2005 BMJ Publishing Group Ltd.
Ronnelid, J et al. Ann Rheum Dis 2005;64:1744-1749
Figure 2 Changes in mean Larsen score (SEM) among anti-CP negative and anti-CP positive patients separately.
PRL-3oct08
Score radiologique de Larsen 5 ans après le diagnostic (427 patients)
M. Bukhari etal., Arthritis Rheum, 2007
CCP+
RF+
(31)
CCP+
RF-
CCP-
RF+
CCP-
RF-
PRL-3oct08
Anti-CCP : hypothèses physiopathologiques
PR et présence de la molécule HLA-DRβ1*0401
séquence d’aa en position 70-74 (région impliquée dans la liaison des molécules HLA aux antigènes) partagée avec les allèles *0401,*0404,*0405, *0408, *0101, *0102,*1001 et *1402
Association significative entre la présence d’anti-CCP et celle de l’épitope partagé
Goldbach-Mansky R et al., 2000; Arthr. Res. 2: 236Bas S et al., 2002; Rheumatol 41:809
PR : théorie de l’épitope partagé
Hill, J. et al. 2003 The Journal of Immunology 171 : 538-541
Conversion de l’arginine en citrulline
Modification de la position interagissant avec l’épitope partagéHLA-DRβ1*0401
Augmentation de l’affinité peptide-molécule HLA-DR
Activation des cellules CD4+ c/o des souris transgéniques DR4
Peptide citrulliné = Ag de la PR ?
PRL-3oct08
Citrullination changement de conformation
From A. Suzuki et al, Annals NY Acad Sci, 2007
Association du gène PADI 4 et de la PR
PADI4 : gène codant pour l’enzyme peptidylarginine deiminase 4
Exprimé dans les cellules hématologiques et dans les tissus synoviaux de patients avec PR (RT-PCR in situ)
L’haplotype associé à la PR correspond à un ARNm plus stable que les autres
Hypothèse : plus de citrullination rupture de tolérance formation d’auto-Ac - - - > pathologie
Suzuki, A. et al. 2003 Nature Genetics 34 : 395-402
Il existe peu de protéines citrullinées (MBP, filaggrine, trychohyaline)
Aucune dans le liquide synovial Autres protéines citrullinées ?
Van Venrooij, W. J. and Pruijn GJM. 2000 Arthritis Research 2 : 249-251
Quel est la cible des anti-CCP in vivo ?
Hypothèse:
Dans les articulations normales : pas de protéines citrullinéesInflammation de causes variées citrullination
La fibrine citrullinée, présente dans la membrane synoviale, réagit avec les anticorps anti-filaggrineMasson-Bessière, C. et al. 2001 The Journal of Immunology 166 : 4177-7184
Quel est la cible des anti-CCP in vivo ?
La vimentine citrullinée réagit avec les anti-CCPVossenaar ErC. et al. 2004 Arthritis Res Ther 6 : 142-150
Les anti-CCP réagissent avec des peptides citrullinésdérivés du collagène type I et IIA Suzuki et al., BBRC 2005; 333:418-426MK Koivula et al., Ann Rheum Dis 2005; 64 :1443-1450
PRL-3oct08
Perspectives : les ACPAs (anti-citrullinated protein antibodies)
Anti-fibrinogène (fibrine) citrullinéAnti-vimentine citrullinée
755NEG
40153POSAnti- MCV
NEGPOSAnti-CCP
Adapté de L. Mathsson et al., Arthritis Rheum, 2008
PRL-3oct08
Value of anti-mutated citrullinated vimentin antibodies in diagnosing rheumatoid arthritis
Rim Sghiri et al.,
Rheumatol Int, 2008
Bonne spécificitéMarqueur plus précoceMarqueur prédictif d’une évolution plus sévèreNe semble pas influencé par le vieillissement
A utiliser en association avec le IgM-RF
Ne permet pas de poser un diagnostic de PR
Auto-anticorps anti-CCP Conclusions
Proposé comme 8ème critère ACR
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