AUTOFAGIA - Unisalento.it

AUTOFAGIA‘mangiare se stesso’

Autofagia

Il processo che permette di veicolare parti della cellula nel lisosoma per la loro degradazione

In realtà ci sono almeno tre tipi diversi di autofagia

AUTOFAGIA

Quando abbiamo la necessità di autodigerirei costituenti delle nostre cellule?

Fare il tagliando alle cellule: sostituire i pezzi che si ‘’invecchiano’’ nel corso della vita:

autofagia basale

AUTOFAGIA

Quando abbiamo la necessità di autodigerirei costituenti delle nostre cellule?

Rispondere agli stress: l’autofagia è un processo inducibile:

- Eliminare rapidamente ciò che lo stress ha danneggiato (aggregati proteici o organelli mal funzionanti)

- Riciclare il materiale ottenuto dalla degradazione per utilizzarlo per nuova sintesi in situazioni di emergenza (carenza di nutrienti o energia)

- Rimuovere corpi estranei all’interno della cellula (contrastare le infezioni)

AUTOFAGIA: caratteristiche morfologiche

AP: autofagosomiAL: autolisosomi

L’autofagia è statadescritta da un punto

morfologico negli anni 60

…ma la sua importanza è stata compresa solo di

recente grazie all’identificazione deigeni che la regolano

Yoshinori Ohsumi

Storia dell’autofagia

Ruolo dell’autofagia nelle malattie umane

Induzione/Repressione

Formazione

Maturazione

Fusione

Geni ATG: Geni che regolano l’autofagia

Formazione dell’autofagosoma

Beclin 1

Formazione dell’autofagosoma

LC3-I

Cytosol Membrane

LC3-II Lipid Anchor(PE)

Marcatori specifici delle vescicole autofagiche: LC3

PE: fosfatidil etanolamina

No autofagia

+ autofagia

Cosa induce l’autofagia?

- Carenza di nutrienti- Ormoni- Carenza di fattori di crescita- Stress

Amino Acids

Come sentire i livelli di nutrienti nella cellula: mTor

Regolazione dell’induzione dell’autofagia

c-Jun N-terminal kinases

ATG14

Stress stimuli (cytokines, ultraviolet irradiation, heat shock, and osmotic shock)

ULK1

Starvation

mTOR AMPK

Ruolo dell’autofagia: lezioni dai topi knock-out

• Risposta alla mancanza di nutrienti

• Risposta al danno cellulare

Topi mutanti per i geni autofagici muoionopoche ore dopo la nascita

L’autofagia è essenziale per superare gli stress…fin dal primo: la nascita

Atg5 -/-

GFP-LC3

Fecondazione: il primo vero affamamento fisiologico

Eliminazione di aggregati proteici e organelli danneggiati

ATG5-/- in neuroni

ImmunoistochimicaPer l’ubiquitina

Il ruolo della proteina p62: un ponte tra l’ubiquitina e l’autofagosoma

Collaborazione tra diversi processi cataboliciper rimuovere gli aggregati proteici

In queste malattie l’autofagia è alterata

• Polyglutamine (CAG) repeat diseases(Huntington’s disease, spinal and bulbar muscular atrophy, spinocerebellar ataxias, dentatorubralpallidoluysian atrophy)

• Alzheimer’s disease(intraneuronal fibrillary tangles - tau,

extracellular senile plaques – amyloid β peptide)

• Parkinson’s disease(Lewy bodies - α-synuclein fibrils)

L’accumulo di proteine mal ripiegate è la base di moltemalattie neurodegenerative

L’autofagia è l’unico processo catabolico in grado di

rimuovere interi organelli danneggiati

Mitofagia: rimozione di mitocondri danneggiati

Parkinson e danno mitocondriale

Un corpo di Lewy (colorato di marrone) in una cellula

cerebrale della substantia nigra nella malattia di Parkinson. Il

colore marrone deriva dalla colorazione immunoistochimica

positiva alla alfa-sinucleina

Regolatori della mitofagia

PINK1: protein kinase

PARKIN: ubiquitin E3 ligase

The PINK1–Parkin mitochondrial quality control pathway

Mitofagia

Mitofagia nellosviluppo

Mitofagia da danno

Roles of mitophagy

LC3

Autofagia e morte cellulareIn seguito a danno, la cellula induce molto rapidamentel’autofagia come meccanismo di sopravvivenza, nel tentativo di rimuovere il danno.

Se il danno è troppo grave, successivamente viene indotta l’apoptosi che è anche in grado di inibire l’autofagia (caspasi degradano proteine regolatrici dell’autofagia)

L’autofagia diventa un «vero» meccanismo di mortequando l’apoptosi non funziona.

Solo in questo caso la permanenza di un danno irreparabile porta ad una attivazione troppo prolungata dell’autofagia che causa l’autodigestione della cellula e la sua morte.