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Biophysics and Computational Biology生物物理與計算生物
National Central University國立中央大學物理系
李弘謙Computational Biology Laboratory
計算生物實驗室CBL@NCU
2002 January 24
There are 24 humanchromosomes
Human has 23 chromosomesThere are 24 humanchromosomes
人類有 二十四種 染色體
CBL@NCU
基因體 (Genome) – 四種“字母”編成的生命書
基因體 (Genome) – 四種“字母”編成的 生命書
DNA - 兩條大分子串 形成的雙螺旋
四種大分子 - A,C,G,T
大分子串 - 四種“字母” 編成的文章
基因體 – 染色體所有的 DNA
CBL@NCU
The Human Genome Project人類基因工程
• 1988 美國（國家衛生院與能源部）開始•目標 –給人類及其他重要生物基因體排序–發展其他相關科技–注意相關倫理、法律、社會問題
•預計 2005 年完成人類基因體排序
CBL@NCU
排序完成的基因序列近年以爆炸性成長
(As of 2002 January 13)
Mill
ions
of
base
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Mill
ions
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排序完成的基因序列近年以爆炸性成長
CBL@NCU
已完成排序的大基因體1995-2002 – About 35 bacterial genomes; 細菌 0.5-5 Mb; hundreds to 2000 genes1996 April – Yeast (Saccharomyces cerevisiae) 12 Mb, 5,500 genes 酵母1998 Dec. -Worm (Caenorhabditis elegans) 97 Mb, 19,000 genes 線蟲2000 March - Fly (Drosophila melanogaster) 137 Mb, 13,500 genes 果蠅2000 Dec. - Mustard (Arabidopsis thaliana) 125 Mb, 25,498 genes 芥末2000 June – Human (Homo sapiens) 1st rough draft2001 Feb 15/16 – Human, “working draft” 人類 3000 Mb, 35,000~40,000 genes
已完成排序的大基因體
CBL@NCU
人類基因序列在 2001 年 2月完成排序初稿
CBL@NCU
人類基因工程的公眾智慧財產原則
•智慧財產屬於公眾•工程中所取得的數據以及相關資訊 快速上載於互聯網的資料庫中•無約束供任何人下載
有電腦、能上網就可以作研究
CBL@NCU
研究現代生命科學的三種方法
•in vivo 在活體裡•in vitro 在試管中•in silico 在電腦中
CBL@NCU
在電腦中研究生命科學
“It is much easier to teach biology to people from a math, physics or computer-science background than to teach a biologist how to code well.” - Nature, February 15, 2001, p963
Life Science in silico
用電腦研究生命科學
[biology] 生物 + [computer-science] 電腦 + [math & physics] 數理
CBL@NCU
•資訊 – 大量生命序列數據存在網路資料庫中– DNA 序列、 蛋白質序列–資料庫軟體、資料採礦、演算法
•物理 – 生命體就是一部巨大又非常複雜的機器–運作法則、系統模型
•計算–序列分析 （基因認識、分子演化等）–系統模擬計算 （蛋白質折疊、藥物設計等）
Bioinformatics 生物資訊Biophysics 生物物理
Computational Biology 計算生物
CBL@NCU
• 生物演化– 分子演化、親緣樹、生物共同祖先
• 基因與疾病– 基因晶片、數理分析
• 蛋白質結構– 物理實驗、理論模型、計算模擬
• 蛋白質（群）組織與功能• 疾病預防及治療
– 基因改良、農作物• 藥物設計
– 蛋白質與大分子的結合
人類基因工程給我們什麼？
CBL@NCU
• 只有極極少數的 DNA 序列能有生命表現• DNA 是演化的執行地• 演化是機會主義無頭雞的行走
– DNA 隨機突變、複製– 無孔不入– 多數走進死巷
• 演化的結果常常很奇怪– 例：眼睛
• 生命是基因載體，是演化的試驗場– 適者生存、物種淘汰
生命的目的是保護基因？
CBL@NCU
視網膜
眼球的視神經在視網膜前拉向眼後時造成盲點奇怪的演化結果 :
CBL@NCU
視網膜 受光管
光源
視網膜：電線向光光管背光
CBL@NCU
比較蛋白質 / DNA 序列可找出基因 / 物種的親緣關係
簡化生命樹 人類
酵母
大腸桿菌人類 / 線蟲 / 果蠅核受體蛋白質親緣樹
CBL@NCU
真細菌
真核生物
古細菌
真細菌 真核生物 古細菌
10億年前
20億年前
30億年前
40億年前WF Doolittle, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 94, pp. 12751–12753 (1997)
最早期的細胞演化
CBL@NCU
細菌食、色不分• 有性生物：進食與生殖過程
中 DNA 重組截然不同– 重組 : 有性生殖過程中，配子減數分裂時，雌、雄染色體DNA交換的動作
• 細菌的食物就是 DNA
• 有些細菌（如嗜血桿菌）用吃進的 DNA 與自己的 DNA 重組
• 有性生殖的原型？– 怎麼來的？– 如何演化成真的有性生殖？
Haemophilus influenzae 嗜血桿菌
CBL@NCU＋ University of British Columbia
蛋白質是最微妙微小的機器 • 生命的執行者
– 催化、繁衍、新陳代謝、結構、運動– 蛋白質本身的製造 – 演化競技場的競技者
• 直徑約五奈米（ 5x10-9m ）– 約為頭髮直徑的萬分之一
• 完全自動– 組裝、尋找受體、執行繁雜的任務– 完成任務後機器的拆散
• 每人每天製造及拆散成千上萬個不同的蛋白質• 蛋白質不正常導致疾病
CBL@NCU
蛋白質是一條項鍊折成的機器• 項珠是 (20 種 )氨基酸• 有特定的形狀
– 做什麼事、長什麼樣
• 蛋白質折疊錯誤會導致疾病– 狂牛症、艾茲海墨症、帕肯森症
• 研究蛋白質折疊成形是物理與計算生物的大題目– 在 10億 flop/秒的 PC 上要算一百萬天
HIV逆轉錄脢(562個氨基酸 )
CBL@NCU
用晶格模型研究蛋白質折疊
• 以離散的晶格代替連續的空間
• 以 n 色珠代表 20 種氨基酸
• 以“項鍊”代表蛋白質序列
• 電腦模擬折疊
未折疊氨基酸鍊
已折疊蛋白質
CBL@NCU＋國家高速計算中心
超大型分佈計算模擬蛋白質折疊
V. Pande, Stanford University
（利用許多 PC使用者的螢幕保護程式作計算）
CBL@NCU＋ Stanford University
DNA是不簡單的彈簧黎璧賢老師實驗室
外加力
相對長度延伸
CBL@NCU
Z- 型
S- 型
B- 型
B- 型
Z- 型
S- 型
•細胞膜是雙磷脂層•表面像緊密的浮萍•與細胞外面交通的 管道由各種膜蛋白 質組成
陳方玉老師實驗室
細胞膜與膜蛋白質
用 DNA 的熱運動來測軟物質的黏彈性
Laser tweezers
Wall
DNA Amplitude A(t)
Polymersphere
• 可以變化外加張力重複測量。實驗數據多，精準度可以提高。
• 可以分別分析不同尺度 (波長 )的黏彈性。
• 對各方向性質不同的材質 (如液晶 )，可以就指定方向測量。
陸駿逸老師實驗室
Life Science + Physics 很好玩 謝謝大家！
• 歡迎寒暑假來玩• 歡迎來上中央大學
– 黎璧賢老師 pylai@phy.ncu.edu.tw– 陳方玉老師 fychen@phy.ncu.edu.tw– 陸駿逸老師 dlu@phy.ncu.edu.tw– 李弘謙老師 hclee@phy.ncu.edu.tw
http://www.phy.ncu.edu.tw/hclee/index_eng.htm
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