View
4
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
„ ле п ед, “
Zepatier ле е ето еп т т
о
. . „ ъ ч “
„ “
25–27 2016 . .
, . ,
„ “, . ,
Ъ
И И о
П ле п ед,
(Zepatier п ле е ето еп т т С)
П ед тавянето е подк епено от MSD
Jeeves Bertie
Grazoprevir
(MK-5172)
100 mg
Elbasvir
(MK-8742)
50 mg
т лет д е о, е о от е ят
II- о поколе е
NS3/4A п оте то
I- о поколе е
NS5A то
NS3/4A п оте , к то те пе т е
оля NS3/4A:
• д ето HCV епл к о я ко плек
• подт к е оде я/ е пе е у е от о о , лок к RIG-I TLR- л те п т е к ят е у у д / у п то е
NS3/4A п оте то те: 1. Ще лок т HCV епл к ят
2. О к е д т о ят у я от о о -у HCV-
ект те еп то т
Moradpour D, Penin F (2013) Hepatitis C virus proteins: from structure to function.
Curr Top Microbiol Immunol 369: 113–142.
NS3/4A п оте то те (…previr)
I- л
I- о поколе е
• Boceprevir (MSD)
• Telaprevir (Janssen)
II- л
I- о поколе е
• Simeprevir (Janssen)
• Paritaprevir (AbbVie)
II- о поколе е
• Grazoprevir (MSD)
• ACH-2684 (Achillion)
• GS-9857 (Gilead)
• ABT-493 (AbbVie)
• Voxilaprevir (Gilead)
Ко ле т то
Ло по о о т
е е пект
Н к е е те т о т
Не-ко ле т то
До по о о т
о- ок пект е е от п
Н к е е те т о т
До по о о т
е от пе пект
ок е е те т о т
NS5A, к то те пе т „ е “
NS5A я е кт о т
е олят у е я к л HCV
• о у ето е е –
я то епл к ят
• о о я ето о о о д ето у те т
До е I: е RNA
Moradpour D, Penin F (2013) Hepatitis C virus proteins: from structure to function.
Curr Top Microbiol Immunol 369: 113–142.
NS5A то те (…asvir)
I- о поколе е
• Daclatasvir (BMS)
• Ledipasvir (Gilead)
• Ombitasvir (AbbVie)
• Elbasvir (MSD)
II- о поколе е
• Velpatasvir (Gilead)
• Odalasvir (Achillion)
• MK-8408 (MSD)
• ABT-530 (AbbVie)
ое е
- о те DAA
е от п
л к к от DDI
~ К п Ч
л е к о т ед е от по ете HCV
к е е те т о т
е от п ок е е те т о т
т те HCV, до л К у т ту RAS),
о у л я е те т о тт е у NS5A пе т т д л о лед п е Th
Zepatier: е ект о т е оп о т кл те п оу я
Elbasvir
(50 mg)
Grazoprevir
(100 mg) C-EDGE TN: Л К , HCV1, HCV4 HCV6
• Ф , до о, пл е о ко т ол о п оу е е т от т ко т е т
• Ле е е е RBV, ед
• т т е п е т те, по ед д те о %, ко пе е от п / у т п HCV
TW = treatment week; FUW = follow-up week.
Grazoprevir (GZR) 100 mg
+ Elbasvir (EBR) 50 mg
D1 TW4 TW8 TW12 FUW4 FUW8 FUW12
N = 316
N = 105
о ледя е
GZR 100 mg
+ EBR 50 mg
FUW16
Placebo
SVR12
10
Elbasvir
(50 mg)
Grazoprevir
(100 mg) Л О C-EDGE TN: SVR12
пе
т %
О о
144/157 129/131 299/316
92% 99% 95%
GT1a GT1b GT4
100%
18/18 0%
25%
50%
75%
100%
GT6
80%
8/10
Неу пе , по д д у п
4 3 1 0 0
у оло е
п о 1 1 0 0 0
ел п 12 9 1 0 2
11
Zeuzem et al., Ann Intern Med, Jul 2015
Elbasvir
(50 mg)
Grazoprevir
(100 mg) Л О C-EDGE TN: О Л
О о ол
M е Же
т од
<65 од
о од ял
о- е к к A т к Д у
IL28B е от п* CC Non-CC
о Не Д
од HCV RNA , IU/mL
>800,000 IU/mL
ет
299/316
159/171 140/145
29/29 270/287
180/191 57/59 51/54 11/12
99/106 199/208
231/246 68/70
94/94
205/222
n/m
94.6 (91.5, 96.8)
93.0 (88.1, 96.3) 96.6 (92.1, 98.9)
100.0 (88.1, 100.0) 94.1 (90.7, 96.5)
94.2 (89.9, 97.1) 96.6 (88.3, 99.6) 94.4 (84.6, 98.8) 91.7 (61.5, 99.8)
93.4 (86.9, 97.3) 95.7 (91.9, 98.0)
93.9 (90.1, 96.5) 97.1 (90.1, 99.7)
100.0 (96.2, 100.0)
92.3 (88.0, 95.5)
% (95% CI) о т 95% CI
80 90 100
SVR12 (95% CI)
12
*IL28B rs12979860
Zeuzem et al., Ann Intern Med, Jul 2015
Elbasvir
(50 mg)
Grazoprevir
(100 mg) О КЪ NS5A
( - Л , О NS5A RAS)
RAS т ту –
од о, п ед ле е е % (n)
SVR12
к п е т
% (N/n)
е от п 1a
од о NS5A RAS 12% (19/154) 58% (11/19)
Л п од RAS 88% (135/154) 99% (133/135)
е от п 1b
од о NS5A RAS 14% (18/130) 94% (17/18)
Л п од RAS 86% (112/130) 100% (112/112)
13
• И од т HCV К у т ту , о у л я е те т о т к NS5A п е от п ект те п е т е тот -14%);
оля о е е от о о те п ят е от т п HCV1a
• HCV1a + од NS5A RAS - ↓ о о тт Elbasvir
Zeuzem et al., Ann Intern Med, Jul 2015
Elbasvir
(50 mg)
Grazoprevir
(100 mg) GRAZOPREVIR/ELBASVIR: Ч К
Лет ле од п п е т : кле е е я т т утоп я - д ко о оле т
е о о
GZR/EBR
(N=246)
Placebo
(N=83)
GZR/EBR
(N=70)
Placebo
(N=22)
о о о т о о е N (%) N (%) N (%) N (%)
о е т е е ект 175 (71%) 57 (69%) 38 (54%) 15 (68%)
т е е ект, Th 96 (39%) 32 (39%) 18 (26%) 9 (41%)
е о е т е е ект 7 (3%) 3 (4%) 2 (3%) 0 (0%)
е о е т .е ект, Th 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)
ек е, по д т .е ект 2 (1%) 0 (0%) 1 (1%) 1 (5%)
т 1 (<1%) 0 (0%) 1 (1%) 0 (0%)
Че т т е ект (> 5%)
GZR/EBR
(N=316)
Placebo
(N=105)
л о ол е 52 (17%) 19 (18%)
о 49 (16%) 18 (17%)
де е 28 (9%) 8 (8%)
т олк 20 (6%) 6 (6%)
14
Zeuzem et al., Ann Intern Med, Jul 2015
ект о т Grazoprevir/Elbasvir ( е RBV) е у HCV от кл те п оу я
• C-WORTHY: ; кл. HIV ко- ект ; • п о леку е % е RBV (Lawitz, 2015)
• О о SVR12 п HCV1a e 92% (48/52) п HCV1b е % (21/22) (Sulkowski, 2015)
• C-EDGE TE (п ед е т о ле е е еу пе
• 100% SVR п ол HCV1a, леку Grazoprevir/Elbasvir ед + RBV (Kwo, 2015)
• C-EDGE Co-infection (HIV)
• n=216; SVR 96%; лу я ел п , от тя – е ек я; % от о о п о (n=35) (Rocksroh, 2015)
ект о т Grazoprevir/Elbasvir ( е RBV) е у HCV от кл те п оу я
• C-EDGE CO-STAR: кл. 3; ле е е HCV п оп т у т ту я, n=201, е от п , , ; 75% HCV1a; SVR12: 95.5%; . % е тот е ек ят (Dore, Ann Int Med 2016)
• C-EDGE IBLD: п е т е о л я, т л е я д . оде е толо оля я n=159), HCV 1, 4; SVR: 94.3%; о о п е т ел п , от ко то
HCV1a (Hezode, EASL 2016)
О о е л леку те ко пе о Grazoprevir/Elbasvir
Jacobson I et al. AASLD 2015 #42.
100% 96% 100% 100% 99% 100%
0%
50%
100%
GT1b GT1a/4/6 GT1a/4/6
Platelets <100,000/µL Platelets , /µL
Нелеку до о е т л еу пе Th
12 ед . EBR/GZR
Нелеку л
Peg-IFN ел п е
12 ед . EBR/GZR
Peg-IFN
о е по де
16/18 ед
EBR/GZR + RBV
45
45
21
22 21
21
65
66
7
7
20
20
C-SURFER
• Кл
• л е о-ко т ол о
• HCV1, n=224
• е т т д
• 20%: п ед е т о ле е е
• 6% (n=7): ко пе о
• Grazoprevir 100 mg + Elbasvir 50 mg p.o 1x ед
Roth D et al., Lancer Oct 2015
C-SURFER: % е тот HCV е д к я
19
0
20
40
60
80
100
No Yes
97 93
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Stage 4 Stage 5
100 93
SVR х
SVR я
29
30
86
92
22
22
93
100
1. Roth D et al. Lancet. 2015;386:1537-1545; 2. Roth D et al. Poster
presented at: Kidney Week 2015; November 2015; San Diego, CA.
Zepatier: я то п епо к те EASL от / ле е е HCV
Ле е е HCV1a
Ле е е е о Ко пе о
Нелеку **Неу пе о
п ед .ле е е
Нелеку **Неу пе о п ед .ле е е
Sofosbuvir/Ledipasvir
+/- RBV
8-12 ед . ед .+ RBV § ед . ед .+ RBV §
Sofosbuvir/Velpatasvir ед
Paritaprevir/r/Ombita
svir + Dasabuvir + RBV
ед + RBV ед + RBV
Grazoprevir/Elbasvir
+/- RBV
ед , ко HCVRNA ≤ IU/ml л
ед + RBV, ко HCVRNA > 800 000 IU/ml*
Sofosbuvir +
Daclatasvir +/- RBV
ед . ед . + RBV ед . ед . + RBV
* о о т лед е п ед ле е ето NS5A RAS, ле е е от ед + RBV е полу т о п е т те док NS5A RAS
** Неу пе о п ед е т о ле е е = еот о о л IFN/RBV, DAA “ “
§ е о о т до я е RBV ку ле е е е ед
Ле е е HCV1b
Ле е е е о Ко пе о
Нелеку *Неу пе о
п ед .ле е е
Нелеку *Неу пе о п ед .ле е е
Sofosbuvir/Ledipasvir
8-12 ед . ед
Sofosbuvir/Velpatasvir
ед
Paritaprevir/r/Ombita
svir + Dasabuvir (3D)
8-12
ед
12 ед
Grazoprevir/Elbasvir
ед
Sofosbuvir +
Daclatasvir
ед
* Неу пе о п ед е т о ле е е = еот о о л IFN/RBV, DAA “ “
Ле е е HCV4
Ле е е е о Ко пе о
Нелеку Неу пе о
п ед .ле е е
Нелеку Неу пе о п ед .ле е е
Sofosbuvir/Ledipasvir
+/- RBV
12 ед . ед . + RBV ед . ед . + RBV
Sofosbuvir/Velpatasvir ед
Paritaprevir/r/Ombita
svir (2D) + RBV
ед + RBV
Grazoprevir/Elbasvir
+/- RBV
ед . ед , ко HCVRNA
IU/ml л
ед + RBV*
ед . ед , ко HCVRNA
IU/ml л
ед + RBV*
Sofosbuvir +
Daclatasvir +/- RBV
ед . ед . + RBV ед . ед . + RBV
Sofosbuvir +
Simeprevir +/- RBV
ед . ед . + RBV ед . ед . + RBV
* Неу пе о п ед е т о ле е е = еот о о л IFN/RBV, DAA “ “
ед к е т пот е , ет е Zepatier
Bisoprolol
Metoprolol
Propranolol
Amlodipine
Verapamil
Lercanidipine
Valsartan
Digoxin
Clopidogrel
Amiodarone
Apixaban
Dabigatran
Rivaroxaban
http://www.hep-druginteractions.org/
ед к е т пот е , ет е Zepatier
Diazepam
Clonazepam
Escitalopram
Carbamazepine
Diclofenac, Meloxicam
Esomeprazole, Pantoprazole
Clarithromycin
Levofloxacin
Simvastatin
Rosuvastatin
Atorvastatin
Pravastatin
Fenofibrate
http://www.hep-druginteractions.org/
Zepatier: д по лед е к де ето
пол ето о т у ед к е т о о л е д е л п од тел о тт ле е ето?
Grazoprevir/Elbasvir + Sofosbuvir е у HCV1, ле е е I- п т
• ~80% e е тот т HCV1a
• еу пе те п я= ел п ; п % от п е т те е у е д к я е док NS5A RAS (п ед о
уп т , леку ед .
Poordad, 2015
е о
о
к о т 8 ед ото ле е е Grazoprevir/MK-8408/MK-3682
• е от п , , , е о , леку I- п т (n=240) т плет е (PI/NS5A/Nuc) ед .
Бл од я! I expe t I shall feel etter after tea.
Recommended