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CANCERS DU POUMON
DES SUJETS AGES
Christine le Maignan Hocircpital Saint Louis
2
Incidence des Cancers du poumon dans le monde GLOBOCAN 2012
3
Incidence Mortaliteacute
Cancers du poumon en Europe GLOBOCAN 2012
EPIDEMIOLOGIE
bullH 2egraveme en incidence (prostate) et 1er en mortaliteacute bullF 3egraveme en incidence (sein colon) et 3egraveme en mortaliteacute
bull39 500 nouveaux cas en 2011
bullMortaliteacute estimeacutee 29 900 en 2011
bullAcircge meacutedian au deacutecegraves H 68 ans F 69 ans
bullSex ratio HF en diminution constante
Gueacuterin S Doyon F Hill C Bull Cancer 2009 96 51-7
Eacutevolution de la mortaliteacute pour les principales localisations de cancer France 1950-2006
Cancers du poumon Incidence Europe 2012
Ferlay EJC 2013 Hommes Femmes
Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
9
Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles
ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques
bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose
10
Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques
de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic
11
Cancer du poumon du sujet acircgeacute
bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves
bull 35 des patients gt 75 ans
bull 14 des patients gt 80 ans
bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)
60
bull La majoriteacute des patients est symptomatique
Adeacuteno
Epid
Grdes
CPC
Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
2
Incidence des Cancers du poumon dans le monde GLOBOCAN 2012
3
Incidence Mortaliteacute
Cancers du poumon en Europe GLOBOCAN 2012
EPIDEMIOLOGIE
bullH 2egraveme en incidence (prostate) et 1er en mortaliteacute bullF 3egraveme en incidence (sein colon) et 3egraveme en mortaliteacute
bull39 500 nouveaux cas en 2011
bullMortaliteacute estimeacutee 29 900 en 2011
bullAcircge meacutedian au deacutecegraves H 68 ans F 69 ans
bullSex ratio HF en diminution constante
Gueacuterin S Doyon F Hill C Bull Cancer 2009 96 51-7
Eacutevolution de la mortaliteacute pour les principales localisations de cancer France 1950-2006
Cancers du poumon Incidence Europe 2012
Ferlay EJC 2013 Hommes Femmes
Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
9
Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles
ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques
bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose
10
Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques
de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic
11
Cancer du poumon du sujet acircgeacute
bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves
bull 35 des patients gt 75 ans
bull 14 des patients gt 80 ans
bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)
60
bull La majoriteacute des patients est symptomatique
Adeacuteno
Epid
Grdes
CPC
Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
3
Incidence Mortaliteacute
Cancers du poumon en Europe GLOBOCAN 2012
EPIDEMIOLOGIE
bullH 2egraveme en incidence (prostate) et 1er en mortaliteacute bullF 3egraveme en incidence (sein colon) et 3egraveme en mortaliteacute
bull39 500 nouveaux cas en 2011
bullMortaliteacute estimeacutee 29 900 en 2011
bullAcircge meacutedian au deacutecegraves H 68 ans F 69 ans
bullSex ratio HF en diminution constante
Gueacuterin S Doyon F Hill C Bull Cancer 2009 96 51-7
Eacutevolution de la mortaliteacute pour les principales localisations de cancer France 1950-2006
Cancers du poumon Incidence Europe 2012
Ferlay EJC 2013 Hommes Femmes
Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
9
Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles
ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques
bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose
10
Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques
de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic
11
Cancer du poumon du sujet acircgeacute
bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves
bull 35 des patients gt 75 ans
bull 14 des patients gt 80 ans
bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)
60
bull La majoriteacute des patients est symptomatique
Adeacuteno
Epid
Grdes
CPC
Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
EPIDEMIOLOGIE
bullH 2egraveme en incidence (prostate) et 1er en mortaliteacute bullF 3egraveme en incidence (sein colon) et 3egraveme en mortaliteacute
bull39 500 nouveaux cas en 2011
bullMortaliteacute estimeacutee 29 900 en 2011
bullAcircge meacutedian au deacutecegraves H 68 ans F 69 ans
bullSex ratio HF en diminution constante
Gueacuterin S Doyon F Hill C Bull Cancer 2009 96 51-7
Eacutevolution de la mortaliteacute pour les principales localisations de cancer France 1950-2006
Cancers du poumon Incidence Europe 2012
Ferlay EJC 2013 Hommes Femmes
Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
9
Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles
ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques
bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose
10
Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques
de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic
11
Cancer du poumon du sujet acircgeacute
bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves
bull 35 des patients gt 75 ans
bull 14 des patients gt 80 ans
bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)
60
bull La majoriteacute des patients est symptomatique
Adeacuteno
Epid
Grdes
CPC
Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
Gueacuterin S Doyon F Hill C Bull Cancer 2009 96 51-7
Eacutevolution de la mortaliteacute pour les principales localisations de cancer France 1950-2006
Cancers du poumon Incidence Europe 2012
Ferlay EJC 2013 Hommes Femmes
Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
9
Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles
ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques
bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose
10
Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques
de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic
11
Cancer du poumon du sujet acircgeacute
bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves
bull 35 des patients gt 75 ans
bull 14 des patients gt 80 ans
bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)
60
bull La majoriteacute des patients est symptomatique
Adeacuteno
Epid
Grdes
CPC
Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
Cancers du poumon Incidence Europe 2012
Ferlay EJC 2013 Hommes Femmes
Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
9
Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles
ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques
bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose
10
Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques
de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic
11
Cancer du poumon du sujet acircgeacute
bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves
bull 35 des patients gt 75 ans
bull 14 des patients gt 80 ans
bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)
60
bull La majoriteacute des patients est symptomatique
Adeacuteno
Epid
Grdes
CPC
Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
Espeacuterance de vie des femmes gt 70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
9
Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles
ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques
bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose
10
Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques
de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic
11
Cancer du poumon du sujet acircgeacute
bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves
bull 35 des patients gt 75 ans
bull 14 des patients gt 80 ans
bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)
60
bull La majoriteacute des patients est symptomatique
Adeacuteno
Epid
Grdes
CPC
Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
Espeacuterance de vie des hommes gt70 ans
Top25
50
25 -
Percentiles ANNEES
AGE Walter LC JAMA 2001
9
Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles
ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques
bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose
10
Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques
de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic
11
Cancer du poumon du sujet acircgeacute
bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves
bull 35 des patients gt 75 ans
bull 14 des patients gt 80 ans
bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)
60
bull La majoriteacute des patients est symptomatique
Adeacuteno
Epid
Grdes
CPC
Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
9
Facteurs favorisants bull Tabagisme gt 90 bull Tabagisme passif RR 13 bull Expositions professionnelles
ndash Radiations ionisantes dont radon ndash Amiante ndash Nitrosamines ndash Meacutetaux lourds Nickel Chrome Arsenic ndash Hydrocarbures aromatiques polycycliques
bull Cannabis bull ATCD de radiotheacuterapie (associeacutee au tabac +++) bull Age bull Pollution atmospheacuterique (diesel) bull Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques bull Maladie pulmonaire sous-jacente BPCO fibrose bull ATCD de tuberculose
10
Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques
de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic
11
Cancer du poumon du sujet acircgeacute
bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves
bull 35 des patients gt 75 ans
bull 14 des patients gt 80 ans
bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)
60
bull La majoriteacute des patients est symptomatique
Adeacuteno
Epid
Grdes
CPC
Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
10
Les non fumeurs Susceptibiliteacutes geacuteneacutetiques pollution exposition passive
bull 10 des CBP bull Incidence en augmentation Pas de comparatif bull Incidence 12 agrave 30 fois moindre que chez fumeurs bull Carcinogenegravese diffeacuterente mutations somatiques
de EGFR (raquo 50 vs 10) ou ALK bull Adeacutenocarcinome ++ bull Age idem bull F gt H bull Meilleur pronostic
11
Cancer du poumon du sujet acircgeacute
bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves
bull 35 des patients gt 75 ans
bull 14 des patients gt 80 ans
bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)
60
bull La majoriteacute des patients est symptomatique
Adeacuteno
Epid
Grdes
CPC
Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
11
Cancer du poumon du sujet acircgeacute
bull gt 65 ans 18917 cas en 2010 et 16938 deacutecegraves
bull 35 des patients gt 75 ans
bull 14 des patients gt 80 ans
bull Projection 2050 gt 50 de patients gt 75 ans bull La majoriteacute des patients se preacutesente agrave un stade avanceacute (IIIB ou IV)
60
bull La majoriteacute des patients est symptomatique
Adeacuteno
Epid
Grdes
CPC
Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
Adeacuteno
Epid
Grdes
CPC
Les grands types anatomo-pathologiques Carcinome agrave petites cellules 18 Carcinome non agrave petites cellules 80 Adeacutenocarcinome 31 acinaires papillaires bronchiolo-alveacuteolaires Carcinome agrave grandes cellules 18 (cellules geacuteantes cellules claires neuroendocrine agrave grandes cellules) Carcinome eacutepidermoiumlde 29 Autres lt 5
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Adenocarcinoma | |
Squamous | |
Large Cell | |
Small |
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Adenocarcinoma | 50 | ||
Squamous | 20 | ||
Large Cell | 10 | ||
Small | 20 |
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Carcinome agrave petites cellules
Adeacutenocarcinome
Carcinome eacutepidermoiumlde
Cancer Non agrave Petites Cellules
bull Adeacutenocarcinome invasif bull Tumeur peacuteripheacuterique bull Volontiers meacutetastatique
bull Carcinome bronchiolo-alveacuteolaire bull lt5 bull Nodule peacuteripheacuterique bull Ou opaciteacute alveacuteolaire laquo pneumonique raquo bull Respect de lrsquoarchitecture pulmonaire
bullCarcinome agrave grandes cellules
20 agrave 40
Tumeur proximale agrave deacuteveloppement Endo-bronchique (bourgeon endobronchique)
bull 20 bull Tumeur proximale bull Envahissement Ganglionnaire meacutediastinal bull Disseacutemination meacutetastatique Initiale gt 70
C agrave Petites Cellules
5
10 agrave 20
30 agrave 40
Types histologiques des cancers du poumon
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Pour tout patient preacutesentant une tumeur localement avanceacutee ou meacutetastatique
Srsquoil srsquoagit drsquoun carcinome non agrave petites cellules non eacutepidermoiumlde
du mateacuteriel tumoral doit ecirctre envoyeacute agrave la plateforme de geacuteneacutetique moleacuteculaire dont relegraveve le centre pour recherche de mutation du gegravene EGFR et
autres
Biologie moleacuteculaire
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Nouvelle classification histologique des adeacutenocarcinomes
J Thorac Oncol 2011
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Pourquoi identifier les alteacuterations moleacuteculaires des cancers
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Proposer le traitement le plus adapteacute agrave la tumeur du patient Theacuterapeutique cibleacutee
reacutesistance
toxiciteacute
Patients beacuteneacuteficiant du
traitement
Heacuteteacuterogeacuteneacuteiteacute tumorale
Connaicirctre lrsquoidentiteacute de la tumeur crsquoest
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Bilan initial bull TDM Thoraco-abdominale bull Fibroscopie bronchique bull Scintigraphie osseuse bull Echographie cardiaque ECG bull EFR bull Biologie
bull TEP scanner
ndash Meilleure stadification que le bilan conventionnel bull 10 du stade 33 du stade
ndash Moindre toxiciteacute reacutenale
18
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
19
BILAN DES CBP chez le sujet acircgeacute Les biopsies
bull Toleacuterance et complications eacutequivalentes ndash de la fibroscopie bronchique (gt 94 ans) ndash de la ponction trans-thoracique (70-90 ans) ndash de la ponction eacutecho-endoscopique trans-
oesophagienne ou trans-bronchique
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Examens reacutealiseacutes pour obtenir le diagnostic IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
bull TDM thoracique 978 bull Bronchoscopie 958 bull Meacutediastinoscopie 38 bull Thoraco explo 37 bull Ponction pleurale 121 bull Biopsie pleurale 23 bull Ponction sous TDM 199 bull Biopsie ggl sus-clav 21 bull Biopsie meacutetastase 54
bull Biopsie bronchique + 598891 bull Brossage + 70167 bull Aspiratbronch + 325828 bull Expectoration + 443
bull + 70 bull +12 bull +179 bull + 17 bull + 45
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Examens NON FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Examens | 70-74 | 75-79 | 80-84 | (85 | Total | ||||||
Echo abdo | 165 38 | 115 38 | 92 39 | 19 61 | 391 39 | ||||||
TDM surreacutenale | 47 11 | 31 10 | 35 15 | 9 29 | 122 12 | ||||||
TDM abdo | 79 18 | 48 16 | 50 21 | 11 35 | 188 19 | ||||||
TDM ceacutereacutebrale | 76 17 | 51 17 | 58 25 | 14 45 | 199 20 | ||||||
Scinti os | 238 55 | 169 57 | 138 59 | 24 77 | 569 57 |
Classification pronostiqueTNM 2009-2010
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
bull T1a lt= 2cm bull T1b 2 ndash lt=3 cm
bull T2a 3 - lt=5 cm etou atteinte plegravevre visceacuterale bull T2b 5 - gt=7 cm
bull T3 gt 7 cm etou atteinte parieacutetale etou 2egraveme nodule dans le
mecircme lobe
bull T4 atteinte de plusieurs lobes du mecircme poumon etou invasion structure(s) meacutediastinale(s)
Classification T
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
bull N0 absence drsquoatteinte ganglionnaire
bull N1 atteinte ganglionnaire peacuteribronchique ou hilaire homolateacuterale
bull N2 atteinte ganglionnaire meacutediastinale homolateacuterale agrave la tumeur
bull N3 atteinte ganglionnaire meacutediastinale controlateacuterale agrave la tumeur etou atteinte sus-claviculaire
Classification N
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
bull M0 absence de meacutetastase (deacuteceleacutee hellip)
bull M1a invasion pleurale etou pulmonaire controlateacuterale
bull M1b meacutetastase(s) extra-thoracique(s)
Classification M
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Stades agrave partir du TNM
Goldstraw P et al J Thorac Oncol 2007
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Stade et survie agrave 5 ans
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
31
Survie agrave 5 ans en fonction du stade
Goldstraw et al 07
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Cancer bronchique non agrave petites cellules Traitement
Examen clinique Grade OMS
Etat nutritionnel Comorbiditeacutes
Bilan drsquoextension EFR
Cancer opeacuterable Cancer localiseacute
au thorax Non opeacuterable
Cancer meacutetastatique
Diagnostic histologique
32
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Indications theacuterapeutiques
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Preacute-requis pour la deacutecision
bull Comorbiditeacutes
bull Histologie
bull Extension loco-reacutegionale
bull Extension meacutetastatique ndash Nombre de sites
bull Bilan fonctionnel
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
Speacutecificiteacutes des patients acircgeacutes
bull Freacutequences des comorbiditeacutes
bull Freacutequence des polymeacutedications augmentant le risque drsquointeractions deacuteleacutetegraveres
bull Alteacuterations des fonctions heacutepatiques reacutenales pulmonaires de lrsquoimmuniteacute et des reacuteserves meacutedullaires
bull Deacutenutrition
bull Isolement social diminution des revenus de lrsquoentourage et des ressources psychiques
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
CBNPC Performance status en fonction de lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
p=00006
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
PS | 70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | ||||||
0-1 | 244 56 | 182 61 | 108 46 | 10 32 | 544 54 | ||||||
2 | 131 30 | 86 29 | 77 33 | 13 42 | 307 31 | ||||||
3 et 4 | 57 13 | 27 9 | 49 21 | 8 26 | 141 14 |
37
CBNPC PRINCIPALES COMORBIDITES au diagnostic
Comorbiditeacutes totales
65 agrave 74 ans ge 75 ans faibles 386 375 modeacutereacutees 22 237 seacutevegraveres 275 279
Chrischilles EA JCO Feacutevrier 2010
Acircge Nb pts
55-64 333
65- 74 451
ge 75 ans 413
Cardio-vasc faibles 10 15 22 modeacutereacutees 4 7 9 seacutevegraveres 2 24 4 Broncho-pulm faibles 24 31 32 modeacutereacutees 5 11 75 seacutevegraveres 9 13 12
p lt 0 0001
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
Meacutethodes de traitement bull Chirurgie
ndash la chirurgie lorsquelle est possible est le traitement de reacutefeacuterence pour les formes limiteacutees
ndash Lobectomie ou pneumectomie (ou wedge) MAIS il existe des tumeurs non reacuteseacutecables (bilan dextension) il existe des malades non opeacuterables (bilan dopeacuterabiliteacute)
bull Radiotheacuterapie ndash Externe ndash Steacutereacuteotaxique ndash Curietheacuterapie
bull Chimiotheacuterapie
bull Theacuterapies biologiques laquo cibleacutees raquo
bull Traitement symptomatique (laquo best supportive care raquo)
bull Traitements focaux ndash Radiofreacutequence ou Cryotheacuterapie ou endoscopiques
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
Deacutecision multi-disciplinaire bull Anatomo-pathologiste bull Pneumologue bull Radiologue bull Oncologue bull Geacuteriatre bull Chirurgien bull Radiotheacuterapeute bull Meacutedecin nucleacuteaire bull (Cardiologue) bull (Anestheacutesiste) bull (Geacuteneacuteraliste) bull hellip Patient Famille
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
En fonction du stade bull Formes localiseacutees preacutecoces (stade I)
ndash Chirurgie bull Formes localiseacutees (stades II et IIIA)
ndash Chirurgie + chimiotheacuterapie adjuvante bull Formes locoreacutegionales (stade IIIA-N2 et IIIB)
ndash Radio-chimiotheacuterapie ndash Radio-chimiotheacuterapie + chirurgie ndash Chimiotheacuterapie neacuteo-adjuvante + chirurgie
bull Formes meacutetastatiques ou non eacuteligibles agrave la radiotheacuterapie
ndash Chimiotheacuterapie ndash Theacuterapies cibleacutees ndash Soins de confort
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
Traitements FAITS selon lrsquoacircge Etude observationnelle IFCT 0202 1557 Pts gt 70 ans
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
70-74 | 75-79 | 80-84 | gt=85 | Total | p | ||||||||
Sympto- -matique | 47 11 | 37 12 | 57 24 | 17 55 | 158 16 | lt00001 | |||||||
Chirurgie | 78 21 | 57 23 | 24 14 | 1 7 | 160 20 | 008 | |||||||
RT meacutedi- -astin | 67 18 | 56 22 | 37 21 | 5 35 | 165 20 | 0248 | |||||||
RT ceacutereacuteb | 16 43 | 12 48 | 8 47 | 1 71 | 37 46 | 096 | |||||||
Chimioth | 277 74 | 173 69 | 112 66 | 8 57 | 570 71 | 011 |
Devenir des Pts gt 70 ans agrave 3 mois Etude observationnelle IFCT 0202
825 patients
42
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
Traitement systeacutemique les questions
bull Quel(s) produit(s) bull Quelle dureacutee bull Fonction du type histologique bull Fonction de la biologie moleacuteculaire bull Fonction des comorbiditeacutes bull Entretien ou surveillance
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
44
CBNPC du sujet acircgeacute Traitement systeacutemique
Reacuteticences meacutedecins patients familles
Peu drsquoessais de phase III sujets acircgeacutes La majoriteacute des essais exclut
bull les patients acircgeacutes ge 65 ou 70 ans bull Les patients PS ge 2 bull Les meacutetastases ceacutereacutebrales bull Les principales comorbiditeacutes
30 des patients gt 65 ans sont repreacutesenteacutes dans les essais
Les patients acircgeacutes sont souvent assimileacutes aux patients plus jeunes PS ge 2
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
En 1egravere ligne meacutetastatique
bull Fonction de la biologie moleacuteculaire +++
ndash Les mutations activatrices drsquoEGFR ndash Les reacutearrangements ALK ndash Demain
bull Autres mutations
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
NO MUTATION DETECTED
EML4-ALK9
BRAF 2PIK3CA 2
MET AMPMEK1NRAS
AKT1
KRAS23
EGFR 18
Incidence des Mutations Deacutetecteacutees (n=516)
Une mutation activatrice retrouveacutee dans 54 (280516) des tumeurs complegravetement testeacutees (CI 50-59)
HER 2
Johnson et al WLCC July 2011 Abstract O1601 Kris et al ASCO June 2011 Abstract CRA7506
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
NO MUTATION DETECTED | NO MUTATION DETECTED | ||
KRAS | KRAS | ||
EGFR | EGFR | ||
EML4-ALK | EML4-ALK | ||
BRAF | BRAF | ||
PIK3CA | PIK3CA | ||
HER2 | HER2 | ||
MET AMP | MET AMP | ||
MEK1 | MEK1 | ||
NRAS | NRAS | ||
AKT1 | AKT1 |
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
NUMBER OF PATIENTS | Column1 | ||||
NO MUTATION DETECTED | 234 | ||||
KRAS | 117 | ||||
EGFR | 95 | 01826923077 | |||
EML4-ALK | 49 | ||||
BRAF | 9 | ||||
PIK3CA | 6 | ||||
HER2 | 3 | ||||
MET AMP | 3 | ||||
MEK1 | 2 | ||||
NRAS | 2 | ||||
AKT1 | 0 | ||||
Total | 520 |
Genetic and Prognostic Differences of Non-small Cell Lung Cancer between Elderly Patients and Younger Counterparts Kenichi S et al Aging Dis2012 3 438ndash443
CBNPC Preacutevalence des mutations activatrices oncogeacuteniques par tranches drsquoacircge
Patients japonais Non fumeurs 46
243 patients le 64 ans 49 patients ge 75 ans
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
Les cibles potentielles
Sharma SV et al Nature Rev Cancer 201010241
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
CBNPC sans oncogegravene driver
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
1egravere ligne CBNPC EGFR non muteacute bull La chimiotheacuterapie
ndash Combien de drogues ndash Monotheacuterapie doublet ou triplet Quelles drogues
bull Pemetrexed bull Gemcitabine bull Vinorelbine bull Docetaxel bull Paclitaxel bull Etoposide
ndash Cisplatine ou carboplatine ndash Des diffeacuterences selon lrsquohistologie ndash Bevacizumab associeacute
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
1egravere ligne Monotheacuterapie lt DOUBLET gt Triplet
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
Cisplatine ou carboplatine
Avec ou sans sel de platine
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
Schiller JH N Eng J Med 200234692-8
Efficaciteacute limiteacutee
Pas de beacuteneacutefice majeur avec les nouvelles drogues
Quelle drogue associer au platine
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
Diffeacuterences selon lrsquohistologie
JCO 2008
Epidermoiumldes Non eacutepidermoiumldes
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
Bevacizumab ou non
Sandler JTO 2010
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
Sandler 2006
Bevacizumab pour qui
Sujet acircgeacute Freacutequence de lrsquoHTA Freacutequence de lrsquoatheacuterome Insuffisance cardiaque Insuffisance reacutenale
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
Traitement drsquoentretien des stades IIIbIV
Objectifs prolonger la reacuteponse la survie et maintenir la qualiteacute de vie
2 types principaux Lrsquoentretien de continuation Un des meacutedicaments de la 1egravere ligne est poursuivi apregraves
stabilisation ou RO Pemetrexed Bevacizumab ou Gemcitabine
La laquo switch maintenance raquo (2egraveme ligne preacutecoce) 1 nouveau meacutedicament est introduit apregraves stabilisation
ou reacuteponse pemetrexed erlotinib
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
Entretien ou non
bull Avec pemetrexed ndash Essai Paramount PFS
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
Entretien Pemetrexed ou non
Mauvaise toleacuterance Chez le sujet acircgeacute
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
Gridelli C et al Chest 2005128947-957
Sujet acircgeacute VINORELBINE gtgt Soins de support
Survival curves arm) vs best supportive care plus vinorelbine for elderly patients with advanced NSCLC the ELVIS study
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
61
ALTERNATIVE VINORELBINE ORALE
bull Efficaciteacute eacutequivalente agrave celle de la forme IV bull Pharmacocineacutetique eacutequivalente avec celle des
patients + jeunes bull Biodisponibiliteacute 40 bull Variabiliteacute individuelle bull Excreacutetion biliaire bull Interaction avec activateurs ou inhibiteurs du
CYP3A4 du cytochrome P450
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
62
CBNPC Sujets acircgeacutes Essais randomiseacutes 1egravere ligne
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
63
Monotheacuterapies Moins de toxiciteacutes que les doublets
bull Vinorelbine hebdomadaire IV 25 agrave 30 mgm2 ou orale 60 agrave 80 mgm2
bull Docetaxel 60 agrave 75 mgm2 3 semaines
bull Gemcitabine hebdomadaire 1000 agrave 1200
mgm2
JNCI Elvis Trial 1999 JCO Frasci 2000 JNCI Gridelli 2003 JCO Kudoh 20076 Ann oncol Camerini 2009
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
64
Pas drsquoindications aux doublets sans platine
bullInfeacuterieurs aux doublets platine bullToxiciteacute heacutematologique bullneuropathie
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
65
Doublet avec sel de platine
bull Sujet acircgeacute = faisabiliteacute du cisplatine bull Fonction reacutenale bull Toleacuterance de lrsquohyper hydratation bull Aneacutemie et toleacuterance heacutematologique bull Neuropathie ++ ototoxiciteacute bull Nauseacutees vomissements anorexie bull Astheacutenie
bull Carboplatine bull Thrombopeacutenie bull Toxiciteacute heacutematologique
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
66
CBNPC PAS DrsquoINFLUENCE DE LrsquoAGE SUR LA REPONSE
INFLUENCE SUR LA SURVIE
Beacuteneacutefice identique Plus de toxiciteacute chez les patients acircgeacutes Plus de deacutecegraves lieacutes aux comorbiditeacutes Lrsquoacircge nrsquoest pas le seul critegravere deacutecisionnel Le critegravere est le performans status lt 2
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
IFCT 0501 Phase III randomiseacute Patients gt 70 ans PS 0-2
meacutediane 77 ans (70-88) MMS le 23 15
67
Eligibiliteacute (N = 451)
Stade IIIIV Age 70-89ans Performance status (PS) 0-2
Stratification
Stade III versus Stade IV Age le80 versus gt80 PS 0-1 versus 2
R
Monotheacuterapie (n = 226) Vinorelbine1 x 5 cycles erlotinib
ou gemcitabine1 x 5 cycles erlotinib
Doublet (n = 225) Carboplatine + paclitaxel x 4 cycles erlotinib
Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
Quoix E Phase III study comparing single-agent therapy (vinorelbine 30 mgm2 days 1 and 8 or gemcitabine 1150 mgm2 days 1 and 8 every 3 weeks with the doublet carboplatin AUC 6 every 4 weeks plus paclitaxel (90 mgm2 days 1 8 and 15)
IFCT 0501 Survie globale
Meacutediane OS 62 vs 103 mois
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
IFCT 0501 RESULTATS
69 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
IFCT 0501 MORTALITE
70 Quoix EA et al Lancet Sept 2011 2
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
IFCT 0501 Toxiciteacutes accrues mais toleacuterables Astheacutenie et toxiciteacute heacutematologique
71
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
IFCT 0501 FACTEURS PRONOSTIQUES
72
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Nb pts | Univarieacutee | ||||||
Traitement | HR | P | |||||
Doublet Mono | 225 226 | 064 1 | lt00001 | ||||
Age 80 Age gt 80 | 337 114 | 091 1 | 0415 | ||||
PS 0-1 PS 2 | 327 123 | 048 1 | lt00001 | ||||
Adeacuteno Epi et autres | 229 222 | 067 1 | 00002 | ||||
0 tabac Tabac + | 94 356 | 065 1 | 0001 | ||||
MMS gt23 MMS 23 | 374 67 | 067 1 | 0005 | ||||
ADL 6 ADL lt 6 | 350 88 | 059 1 | lt00001 | ||||
Perte poids preacute inclusion 5 gt5 | 203 241 | 056 1 | lt00001 |
73
Traitement des patients les plus acircgeacutes (gt 80)
20 de deacutecegraves par cancer du poumon dans la tranche des patients gt 80 ans Le nombre des patients avec cancer du poumon gt 85 ans aura quadrupleacute en 2050 Ces patients ne sont pas ou tregraves peu repreacutesenteacutes dans essais de phase III Il nrsquoy a pas de donneacutees prospectives Choisir le traitement approprieacute est une gageure Si PS et EG parfait doublet avec platine
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
CBNPC 2egraveme ligne meacutetastatique
bull Plusieurs options ndash Selon statut EGFR ndash Selon histologie ndash Selon le PS
bull Les drogues
ndash Docetaxel ndash Pemetrexed ndash Erlotinib
bull Depuis 2015
ndash Le nivolumab
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
75
2egraveme ligne la monotheacuterapie est la regravegle
bull Les patients gt 70 ans beacuteneacuteficient de la 2egraveme ligne si PS 0-1
bull DOCETAXEL bull PEMETREXED (adeacutenocarcinome) bull ERLOTINIB
Weiss GJ J Clin Oncol 262350-2357
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
76
2egraveme ligne DOCETAXEL vs soins de support Pts anteacuterieurement traiteacutes par platine
Shepherd et al 2000
Mediane survie (mois) Survie agrave 1 an ()
Log rank p=001
Docetaxel 75 mgm2 (n=55) Best supportive care (n=49)
0 3 6 9 12 15 18 21
Cumulative probabiliteacute
00
02
04
06
08
10
Docetaxel 75 mgm2
75
37
BSC
46
12
Mois
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
77 Weiss G J et al J Clin Oncol 244405-4411 2006
Meacutedianes de survie globale Patients lt 70 ans (A) pemetrexed 78 mois vs docetaxel 8 mois
Patients ge 70 ans (B) pemetrexed 95 mois vs docetaxel 77 mois
Toxiciteacute heacutematologique Docetaxel + que pemetrexed
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Quelle drogue
JCO 2004
Meilleure Toleacuterance de Pemetrexed
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Erlotinib ou soins de support
bull Sans seacutelection sur statut EGFR +++
NEJM 2005
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
La place de lrsquoimmunotheacuterapie Anti PD1 Epidermoiumlde
Brahmer NEJM 2015
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Toxiciteacutes
Borghaei NEJM 2015
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
CBNPC avec oncogegravene driver EGFR ALK
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Mutations drsquoEGFR
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
87
Tumeurs du poumon et Inhibiteurs EGFR
40 agrave 80 des CBNPC surexpriment le reacutecepteur agrave lrsquoEGF
Inhibiteurs de lrsquoactiviteacute TK du reacutecepteur de lrsquoEGF gefitinib erlotinib
Mais reacuteponse limiteacutee (eacutetudes phase III)
- 19 des patients population japonaise
- 12 des patients population caucasienne
Profil clinique des reacutepondeurs non fumeur asiatique sexe feacuteminin Une mutation EGFR est un facteur preacutedictif de reacuteponse
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Les mutations activatrices EGFR ne sont cependant pas restreintes agrave des sous groupes speacutecifiques
Rosell et al NEJM 2009
Pat
ient
s (
)
Homme Fumeurs
Non-adeacutenoBAC
Spanish Lung Cancer Group 350 patients NPC avanceacutes et mutation EGFR
30 26 9
Femme 0 Tabac Adeacutenocarcinome
Sexe Tabac Histologie
100
80
60
40
20
0
BAC = carcinome bronchiolo-alveacuteolaire
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
89
K DFG L L
Tyrosine kinase
745
K DFG Y Y Y Y TM
718 964
EGF ligand binding autophos
GXGXXG
858
LREA
861
Exon 18 19 20 21 22 23 24
Mutations des exons 19 et 21 du gegraveneEGFR associeacutees agrave la reacuteponse agrave GefitinibErlotinib
G719AC L858R deletion L861Q
Lynch et al rsquo04 Paez et al lsquo04 Pao et al lsquo04
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
1egravere ligne avec mutation activatrice drsquoEGFR
bull Erlotinib gefitinib ou afatinib ndash 3 AMM
De la biologie agrave la clinique
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Taux de reacuteponse dans les CBNPC traiteacutes par ITK
Mitsudomi et al IASLC 2007 (communication orale)
Mutations activatrices drsquoEGFR
Une mutation = une reacuteponse
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Place des EGFR TKI Gefitinib en 1egravere ligne
Mok T N Engl J Med 2009361947
Pop enrichie
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
93
Reacuteponse rapide au Gefitinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Place des EGFR TKI Gefitinib ndash Type de mutation
Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
L858R Deacuteletion exon 19
Survie sans progression
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Place des EGFR TKI Erlotinib 1egravere ligne ndash CBNPC muteacutes EGFR
Zhou C et al Lancet Oncol 201112735-42 Fukuoka et al J Clin Oncol 2011292866-74
Survie sans progression
Mitsudomi M et al Lancet Oncol 201011121-28 Mok T N Engl J Med 2009361947
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Place des EGFR TKI Erlotinib ndash EGFR muteacutes ndash Caucasien
Rosell R et al Lancet Oncol 201213239-46
Survie sans progression
Taux de reacuteponse selon la mutation
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Quand ccedila ne marche plushellip
Lrsquoexemple de la mutation T790M
Blocage de lrsquoaccegraves du TKI agrave la poche ATP
= non reacuteponse au TKI
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Inteacuterecirct de connaicirctre la voie de reacutesistance Afatinib cible chez muteacutes T790M
Jaumlnne NEJM 2015
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Toxiciteacutes des Tki chez les patients acircgeacutes Etudes de phase II
Auteurs Traitement patients Taux de reacuteponse
Meacutediane de survie
Toxiciteacutes
Jackman et al 2007
Erlotinib 80 10 109 mois Rash et diarrheacutee
Chen et al 2009
Erlotinib Vinorelbine
116 216 TKI rash et diarrheacutee VNR diarrheacutee et nauseacutees
Crino et al 2008
Gefitinib Vinorelbine
99 97
31 mois 51 mois
59 mois 8 mois
EI grade 3-5 Gefitinib128 VNR 417
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Acneiform rash and xeroderma Characteristic symptoms
Toxiciteacute cutaneacutee de Erlotinib Accrue chez les pts acircgeacutes + diarrheacutees + deacuteshydratation
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Paronychia Characteristic symptoms
Erlotinib Toxiciteacute
Journal of the American Academy of Dermatology Volume 69 Issue 3 2013 463 ndash 472 Yoshio Kiyohara Naoya Yamazaki Akiko Kishi
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Translocation ALK
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
bull Gegravene de fusion EML4-ALK bull (Echinoderm microtubule-associated protein-like 4-anaplastic lymphoma kinase) bull Fusion de 2 gegravenes normaux du chr 2 bull Deacutejagrave identifieacute dans certains lymphomes bull Proteacuteine chimeacuterique avec activiteacute TK
Nombreux variants identifieacutes
Translocations de ALK dans le CBNPC
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
bull Translocation EML4-ALK ndash Peu freacutequente (3 agrave
7) ndash Exclusif des
mutations EGFR ndash Adeacutenocarcinome ndash Non fumeurs ou peu
fumeurs
Translocations de ALK
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
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77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Diagnostic de translocations de ALK
Hirsch FR et al Clin Cancer Res 2010 164909-11 Shaw AT et al J Clin Oncol 2009274247-53
Recommandeacute en 2013 - Screening IHC - Confirmation en FISH
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Crizotinib et translocation de ALK
bull 82 patients ALK+ Preacute-traiteacutes
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Une efficaciteacute impressionnante
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Crizotinib et translocation de ALK
Kwak et al N Engl J Med 20103631693-03
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Phase III
Crizotinib et translocation de ALK en 2egraveme ligne
Shaw AT et al NEJM 20133682385-94
77 vs 30 mois
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Mok et al J Clin Oncol 2014 32 (suppl 5 abstr 8002)
SSP
SSP
()
100
80
60
40
20
0 0 5 10 15 20 25 30 35
Temps (mois)
crizotinib CT
Crizotinib (n=172)
CT (n=171)
Meacutediane mois 109 70
HR (IC95) 0454 (035 ndash 060)
plt00001
Crizotinib et translocation de ALK en 1egravere ligne Lrsquohistoire continue avec de nouvelles moleacutecules
Des reacutesistances apparaissent
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Conclusions sur les formes meacutetastatiques
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Recommandations INCA 1egravere ligne
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
112
NPC meacutetastatiques et localement avanceacutes 1egravere ligne Patients acircgeacutes
Epidermoiumlde Non Epidermoiumlde
Platine + Gemcitabine
Ou monotheacuterapie
EGFR MUTE
GEFITINIB
PS gt 2 CI
GEFITINIB BSC
EGFR NON MUTE
Neuro-endocrine
Carboplatine + Paclitaxel hebdo
Platine + Etoposide
Cisplatine Pemetrexed
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
En 2egraveme ligne meacutetastatique Recommandations INCA
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
114
Cancer bronchique non agrave petites cellules
ge 2egraveme ligne
EGFR muteacute
Pas de Tki en L1 adeacutenocarcinome Eacutepidermoiumlde
ERLOTINIB
PEMETREXED NIVOLUMAB DOCETAXEL 1
1
DOCETAXEL NIVOLUMAB GEMCITABINE VINORELBINE
PS gt 2 CI ttt
BSC ERLOTINIB
ESSAI CLINIQUE
Translocation ALK
CRIZOTINIB
Ros Met B-Raf Her2 AKT Kras
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
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Met +
Met inhibition
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KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
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Anne S Tsao
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118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Conclusions bull Lrsquoacircge nrsquoest pas le facteur limitant contrairement agrave
lrsquoeacutetat geacuteneacuteral bull La chimiotheacuterapie est aussi efficace mais plus toxique
que chez le sujet plus jeune bull Le standard PS lt 2 est le doublet Carboplatine
Paclitaxel hebdomadaire
bull Emergence des theacuterapies cibleacutees bull Limiteacutees agrave des sous groupes reacuteduits deacutetermineacutes par
analyse moleacuteculaire bull Toleacuterance et efficaciteacute supeacuterieures agrave celles de la
chimiotheacuterapie et similaires agrave celles des sujets plus jeunes 115
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
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KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Les soins palliatifs et lrsquoaccompagnement srsquoinscrivent dans une deacutemarche de soins continus
temps
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Adeacutenocarcinome
EGFR mutation
EGFR TKI
Reacutesistance ndash rebiopsie EGFR TKI irreversible
MET upreacutegulation ndash Met inhibiteur
EML 4 ALK ou ROS1 mutant
crizotinib
BRAF mutation
Reacutesistance ndash rebiopsie Hsp90 inhibiteur
nouvel Agent ciblant mutation reacutesistance ALK
BRAF inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Doublet Platine-bevacizumab Platine-pemetrexed + bevacizumab Non-platine ou doublet platine Switch Maintenance pemetrexed erlotinib
PI3K mutant
PI3K inhibiteur
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Met +
Met inhibition
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
KRAS mutant
MEK inhibiteur combinaison
Reacutesistance ndash rebiopsie Nouvel Agent
Futur proche possible pour CBNPCndash Profil Moleacuteculaire
Anne S Tsao
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
Biomarqueurs tumoraux et cibles theacuterapeutiques
118
Gene Frequency in NSCLC
Drug
EGFR 10-35 Gefitinib Erlotinib KRAS 15-25 FGFR1 20 PTEN 4-8 ALK 3-7 Crizotinib HER2 2-4 Afatinib MET 2-4 Crizotinib DDR2 ~4 Dasatininb BRAF 1-3 Vemurafenib PIK3CA
1-3
AKT1 1 MEK1 1 NRAS 1 RET 1 Sorafenib ROS1 1 Crizotinib
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