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Carcinogénèse gastrique, nouvelles cibles thérapeutiques. Journées DES octobre 2012. Plan. Introduction Cascade pré-cancéreuse Rôle de l’environnement Rôle de l’hôte Lésions précancéreuses Pathogénie moléculaire Nouvelles cibles thérapeutiques. Introduction. Introduction. - PowerPoint PPT Presentation
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Carcinogénèse gastrique,
nouvelles cibles thérapeutiques
Journées DES octobre 2012
PlanIntroductionCascade pré-cancéreuse
Rôle de l’environnement Rôle de l’hôte Lésions précancéreuses
Pathogénie moléculaireNouvelles cibles thérapeutiques
Introduction
IntroductionCancer gastrique = enjeu de santé public
Incidence varie selon zone géographique -> rôle de l’environnement dans la carcinogénèse
Différents types : Classification de Lauren : adénocarcinome type intestinal / type
diffus Autres formes plus rares : lymphome MALT / tumeurs stromales
Carcinogénèse : rôle de l’environnement, et de facteurs liés à l’hôte-> cascade pré-cancéreuse (accumulation d’altérations moléculaires) conduisant au carcinome invasif
Epidemiology of gastric cancers, Cancéro Dig Vol3 2011
Cascade pré-cancéreuse
Alimentation
H. PYLORI
INFLAMMATION CHRONIQUE
Polymorphisme génétique
Réponse immunitair
e
Radicaux Libres
ATROPHIE
Recrutement cellules
inflammatoiresAltérations ADN
1. ENVIRONNEMEN
T2. HOTE
3. LESIONS PRECURSEURS
Muqueuse saine
Gastrite atrophique
Métaplasie intestinaleDysplasie
Carcinome invasif
Tumeur métastatique
Gastric adenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis, Cancer Therapy vol 5 2007
A. Cascade pré-cancéreuse
Anti-oxydants Dérivés N-nitrosés
Fruits légume
s
Aliments fumés
Bactéries
Anaérobies
H. PYLORI
INFLAMMATION CHRONIQUE
Sel
Radicaux libres
GASTRITE ATROPHIQUE
1. ENVIRONNEMEN
T
2. Lésion muqueuse -> réparation associée
à des lésions inflammatoires
1. Atrophie muqueuse
Facteurs pro-inflammatoires : IL-1β, IL6, IL8, TNFα,
NO
3. Augmentation mutagénicité
aliments nitrosés
Nitrates -> nitrites
Vitamine C, β carotène
Takahashi et Hasegawa 1985
HP = 1e bactérie reconnue comme
carcinogène par l’OMS en 1994
A. Cascade précancéreuseRôle de H. Pylori
HELICOBACTER PYLORI
Ulcère Gastro Duodénal
Cancer
Facteurs génétiques de
l’hôteFacteurs de virulence d’H.Pylori
Facteurs environnementaux
Gastrite superficielle
Atrophie
1. COLONISATION DE LA MUQUEUSE Mobilité Résistance à l’acidité gastrique Adhérence = 1e étape de la pathogénicité
Cellule épithéliale
1. Résistance aux
mouvements péristaltiques
et renouvellement
du mucus
2. Interaction directe
Bactérie <-> hôte
Récupération nutriments libérés par
l’hôte
Injection de facteurs de
pathogénicité
HP
ADHERENCE
Facteurs de virulence de HP
Cellule épithéliale
2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE 1. Ilôt de pathogénicité CagA
Cellule épithéliale
Jonction serrée
CagATSS4
CagA
CagAZO-1
JAM
Dysfonction1CagA
CsK
PP
C-src
Atteinte morphologie et motilité
2
= Proto-oncogène
CagA
SHP2
PP
Activation voies de signalisation cellulaire SHP2 /
ERPElongationcellulaire
Cellule colibri
3CagA
NOD1
IL-8
NFKB
Réponse pro-inflammatoir
e4
2. INFLAMMATION ET LESION CELLULAIRE 2. Cytotoxine vacuolisante VacA
Cellule épithéliale
Internalisation
Localisation mitochondriale
APOPTOSE
HP
Rôle d’adhésine
Protéine VacA
VACUOLISATION
Noyau
Activation signaux pro-
inflammatoires
+
INFLAMMATION
LcTInhibition activation et prolifération LcT
Relargage CytC
HP
PI3K
AKT
Gène cible
Croissance cellulaire, motilité,
prolifération
gp130
STAT 3
P-STAT3
Prolifération, inhibition apoptose
PGNCagA
Accumulation
β Caténine
Croissance cellulaire, inhibition apoptose
TCF
CagA
Ding and al. Future oncol. 2011
3. HP et ACTIVATION CASCADES ONCOGENIQUES
Récepteur Wnt
Activation voie Wnt/β-ctn
+
Alimentation
H. PYLORI
INFLAMMATION CHRONIQUE
Polymorphisme génétique
Réponse immunitair
e
Radicaux Libres
ATROPHIE
Recrutement cellules
inflammatoiresAltérations ADN
1. ENVIRONNEMEN
T2. HOTE
3. LESIONS PRECURSEURS
Muqueuse saine
Gastrite atrophique
Métaplasie intestinaleDysplasie
Carcinome invasif
Tumeur métastatique
Gastric adenocarcinoma : epidemiology, pathology and pathogenesis, Cancer Therapy vol 5 2007
↑ Prolifération / Réplication Induction de facteurs
de croissance
Angiogenèse
Dissociation cellulaire
Motilité / Invasion
Phénotype néoplasique1. morphologie cellulaire (noyaux↑
volume, hyperchromiques, mitoses)2. Organisation des glandes non
respectée
Gradient de différenciation :Bien différencié Peu
différencié (DBG)
(DHG)
Pathogénie moléculaire
Muqueuse saine
Métaplasie
intestinale
Dysplasie
Carcinome
Cancer M+
Type intestinal
Gastrite chroniqu
e
Gastrite atrophiqu
e
Infiltration de la lamina propria par :- Leucocytes mononucléés (gastrite chronique)- Polynucléaires neutrophiles (gastrite aigue)
Changement phénotypique : cellule épithéliale gastrique -> phénotype intestinal 1. Métaplasie intestinale ‘complète’ : intestin grêle (Cellules caliciformes entre les entérocytes
+ bordure en brosse) 2. Métaplasie intestinale incomplète (+/- réexpression de mucines gastriques)
Haut risque ++
Accumulation d’altérations ADN+ Pénétration des cellules
néoplasiques dans le stroma
Gastrite atrophique avancée multifocale = MAGPerte du tissu glandulaire normal = 1e étape de la cascade précancéreuse
The gastric precancerous cascade, P. Correa, Journal of digestive
diseases 2012
Cascade de Correa (1975)
Pathogénie moléculaire
Molecular pathobiology of gastric cancer, W. Yasui Scandinavian Journal of Surgery 2006
HER-2 : Récepteur tyrosine kinase transmembranaire (famille EGFR)
Surexpression = dimérisation en l’absence de ligand
-> activation de l’activité TK
Gène CDH1 code pour protéine E-Cadhérine, protéine de jonction
-> mutation = dysfonction intercellulaire, invasion
C-met = proto-oncogène codant pour protéine HGFR ‘récepteur du facteur de
croissance des hépatocytes’-> stimulation MET par HGF =
croissance , invasion + angiogénèse
Pathogénie moléculaire
Muqueuse Nle
Métaplasie intestinale
Dysplasie
Carcinome
Cancer M+
Muqueuse Nle Cancer
Type intestinal
Type diffus
Cancer M+
1. Instabilité génétique
Mutation p53
4. Réactivation télomérase =
inhibition processus de
vieillissement
Mutation APC
Mutation k-ras
Mutation / LOH p53
LOH p53 Amplification
HER2
Amplification c-met
Amplification k-sam
Hyperexpression Cycline E
Amplification Cycline E
5. Activation facteurs de croissance VEGF /
EGF et CK
Méthylation / mutation E-cadhérine
2. Inactivation de gènes suppresseurs
de tumeur
3. Activation oncogènes
7. Altération molécules d’adhésion
6. Apoptose /régulation cycle cellulaire
Thérapies ciblées
EGFR = HER-1HER-
2
VEGFR
C-met R
Transcription génique
prolifération
invasionFormation métastas
es
Résistance à
l’apoptose
angiogénèse
P PP P P P
P P
Cascade de signalisation des récepteurs tyrosine kinase
d’après Herbst and coll. NEJM 2008
Cancer gastrique intestinal
Cancer gastrique
diffus
Transcription génique
prolifération
invasionFormation métastas
es
Résistance à
l’apoptose
angiogénèse
Trastuzumab =
HERCEPTIN
d’après Herbst and coll. NEJM 2008
EGFR = HER-1HER-
2
VEGFR
C-met R
P PP P P P
P P
+
HER-2 + : 20% des cancers gastriques Anticorps
HERCEPTIN
Internalisation ou destruction
HER2
Inhibition signal
intracellulaire
ADN
-Inhibition formation hétérodimère
-Activation tétramérisation
-> pas d’activité TK
+ potentialisation
effet de chimiothérapie
HER-2
Ac monoclonal anti HER-2 : Trastuzumab = HERCEPTIN
1e ligne du cancer gastrique avancé ou métastatique
Bang et al. Lancet 2010
prolifération
invasionFormation métastas
es
Résistance à
l’apoptose
Cetuximab = ERBITUX
Panitumumab =
VECTIBIX
Essai phase III : REAL31e phase négative voire
délétèreASCO 2012
8 Etudes phase II : résultats encourageants
Etude phase III en attente : EXPAND (Xeloda Cisplatine +/- Cetuximab) résultats attendus en 2013
Cancéro dig. Vol 3 2011
d’après Herbst and coll. NEJM 2008
Transcription génique angiogénèse
EGFR = HER-1HER-
2
VEGFR
C-met R
P PP P P P
P P
prolifération
invasionFormation métastas
es
Résistance à
l’apoptose
angiogénèse
Erlotinib =
TARCEVA
Lapatinib = TYVERB
Etude de phase III ‘LOGIC’ en cours : Xelox + lapatinib vs Xelox + placebo
ASCO 2012
Essai phase II : SWOG 0127Résultats peu convaincants pour cancer gastrique
JCO October 20, 2006 vol. 24 no. 30 4922-4927
d’après Herbst and coll. NEJM 2008
Transcription génique angiogénèse
EGFR = HER-1HER-
2
VEGFR
C-met R
P PP P P P
P P
prolifération
invasionFormation métastas
es
Résistance à
l’apoptose
Bevacizumab =
AVASTIN
Phase III AVAGAST en 1e ligne de traitement, résultats non significatifs
Cancéro dig. Vol 3 2011
Transcription génique angiogénèse
EGFR = HER-1HER-
2
VEGFR
C-met R
P PP P P P
P P
prolifération
invasionFormation métastas
es
Résistance à
l’apoptose
?
Nombreuses recherches sur inhibiteurs de C-MET
Ther Adv Med Oncol 2011
Transcription génique angiogénèse
EGFR = HER-1HER-
2
VEGFR
C-met R
P PP P P P
P P
prolifération
invasionFormation métastas
es
Résistance à
l’apoptose
Inhibiteurs multikinase
Nouvelles perspectives : thérapeutiques multi-cibles :
- Meilleure efficacité du traitement combiné- Diminution résistance au traitement
Biol. Pharm. Bull, 2011
Exemple : Erlotinib + MGDC265 (Inhibiteur récepteur Met/VEGF)Traitement combiné, plus efficace que erlotinib ou MGCD265 monothérapie
American Association for cancer research Avril 2012
Inhibiteur
Transcription génique angiogénèse
EGFR = HER-1HER-
2
VEGFR
C-met R
P PP P P P
P P
ConclusionCarcinogénèse gastrique modulée par des facteurs environnementaux dont HP joue un rôle majeur (facteurs de virulence) / facteurs liés à l’hôte
Cascade pré-cancéreuse de la gastrite atrophique au carcinome invasif et métastatique
Mécanismes moléculaires encore non totalement compris, mais essentiels pour le développement d’outils thérapeutiques
Thérapies ciblées : anti-HER2 efficacité prouvée, autres molécules prometteuses concernant la voie EGFR + autres voies (VEGF/HGF/ mToR)
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