糖尿病生理學 及藥物治療549C1B09-10F4-4833-B72F... · 糖尿病定義...

糖尿病生理學 及藥物治療

安南醫院 新陳代謝

陳擇穎

基本概論

藥物治療

1. 分類、診斷、篩檢

2. 流行病學

3. 致病機轉

1. 治療指引

2. 藥物種類

3. 臨床使用建議

糖尿病

糖尿病定義

糖尿病是泛指一群新陳代謝疾病造成胰島素分泌減少、胰島素作用缺失或兩者共同造成高血糖的表現。

糖尿病

分類

1. 第1型糖尿病 (Type 1 diabetes)

2. 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes)

3. 妊娠糖尿病 (Gestational diabetes)

4. 其他特定型糖尿病 (Other specific types)

糖尿病

分類

1. 第1型糖尿病 (Type 1 diabetes)

2. 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes)

3. 妊娠糖尿病 (Gestational diabetes)

4. 其他特定型糖尿病 (Other specific types)

β-細胞功能遺傳缺損: 如年輕成年型糖尿病(MODY)、粒腺體DNA病變 胰島素作用遺傳缺損: 如A型胰島素阻抗、Leprechaunism 胰臟外分泌疾患:胰臟炎、胰臟外傷、胰臟腫瘤 內分泌疾患: 如甲狀腺高能症、肢端肥大症、庫欣氏症、嗜鉻細胞瘤 藥物或化學藥品: 如Pentamidine、Nicotinic acid、 Glucocorticoids 感染: 如先天性德國痲疹、巨細胞病毒 罕見免疫疾患: 如“Stiff-man”症候群，抗胰島素接受器抗體 其他遺傳症候群: 如Prader Willi症候群、Turner 症候群

糖尿病

分類

1. 第1型糖尿病 (Type 1 diabetes)

2. 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes)

3. 妊娠糖尿病 (Gestational diabetes)

4. 其他特定型糖尿病 (Other specific types)

Diabetes in pregnancy

Gestational diabetes mellitus

Preexisting diabetes mellitus

懷孕第一孕期前， 已經符合糖尿病診斷

懷孕第二孕期後， 接受妊娠糖尿病篩檢， 符合GDM診斷

糖尿病

分類

1. 第1型糖尿病 (Type 1 diabetes)

2. 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes)

3. 妊娠糖尿病 (Gestational diabetes)

4. 其他特定型糖尿病 (Other specific types)

妊娠 24-28 週時進行 75g 口服葡萄糖耐受試驗 (OGTT)，若

任一數值超過標準，就診斷為妊娠糖尿病

糖尿病

分類

1. 第1型糖尿病 (Type 1 diabetes)

2. 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes)

3. 妊娠糖尿病 (Gestational diabetes)

4. 其他特定型糖尿病 (Other specific types)

不良影響

巨嬰症、新生兒黃疸、新生兒低血糖、早產、生產困難 胎兒

母親 剖腹產 、子癲前症、

未來罹患第 2 型糖尿病的風險會增加

糖尿病

分類

1. 第1型糖尿病 (Type 1 diabetes)

2. 第2型糖尿病 (Type 2 diabetes)

3. 妊娠糖尿病 (Gestational diabetes)

4. 其他特定型糖尿病 (Other specific types)

全球糖尿病概況

台灣糖尿病概況

糖尿病與糖尿病前期的診斷 正常 糖尿病前期 糖尿病

HbA1C <5.7% 5.7%-6.4% ≥6.5%

隨機血糖 ≥200mg/dl+典型症狀

葡萄糖耐受測試 <140 mg/dl 140-199 mg/d (葡萄糖失耐)

≥200mg/dl

空腹血漿血糖 <100 mg/dl 100-125 mg/dl (空腹血糖偏高)

≥126mg/dl

當數值在診斷標準附近時，建議進行重複測試以確認 葡萄糖耐受測試 (OGTT): 75g 葡萄糖溶於300ml水 空腹: 8小時未攝取熱量 糖尿病典型症狀: 三多一少: 多尿、多渴、多吃，體重減少

成人的糖尿病篩檢建議 • 40 歲以上民眾，每 3 年篩檢 1 次

• 65 歲以上民眾，每年篩檢 1 次

•高風險族群，立即篩檢，若篩檢正常則至少每3年檢查一次

•曾檢查為葡萄糖失耐、空腹血糖偏高、或 HbA1c ≥5.7% 者，建議每年篩檢

成人的糖尿病篩檢建議 (高風險族群)

•任何年齡之過重成人(BMI> 24) 且包括下列任一或更多因子，須立即篩檢。 • 不運動者(Physical inactivity)

• 一等親有糖尿病者

• 屬高危險族群者(例如非、亞、拉丁裔美國人；印第安人；太平洋島國人)

• 曾經妊娠糖尿病、或生產體重大於4000公克胎兒者

• 高血壓者(>140/90mmHg) 或正在接受高血壓治療的患者

• HDL-C ≤ 35 mg/dl 或TG ≥ 250 mg/dl

• 曾經檢查屬IGT (Impaired Glucose tolerance) or IFG (Impaired Fasting Glucose) 或A1C ≥ 5.7%

• 診斷多囊性卵巢症候群(PCOS) 之婦女

• 其他伴隨胰島素抗性的臨床狀況(例如:嚴重肥胖、黑棘皮症)

• 曾有心血管疾病病史

糖尿病的症狀

急性

慢性

致命

非致命

小血管病變

大血管病變

1. 糖尿病酮酸血症

2. 高血糖高滲透壓狀態

3. 低血糖

糖尿病的症狀

急性

慢性

致命

非致命

小血管病變

大血管病變

1. 多吃、多喝、多尿 2. 體重減輕 3. 脫水疲倦 4. 視力模糊 5. 容易感染 6. 傷口不易癒合

糖尿病的症狀

急性

慢性

致命

非致命

小血管病變

大血管病變

1. 腎臟

2. 周邊神經

3. 視網膜

1. 心肌梗塞

2. 腦中風

3. 糖尿病足

Type 1 年紀小 症狀急 體型瘦 酮酸毒 需胰島素

Type 2 年紀大 症狀慢 黑又胖 口服可

第1型糖尿病病理生理學

1. 因遺傳或環境影響，產生自體免疫攻擊β細胞， 胰島素分泌不足，造成身體細胞無法利用血糖，而發生高血糖甚至酮酸中毒

2. 全球第一型糖尿病童(0-14歲)之盛行率(%): 0.02% 3. 台灣第一型糖尿病佔所有糖尿病患約2%

第1型糖尿病發展

基因體質

β細胞失能

環境觸發

自體免疫啟動

糖尿病顯現

1. 一般人罹病風險: 1/400-1/1000

2. 父母有第一型糖尿病罹病風險: 2%-5%

3. 與HLA基因(人類白血球抗原)有關

4. 有危險基因不一定會發病

5. 同卵雙胞胎一個有，另一個也只有50%會發病

第1型糖尿病發展

基因體質

β細胞失能

環境觸發

自體免疫啟動

糖尿病顯現

1. 有危險基因，也須被觸發才會發病

2. 病毒: 克沙奇病毒、風疹

3. 牛血清蛋白抗體 (BSA): 小孩早期喝牛奶

4. 其他: 類固醇、環境毒素等

第1型糖尿病發展

基因體質

β細胞失能

環境觸發

自體免疫啟動

糖尿病顯現

1. 一旦身體產生針對β細胞的抗體 (ICA, islet cell antibody)，半數在五年內罹患第一型糖尿病

2. 若無ICA，則幾乎不會罹患第一型糖尿病

3. 常見ICA: glutamic acid decarboxylase (GAD)

Tyrosine phosphatases 1A2/1A2β

Insulin autoantibody (IAA)

第1型糖尿病發展

基因體質

β細胞失能

環境觸發

自體免疫啟動

糖尿病顯現

1. β細胞破壞超過90%才會出現高血糖症狀

2. 在β細胞衰退的某個時間點，因為疾病或壓力導致胰島素需求增加，超過β細胞負荷，則會顯現糖尿病。

第1型糖尿病發展

基因體質

β細胞失能

環境觸發

自體免疫啟動

糖尿病顯現

1. 壓力解除後，β細胞恢復代償，無須施打胰島素即可維持正常血糖

2. 但β細胞持續破壞，在3-12個月後，終於破壞殆盡，需要終身施打胰島素

蜜月期

第1型糖尿病發展

基因體質

β細胞失能

環境觸發

自體免疫啟動

糖尿病顯現

1. 潛伏型成人自體免疫糖尿病LADA (Latent autoimmune diabetes of aging)

2. 緩慢進行的破壞，年紀較大才發病，一開始常被誤診為第二型糖尿病

3. 必須打胰島素，無法口服藥

特殊形式

第2型糖尿病病理生理學

1. 在台灣約佔糖尿病的96-98% 2. 診斷慢: 大約30%沒被診斷出來 3. 多達20% 病人診斷時已呈現小血管病變 大約已罹病6.5年

4. 第2型糖尿病患之子女，15%會得病 5. 同卵雙胞胎其中之一有第2型糖尿病，另一個90%會得糖尿病遺傳扮演重要的角色

Type 1 50%

Type 1 2%

Type 1 2-5%

第2型糖尿病

胰島素抗性⬆

胰島素分泌⬇

肝糖分泌增加 肌肉減少糖份運用

高血糖

第2型糖尿病機轉八重奏 1. 肝糖分泌增加

2. 升糖素分泌過多

3. 胰島素分泌不足

4. 腸泌素功能減少

5. 脂肪分解增加

6. 腎臟減少排出糖份

7. 肌肉減少使用血糖

8. 神經傳導物質異常

❶

❷

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❻

❺

❼ ❽

第2型糖尿病機轉八重奏

1. 主要存在肝臟與肌肉

2. 長期未進食(空腹)時，血糖由肝糖分解供應

3. 胰島素抗性高時，肝臟不受胰島素調控，將釋放過多肝糖，導致空腹血糖上升

❶

❷

❸ ❹

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❼ ❽

肝糖

第2型糖尿病機轉八重奏

❶

❷

❸ ❹

❻

❺

❼ ❽

診斷糖尿病時，胰臟功能已衰退超過50%

衰退一半

持續惡化 胰臟功能平均每年持續下降5%

體內胰島素分泌量

第2型糖尿病機轉八重奏

1. 進食後，腸道細胞受到食物刺激所分泌，可調控胰島素和升糖素。

2. 分成GLP-1和GIP

3. 腸泌素會被DPP4 分解

4. 糖尿病患DPP4 活性增加，腸泌素功能減少

❶

❷

❸ ❹

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❺

❼ ❽

腸泌素

第2型糖尿病機轉八重奏

1. 脂肪細胞分解增加成游離脂肪酸

2. 游離脂肪酸增加，又加重胰島素阻抗，惡性循環

3. 脂肪細胞會製造Cytokine引起發炎及動脈粥狀硬化 ❶

❷

❸ ❹

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❼ ❽

脂肪細胞

第2型糖尿病機轉八重奏

1. 進食時，肌肉會利用血糖產生能量

2. 胰島素抗性時，肌肉將減少葡萄糖攝取50%

❶

❷

❸ ❹

❻

❺

❼ ❽

肌肉

糖毒性 (Glucotoxicity) 脂肪毒性 (Lipotoxicity)

•長期高血糖及游離脂肪下，β細胞將對葡萄糖無反應，導致次發性功能缺損

•所以極高血糖時，需先用注射型胰島素讓血糖下降，使血糖改善，β細胞功能恢復

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口服首選metformin 有症狀先用胰島素

HbA1c > 8.5% 考慮加上第二種藥物

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SU 和 Glinide DPP4i 和 GLP1-RA

同機轉 不併用

第一線藥物

Metformin (if no contraindication)

第二線藥物

有心血管疾病

無心血管疾病

Empagliflozin Canagliflozin Liraglutide

根據藥物特性及 病人因素決定

美國糖尿病學會指引(2018)

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藥物治療

胰島素 非胰島素類

1. 促胰島素分泌 2. 胰島素增敏 3. 腸泌素相關 4. 促進腎臟排糖 5. 抑制小腸吸收

1. 速效型 2. 短效型 3. 中效型 4. 長效型 5. 預混型

•首選用藥

•胰島素敏感劑 + 減少腸胃道吸收

•便宜又有效

•單獨使用不會低血糖

•肝腎功能不佳要小心使用

•最常見副作用: 腸胃不適 (30%)

•最嚴重副作用: 乳酸中毒

Metformin (雙胍類)

Liver

GI tract

Muscle

Adipose

Ovary

Metformin

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哪些人不適合用Metformin

1. 腎功能不佳者: eGFR < 30 ml/min/1.73 m2 者禁用

eGFR 30-45 ml/min/1.73 m2 者應減量使用

2. 肝功能不全: 無明確定義

3. 大於80歲以上，未使用過則不建議

4. 乳酸血症

5. 最大劑量為「速效劑型：3000 mg；緩釋劑型：2000 mg」

•磺醯脲類 (Sulfonylureas,SU) • Gliclazide

• Glimepiride

• Glipizide

• Glibenclamide

•非磺醯脲類 • Repaglinide

• Nateglinide

• Mitiglinide

•此兩類藥物機轉相同，不宜併用

•直接刺激胰臟β細胞分泌胰島素

•最常見副作用: 低血糖 + 體重增加

•腎功能不佳時，SU類代謝不出去容易加重低血糖機率

•對低血糖高風險族群，考慮使用較短效的促胰島素分泌劑 (非磺醯脲類)

1. 在小腸抑制澱粉和雙醣類的分解

2. 可降低餐後血糖

3. 可能有腸胃道的副作用

4. 單獨使用時不會發生低血糖

5. 發生低血糖時，建議使用單醣 ( 例如 : 葡萄糖或牛奶 ) 來治療。

• α葡萄糖苷酶抑制劑 • Acarbose

• Miglitol

1. 作用機轉為活化PPAR-γ，增加肌肉、脂肪和肝臟對胰島素的敏感度

2. 常見的副作用有體重增加、體液滯留、周邊水腫和心臟衰竭

3. 不建議使用: 1. 肝功能超過正常值上限的 2.5 倍

2. 心臟衰竭, 第 III 級和第 IV 級

• Thiazolidinedione • Pioglitazone

1. 腸泌素 (incretin)由腸道分泌，可促進胰島素釋出和抑制升糖素分泌

2. 腸泌素可抑制中樞食慾和延緩胃排空

3. 具有減重的效果

4. 副作用為噁心、嘔吐等腸胃不適

5. 缺點: 需注射(目前有一週一次劑型)

很貴

• GLP-1 • Exenatide • Liraglutide • Dulaglutide

• DPP4 inhibitor • Sitagliptin • Saxagliptin • Vildagliptin • Linagliptin • Alogliptin

1. DPP4 會分解GLP-1

2. 抑制DPP4使體內GLP-1作用持續

3. 安全性高，無明顯副作用

4. 單獨使用不易低血糖

5. 腎功能不好仍可使用 (須調整劑量)

6. 可能有保護β細胞作用

• GLP-1 • Exenatide • Liraglutide • Dulaglutide

• DPP4 inhibitor • Sitagliptin • Saxagliptin • Vildagliptin • Linagliptin • Alogliptin

1. 全新機轉，腎臟排糖

2. 降糖、降壓、降體重

3. 目前Empagliflozin 及Canagliflozin已被認為對心血管疾病患者可下降死亡風險

4. 可能副作用: 多尿、生殖泌尿道感染、酮酸中毒、姿勢性低血壓、骨折風險、截肢

• SGLT-2 inhibitor • Canagliflozin

• Dapagliflozin

• Empagliflozin

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藥物治療

胰島素 非胰島素類

1. 促胰島素分泌 2. 胰島素增敏 3. 腸泌素相關 4. 促進腎臟排糖 5. 抑制小腸吸收

1. 速效型 2. 短效型 3. 中效型 4. 長效型 5. 預混型

調控血糖

製造消化酶

澱粉酶 脂肪酶 蛋白酶

α cell 升糖素 β cell 胰島素

肝臟細胞 肌肉細胞 脂肪細胞 全身

Insulin

將多餘血糖 轉換成肝糖 或三酸甘油脂

將血糖轉成能量(ATP)或轉成肝糖儲存

將胺基酸合成蛋白質

將脂肪酸轉成 三酸甘油脂儲存

正常胰島素生理分泌

Time of day

0600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600

Pla

sma

insu

lin (

pm

ol/

l)

胰島素分泌

胰島素治療適應症

1. 第1型糖尿病 2. 第2型糖尿病 顯著高血糖症狀 口服藥物無法控制 急性壓力: 創傷，感染，心肌缺血 嚴重高血糖（HHS）與酮酸血症 無法控制的體重減輕 使用致糖尿病藥物（如類固醇） 手術 懷孕/妊娠糖尿病 腎臟或肝臟疾病 全靜脈營養和/或高能量攝入

快打部隊 施 打 胰 島 素

支援部隊

主力部隊 收拾殘局

早期使用 快速停止

只打胰島素 彈性調整

搭配口服 效果加乘

腎功能收損 口服藥失效

飲食，自我監測血糖，調整胰島素的技能以及低血糖之處置，都是病人接受胰島素治療前應該給予的衛教

不要威脅 醫療人員在說明上，要避免將注射胰島素作為一個威脅病人的方式，將它解釋為控制失敗或是一種處罰

詳細衛教

胰島素種類 最大作用時間 持續作用時間

速效胰島素 30-90 分 3-5 小時

Insulin lispro Insulin aspart Insulin glulisine

短效胰島 2-3 小時 5-8小時

Regular insulin

中效胰島素 4-10 小時 10-16 小時

NPH insulin

長效胰島素 無明顯高峰 20-24小時

Insulin glargine (U-100) Insulin detemir (U-100) Insulin glargine (U-300) Insulin degludec (U-100)

常用胰島素注射方式

1. Basal insulin

2. Basal-plus

3. Basal-Blous

4. Pre-mixed

5. Insulin pump

1. 基礎胰島素的劑量可由 0.1-0.2 U/kg/day 開始

2. 60公斤為例，可從一天 10U 開始施打

常用胰島素注射方式

1. Basal insulin

2. Basal-plus

3. Basal-Blous

4. Pre-mixed

5. Insulin pump

1. 除基礎胰島素外，每天碳水化合物最多的那一餐開始使用餐前胰島素

2. 臨床少用

常用胰島素注射方式

1. Basal insulin

2. Basal-plus

3. Basal-Blous

4. Pre-mixed

5. Insulin pump

1. 一天打四次胰島素

2. 第一型糖尿病或住院常用

3. 起始劑量的 50% 做為基礎胰島素，另 50% 的劑量則均分為三次，作為三餐前速效或短效胰島素的劑量

常用胰島素注射方式

1. Basal insulin

2. Basal-plus

3. Basal-Blous

4. Pre-mixed

5. Insulin pump

常用胰島素注射方式

1. Basal insulin

2. Basal-plus

3. Basal-Blous

4. Pre-mixed

5. Insulin pump

1. 臨床使用上較方便

2. 較難調整劑量

3. 當病人飲食習慣改變時，就要注意是否要調整胰島素的劑型 (譬如: 30(短效)/70(長效), 或50/50

胰島素注意事項

•最大副作用為體重上升及低血糖

•開始使用胰島素後，metformin 可以繼續使用

•但是促胰島素分泌劑（SU或glinide）在開始使用 1 次以上餐前短速效胰島素或預混型胰島素時，就建議停用

• Thiazolidinedione類藥物則建議減藥或停藥，以避免水腫及體重上升