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Cirurgia de Bypass Gástrico e Diabetes Mellitus Tipo 2
Gastric Bypass Surgery and Type 2 Diabetes Mellitus
Raquel Maria de Coelho Lima
Orientação: Dr.ª Daniela Seabra Lopes
Monografia
Porto, 2010
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 i
Raquel Lima 2010
Dedicatória
Aos meus pais e irmã, alicerces de toda a minha vida.
ii Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
Agradecimentos
Aos meus pais por me terem apoiado sempre ao longo da realização desta
monografia. As dificuldades que foram surgindo foram sempre encaradas como
desafios e ultrapassadas com o vosso auxílio. MUITO OBRIGADA!
À minha irmã por ser, para mim, o exemplo da organização e disciplina que
tentei sempre seguir. MUITO OBRIGADA pela ajuda.
Ao Pedro, agradeço a disponibilidade demonstrada e a amizade.
À minha avó e restante família agradeço a confiança transmitida.
As meus restantes amigos um agradecimento muito especial pela ajuda.
À Dr.ª Daniela Seabra e à Dr.ª Sandra Faria, agradeço a brevidade com
que leram a monografia, a forma como me orientaram, e o facto de me terem
ajudado a ser mais objectiva e adquirir espírito crítico. Agradeço também por me
terem auxiliado na escolha do tema para o trabalho, tema este que me deu um
enorme prazer explorar.
Um muito OBRIGADA por tudo!
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 iii
Raquel Lima 2010
Índice
Dedicatória .......................................................................................................... i
Agradecimentos .................................................................................................. ii
Lista de Abreviaturas .......................................................................................... v
Resumo e palavras-chave ................................................................................. vi
Abstract and keywords .................................................................................... viii
1. Introdução ....................................................................................................... 1
2. Obesidade ...................................................................................................... 3
2.1. Determinantes do excesso de peso e obesidade ................................. 4
2.2. Consequências da obesidade ............................................................... 5
2.3. Funções do tecido adiposo ................................................................... 5
2.3.1. Compostos moleculares bioactivos produzidos pelo tecido
adiposo ............................................................................................................... 6
2.3.1.1. Mediadores Inflamatórios ................................................ 6
2.3.1.1.1. Inflamação e Resistência á Insulina ................ 7
2.3.1.2. Hormonas produzidas pelo tecido adiposo ..................... 9
2.3.1.2.1. Leptina ............................................................ 9
2.3.1.2.2. Adiponectina ................................................. 10
2.4. Terapêutica cirúrgica da obesidade ..................................................... 10
2.4.1. Cirurgia de RYGBP .................................................................... 13
3. Obesidade e Resistência à Insulina / Diabetes Mellitus Tipo 2 .................... 14
3.1. Diabetes Mellitus Tipo 2 ...................................................................... 15
4. RYGBP e DM 2 - Implicações ..................................................................... 17
4.1. Alterações após a cirurgia de RYGBP com relevo na homeostasia
energética e no metabolismo da glicose ........................................................... 19
iv Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
4.1.1. Restrição Energética .................................................................. 19
4.1.1.1. RYGBP e hormonas reguladoras do apetite ................. 20
4.1.1.1.1. Grelina ........................................................... 20
4.1.1.1.2. PYY ............................................................... 21
4.1.1.1.3. Leptina .......................................................... 22
4.1.1.1.4. Adiponectina ................................................. 23
4.2. Alterações Endócrinas e RYGBP - Hipóteses...................................... 23
4.2.1. Hipótese Hindgut (Lower Intestinal Hypothesis) ........................ 26
4.2.2. Hipótese Foregut (Upper Intestinal Hypothesis) ........................ 27
4.2.2.1. Papel da Glicagina na Hipótese Foregut ...................... 28
4.2.2.2. Papel do GIP na Hipótese Foregut .............................. 31
6. Análise Crítica ............................................................................................... 33
7. Conclusão ..................................................................................................... 34
Referências Bibliográficas ................................................................................ 36
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 v
Raquel Lima 2010
Lista de Abreviaturas
DJB - Bypass Jejuno-Duodenal
DM 2 – Diabetes Mellitus tipo 2
GIP – Peptídeo Gástrico Inibitório
GLP - 1 – Peptídeo semelhante à Glicagina-1
GLP - 2 - Peptídeo semelhante à Glicagina-2
Hg A1c - Hemoglobina Glicosilada
HTA – Hipertensão Arterial
IL-6 – Interleucina 6
IL-18 – Interleucina 18
IMC – Índice de Massa Corporal
IRS – Substrato do Receptor da Insulina
IRS-1 – Substrato do Receptor da Insulina 1
Kg/m2 – Quilograma por Metro Quadrado
MCP-1 – Proteína Quimiotática de Monócitos-1
PC 1 – Pró-hormona Convertase 1
PC 2 – Pró-hormona Convertase 2
PCR - Proteína C Reactiva
PI 3-k – Fosfatidilinositol 3-cínase
PPAR-γ – Receptor Gama activado pelo Proliferador do Peroxissoma
PTP-1B – Fosfotirosina Fosfatase 1-B
PYY - Peptídeo YY
RYGBP – Bypass Gástrico em Y de Roux
SAOS - Síndrome de Apneia Obstrutiva do Sono
TNF- α – Factor de Necrose Tumoral Alfa
vi Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
Resumo
Nos últimos anos a obesidade e a diabetes mellitus tipo 2 (DM 2) têm
atingido proporções assustadoras. É sugerido que factores inflamatórios
segregados pelo tecido adiposo poderão estar na base da resistência à insulina e
na indução de um estado de stress metabólico nas células beta pancreáticas,
prejudicando o seu normal funcionamento e conduzindo ao desenvolvimento da
DM 2.
Entre os tratamentos conservadores da obesidade encontram-se a dieta, a
actividade física e a terapêutica farmacológica. No entanto, dado que os
resultados a longo prazo nem sempre são os melhores começou a ser ponderada,
como último recurso, a terapêutica cirúrgica da obesidade. Esta encontra-se
recomendada para indivíduos com IMC igual ou superior a 40 kg/m2 ou igual ou
superior a 35 Kg/m2 quando associado a outras comorbilidades (como por
exemplo a DM 2).
Ao longo deste trabalho serão focados os principais aspectos que
relacionam a cirurgia de bypass gástrico com o tratamento da DM 2. A
intervenção cirúrgica de bypass gástrico proporciona a redução ponderal através
de dois mecanismos principais: restrição energética e malabsorção. Após
observações da melhoria do estado metabólico e do controlo glicémico dos
diabéticos tipo 2 sujeitos à cirurgia de bypass gástrico, começaram a ser
estudados os mecanismos através dos quais esta melhoria aconteceria.
Actualmente, são consideradas várias hipóteses para a melhoria do estado
dos diabéticos tipo 2: a simples perda de peso decorrente da restrição energética,
alteração de hormonas reguladoras do apetite e da ingestão alimentar ou
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 vii
Raquel Lima 2010
alterações endócrinas. Entre estas alterações endócrinas pode considerar-se o
efeito das incretinas (Glucagon-like peptide-1 (GLP-1) e Gastric inhibitory peptide
(GIP)) na secreção de insulina. Quanto às hormonas reguladoras do apetite e da
ingestão alimentar que actuam no tracto gastrointestinal (grelina, leptina, peptídeo
YY, adiponectina) parece que uma alteração nos seus níveis surge após a cirurgia
de RYGBP. Pode também considerar-se que a perda ponderal diminui a
resistência à insulina e favorece o controlo glicémico.
Apesar de os resultados serem inconsistentes e de não existir consenso,
esta cirurgia tem sido proposta como tratamento para a DM 2 em doentes com
IMC superior a 30 Kg/m2.
Mais estudos serão necessários para clarificar os mecanismos através dos
quais surge a melhoria no controlo glicémico dos diabéticos tipo 2 após o
procedimento cirúrgico de bypass gástrico, bem como aferir acerca das
implicações da cirurgia a longo prazo na saúde dos indivíduos que a ela se
submetem. O estudo destes mecanismos poderá ser benéfico no sentido de
aumentar o conhecimento acerca da patofisiologia da DM 2 e, consequentemente,
ponderar novas intervenções terapêuticas.
Palavras-Chave: Cirurgia bariátrica, cirurgia de bypass gástrico em Y de Roux,
diabetes mellitus tipo 2, Hipótese Foregut, Hipótese Hindgut.
viii Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
Abstract
In the last years obesity and type 2 diabetes mellitus have reached scary
proportions. It has been suggested that inflammatory factors segregated by the
adipose tissue may be the cause for the insulin resistance and to the induction of a
metabolic stress state in the pancreatic beta cells, affecting its normal function and
leading to the development of type 2 diabetes mellitus.
Among the conservative treatments of obesity we can find diet, physical
activity and pharmacological therapy. However, as the long term results aren’t
always the best, it has been considered, as a last resort, the surgical therapy of
obesity. This therapy is recommended for people with body mass index higher
than 40 Kg/m2, or higher than 35 Kg/m2 when associated to other comorbidities
(as, for example, type 2 diabetes mellitus).
This work will focus on the main aspects that relate the gastric bypass
surgery with the type 2 diabetes mellitus treatment. The gastric bypass surgery
allows the reduction of weight by using two main mechanisms: caloric restriction
and malabsorption. After observing the improvement of the metabolic state and
the glicemic control of patients with type 2 diabetes submitted to gastric bypass
surgery, the mechanisms through which this improvement occurred have started
to be studied.
Nowadays, several hypothesis for the improvement of the state of patients
with type 2 diabetes are taken into consideration: the simple weight loss resulting
from the caloric restriction, the alteration of the hormones that stimulate or inhibit
appetite and food intake or endocrine changes. Among these endocrine alterations
one can consider the effect of the incretines (glucagon-like peptide- 1 (GLP-1) and
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 ix
Raquel Lima 2010
gastric inhibitory peptide (GIP)) in the insulin secretion. In what concerns the
hormones that stimulate or inhibit appetite and food intake that work in the
gastrointestinal tract (ghrelin, leptin, peptide YY, adiponectin) it is suggested that
an alteration in its levels appears after the RYGBP surgery. One may also
consider that the weight loss decreases the insulin resistance and favors the
glicemic control.
Although the results are inconsistent and that there’s no agreement, this
surgery has been proposed as a treatment to type 2 diabetes mellitus in patients
with body mass index higher than 30 Kg/m2.
Other studies will be necessary to clarify the mechanisms through which the
improvement on glicemic control of patients with type 2 diabetes evolves after the
gastric bypass surgical procedure as well as explain the long term implications of
the surgery in the health of the people which have been submitted to it. The study
of these mechanisms may be benefic in the sense that it may increase the
knowledge about the type 2 diabetes mellitus patophysiology and, consequently,
consider new therapeutic interventions.
Key-Words: Bariatric Surgery, Roux-en-Y Gastric Bypass, Type 2 Diabetes
Mellitus, Foregut Hypothesis, Hindgut Hypothesis.
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 1
Raquel Lima 2010
1. Introdução
A idade adulta é uma fase do ciclo da vida caracterizada por autonomia e
escolhas que pretendem promover a saúde e prevenir a doença. Os adultos têm a
capacidade de definir o seu estilo de vida assim como de influenciar a conduta de
outras pessoas.
No entanto, nem sempre as opções são as melhores. Uma vida saudável
pressupõe um equilíbrio entre a actividade física e hábitos alimentares correctos.
A nutrição surge como um factor determinante na etiologia de várias doenças que
conduzem à incapacidade ou morte na sociedade contemporânea. (1) Entre essas
doenças encontramos a obesidade, que se tem tornado numa epidemia (2-3), e a
Diabetes Mellitus tipo 2 (DM 2). Segundo um estudo publicado por Bult et al., mais
de metade da população europeia apresenta excesso de peso, sendo que mais
do que 30% são obesos. (4) Segundo dados do relatório anual do observatório
nacional da diabetes, a prevalência da diabetes em Portugal no ano de 2009 era
de 11,7%, o que correspondia a cerca de 905 mil indivíduos.(5)
A tendência crescente para a obesidade tem sido atribuída ao resultado de
alterações culturais, associadas à inactividade física da sociedade moderna e à
mudança dos hábitos alimentares (alimentação rica em gordura, açúcar, com
inclusão de fast-food). (6) A obesidade na infância e adolescência tem um impacto
significativo na morbilidade e mortalidade na idade adulta, reduzindo a qualidade
de vida.(7-9) Segundo um estudo realizado por Padez et al. no ano de 2004 em
crianças portuguesas dos 7 aos 9 anos, 20,3% apresentavam excesso de peso e
11,3% eram obesas.(10)
Entre as principais morbilidades, cujo risco aumenta com o excesso
ponderal, destacam-se: diabetes mellitus, hipertensão, doença coronária,
2 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
dislipidemia, cancro, tromboses venosas, problemas osteoarticulares, problemas
pulmonares, apneia do sono e depressão. (11)
No sentido de diminuir o excesso ponderal, e evitar as morbilidades
referidas anteriormente, surgiu a terapêutica cirúrgica da obesidade - Cirurgia
Bariátrica - recomendada para utentes com respostas insatisfatórias aos
tratamentos convencionais de perda de peso e que apresentem um Índice de
Massa Corporal (IMC) igual ou superior a 40 quilogramas por metro quadrado
(kg/m2) ou igual ou superior a 35 Kg/m2 quando associado a outras
comorbilidades. Nestes casos, o risco cirúrgico é considerado aceitável. (8, 11-12)
Os indivíduos submetidos à cirurgia devem estar informados acerca das
complicações possíveis e dos cuidados necessários no período pós-operatório.
Para além de todos os benefícios em termos de saúde, a perda de peso induzida
pela cirurgia aumenta também a auto-estima dos doentes e melhora a sua
integração na sociedade. (13)
Existem vários tipos de cirurgias para a obesidade: as puramente
restritivas, cujo objectivo é diminuir a quantidade de comida ingerida; as
malabsortivas, cuja finalidade é diminuir a absorção de nutrientes pelo organismo
e as cirurgias em que há uma combinação entre restrição e malabsorção,
havendo um sinergismo dos efeitos referidos anteriormente. (12)
Actualmente, uma das formas mais comuns de cirurgia bariátrica é a
cirurgia de Bypass Gástrico em Y de Roux (RYGBP). (14) Este procedimento
cirúrgico combina os mecanismos restritivo e malabsortivo da cirurgia da
obesidade, tratando-se de uma cirurgia relativamente segura e eficaz no
tratamento da obesidade mórbida (15), sendo responsável por uma redução de até
77% do excesso de peso um ano após a cirurgia. (16)
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 3
Raquel Lima 2010
O excesso de peso e a obesidade têm aumentado a tendência para a
epidemia global da DM 2 através de processos inflamatórios e metabólicos que
causam resistência à insulina e diminuem o funcionamento das células beta
pancreáticas.(17)
A forte relação entre estas duas doenças, obesidade e diabetes tipo 2,
levou à criação do termo Diabesidade, sugerindo que ambas constituem um único
problema. (18-19) Como tal, tendo em conta que a DM 2 se encontra associada à
obesidade e que o procedimento cirúrgico tem como objectivo a redução
ponderal, actualmente, a cirurgia de RYGBP é já vista por alguns autores como
uma opção para o tratamento da DM 2, em indivíduos obesos, especialmente
quando a DM 2 é de difícil controlo através da alteração dos estilos de vida e/ou
terapêutica farmacológica. (17, 20-22)
De acordo com alguns estudos realizados, 83% das pessoas submetidas a
esta intervenção cirúrgica melhoraram obtiveram melhorias no controlo glicémico
e metabólico da DM 2. (23)
Quais serão os mecanismos através dos quais ocorrerá esta melhoria no
controlo glicémico? Quais as teorias subjacentes a esta ideia? Será plausível
considerar a RYGBP um tratamento para a DM 2?
2. Obesidade
A obesidade é uma doença crónica, multifactorial, caracterizada por uma
acumulação excessiva de gordura, resultante de um desequilíbrio entre a ingestão
e o gasto energéticos (ingestão superior ao gasto), que prejudica a saúde. (24-26)
A determinação do excesso de peso / obesidade é feita de várias formas.
Uma delas é o IMC ou Índice de Quetelet, P/A2, onde P é o peso em quilogramas
4 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
e A a estatura em metros. (27) Segundo a Organização Mundial de Saúde, os
indivíduos são classificados de acordo com o IMC, como representado na tabela
1. (28)
Classificação Índice de Massa Corporal (Kg/m2) Baixo Peso <18,50
Peso Normal 18,50 - 24,99 Excesso de Peso 25,00 - 29,99 Obesidade Grau I 30,00 – 34,99 Obesidade Grau II 35,00 – 39,99
Obesidade Grau III ou Mórbida ≥40,00
Outra forma de avaliação do excesso de peso / obesidade é o perímetro da
cintura, sendo considerado um bom indicador de risco cardiovascular,
nomeadamente para valores acima de 101 centímetros em homens e de 88
centímetros em mulheres. Quando para classificar são utilizados o IMC em
conjunto com o perímetro da cintura pode aferir-se mais facilmente o risco
cardiovascular bem como de outros riscos associados ao excesso ponderal, como
por exemplo a DM 2 e os problemas osteoarticulares.(27)
2.1. Determinantes do Excesso de Peso e Obesidade
Entre os principais factores que condicionam o aumento de peso e,
consequentemente, a obesidade encontram-se os genéticos, os ambientais e os
psicológicos. (29) O aparecimento da obesidade em famílias sugere que factores
genéticos poderão estar na base desta doença. (30) O facto de estas famílias
poderem partilhar hábitos alimentares e estilos de vida que propiciem o aumento
de peso faz com que esta associação exclusiva à genética não seja assim tão
linear. (31)
Tabela 1 - Classificação Internacional de adultos de acordo com o IMC.
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 5
Raquel Lima 2010
A alteração para uma alimentação de densidade energética elevada bem
como a reduzida actividade física durante o período laboral e o tempo de lazer
propiciaram o actual ambiente obesogénico. A observação de que a exposição a
um mesmo ambiente obesogénico não faz com que todos os indivíduos se tornem
obesos pressupõe uma predisposição genética de alguns para o aumento de
peso. (32) Quanto aos factores psicológicos, segundo algumas referências,
sentimentos como a melancolia, a tristeza, a solidão, o nervosismo e a ansiedade
promovem a ingestão de alimentos e, desta forma, o aumento de peso /
obesidade. (33-34)
2.2. Consequências da Obesidade
A obesidade conduz a uma diminuição da qualidade de vida a nível físico,
psicológico (depressões) e social (preconceitos, discriminações). Esta doença
condiciona uma serie de complicações como resistência à insulina, DM 2,
dislipidemia, hipertensão (HTA), cancro, esteatose hepática, síndrome de apneia
obstrutiva do sono (SAOS), patologia osteoarticular, entre outras, estando
directamente relacionada com a mortalidade. (4, 35-36)
2.3. Funções do Tecido Adiposo
Apesar dos efeitos adversos do excesso de gordura, o tecido adiposo é
essencial em alguns mecanismos fisiológicos.(37) Este constitui uma reserva de
energia, armazenando, sob a forma de triacilgliceróis, os ácidos gordos da dieta
ou sintetizados endogenamente. Durante o exercício físico prolongado, o tecido
adiposo desempenha um papel importante, libertando energia sob a forma de
ácidos gordos não esterificados, para ser usada pelo tecido muscular. Para além
6 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
disso, o tecido adiposo é responsável pela produção de inúmeros compostos
bioactivos, sendo actualmente considerado por muitos autores como um órgão
endócrino. (37-40)
2.3.1. Compostos moleculares bioactivos produzidos pelo tecido adiposo
O tecido adiposo não é metabolicamente inerte, sintetizando e libertando
moléculas biologicamente activas, as adipocinas.(37, 41) Algumas destas moléculas
apresentam características pró-inflamatórias.(37, 42)
Quando comparados com os indivíduos com peso normal, os indivíduos
com excesso de peso / obesidade apresentam níveis mais elevados de
marcadores biológicos de inflamação, estando estes marcadores correlacionados
directamente com o tecido adiposo visceral. (43-44)
Actualmente, sugere-se que o processo inflamatório verificado em obesos
possa ser uma resposta à infiltração de macrófagos no tecido adiposo.(37, 42, 45) A
activação do processo inflamatório que acontece na obesidade poderá contribuir
para aumentar a morbilidade e mortalidade desses doentes. (35, 46)
2.3.1.1. Mediadores Inflamatórios
Entre estes mediadores pró-inflamatórios produzidos pelo tecido adiposo,
destaca-se a interleucina-6 (IL-6), a interleucina-18 (IL-18), o factor de necrose
tumoral alfa (TNF-α) e a proteína quimiotática de monócitos-1 (MCP-1).(37, 42, 45)
Segundo alguns autores, estes mediadores pró-inflamatórios poderão contribuir
para o desenvolvimento da resistência à insulina. Os mecanismos envolvidos
passam pela inibição da fosforilação do substrato do receptor da insulina-1 (IRS-
1) e a inibição do receptor gama activado pelo proliferador do peroxissoma
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 7
Raquel Lima 2010
(PPAR-γ), impedindo, desta forma, o correcto funcionamento do receptor da
insulina condicionando resistência à acção desta hormona. (37, 47) Por outro lado, o
MCP-1 facilita a infiltração dos macrófagos no tecido adiposo, com capacidade de
segregação de mediadores inflamatórios que prejudicam a acção da insulina. (37,
48) Assim sendo, estes factores vão aumentar a produção de mediadores pró-
inflamatórios, que poderão contribuir ainda mais para o aumento da resistência á
insulina.
2.3.1.1.1. Inflamação e Resistência à Insulina
A insulina é uma hormona sintetizada pelas células beta das ilhotas de
Langerhans do pâncreas, segregada após as refeições. Trata-se de uma hormona
anabólica, com acções metabólicas ao nível do metabolismo glicídico, lipídico e
proteico.
Relativamente ao metabolismo lipídico a insulina está envolvida na síntese
e no armazenamento de lípidos: inibe a degradação dos lípidos armazenados,
estimula a libertação de ácidos gordos de triglicerídeos em circulação e a sua
captação pelos adipócitos, e promove a glicólise poupando os lípidos. (49)
No metabolismo proteico a insulina tem como principal função a
acumulação proteica: estimula a síntese proteica e inibe a proteólise, promove a
captação de aminoácidos e inibe a conversão de aminoácidos em glicose
(gliconeogénese).
Em relação ao metabolismo glicídico, a insulina estimula a captação de
glicose pela maioria dos tecidos corporais promovendo o armazenamento de
glicogénio através do aumento da glicogénese e diminuição da glicogenólise. (24)
8 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
A resistência à insulina caracteriza-se por uma diminuição da capacidade
da insulina em estimular o metabolismo da glicose, tendo como consequência a
hiperinsulinemia e, posteriormente, a hiperglicemia. A resistência à insulina
observa-se nas células musculares, adiposas e hepáticas. As células hepáticas
são as células com maior responsabilidade pela produção de glicose em jejum
através da glicogenólise (formação de glicose a partir do glicogénio armazenado
no fígado), enquanto que as células musculares e as adiposas são as
responsáveis pela utilização da glicose após as refeições. (50)
Para que a insulina desempenhe adequadamente as suas funções
necessita de se ligar aos seus receptores nas subunidades extracelulares α. Esta
ligação vai promover uma alteração da conformação que desencadeia a auto-
fosforilação de resíduos de tirosina das subunidades intracelulares β. Assim,
ocorre uma activação do receptor e faz com que este funcione como cínase de
tirosina. Ocorrem mecanismos de fosforilação de proteínas celulares entre as
quais se encontram os substratos do receptor da insulina (IRS) 1 e 2. (51-52) O IRS-
1 activa a fosfatidilinositol 3-cínase (PI 3-k) que activa a fosforilação da cínase de
proteínas B (PKB e Akt). (53)A Akt provoca a translocação de transportadores de
glicose para a membrana celular e, finalmente, a entrada de glicose nas
células.(52) A fosfotirosina fosfatase-1B (PTP-1B) desfosforila o receptor IRS-1 e,
como tal, prejudica a entrada de glicose nas células. Alguma alteração nesta
sinalização poderá conduzir a um estado de resistência à insulina.(54) Surge então
hiperinsulinemia como uma tentativa do pâncreas de contornar a falta de acção
desta hormona. Esta produção exagerada de insulina poderá conduzir a uma
perda de funcionalidade das células β pancreáticas. Desta forma, a menor
capacidade de acção da insulina, e/ou a diminuição ou mesmo cessação da
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 9
Raquel Lima 2010
produção desta hormona, poderá conduzir a hiperglicemia e ao desenvolvimento
da DM 2. (50, 55)
A inibição do IRS-1 tem sido um dos factores mais associados à resistência
à insulina provocada pelo processo inflamatório induzido pela obesidade. (52)
O aumento da expressão de TNF-α poderá ser um dos mecanismos
através dos quais a inflamação induz resistência à insulina. (37, 41-42, 45, 53) De facto,
tem sido observado que o TNF-α inibe o IRS-1 (e, consequentemente, a acção da
insulina), através do aumento da actividade da PTP-1B. (56) Prejudica também a
actividade da Akt.(47)
A interleucina-6 (IL-6) inibe o IRS-1 e o PPAR-γ. (41, 47) O PPAR-γ parece
inibir alguns mediadores inflamatórios induzidos pelo tecido adiposo. (48)
Observa-se também que um aumento de um marcador de inflamação,
Proteína C Reactiva (PCR), se encontra associado com o peso, IMC e resistência
à insulina.(57)
Desta forma, a obesidade induz um estado de stress metabólico nas
células beta pancreáticas, quer por estes sinais inflamatórios, quer através da
estimulação exagerada da secreção de insulina pelas células beta, que poderão
conduzir à resistência à insulina. (58)
2.3.1.2. Hormonas produzidas pelo tecido adiposo
2.3.1.2.1. Leptina
A leptina é uma hormona segregada pelo tecido adiposo, cuja libertação
está directamente relacionada com a percentagem de gordura corporal. Trata-se
de uma hormona que está envolvida na ingestão alimentar e no metabolismo
energético. Baixos níveis de leptina representam baixas reservas de energia e
10 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
conduzem a respostas comportamentais no sentido de procurar e ingerir
alimentos, enquanto que uma elevação dos níveis de leptina reflectem
quantidades adequadas de reservas energéticas e como tal levam a uma redução
da ingestão alimentar. O organismo dos indivíduos obesos tende a ser resistente
à acção da leptina pelo que apesar de existirem valores elevados de leptina em
circulação, a resposta fisiológica é exactamente a oposta: aumento da ingestão
energética o que condiciona o aumento de peso com hipertrofia e hiperplasia dos
adipócitos. (27, 37, 40)
Além disso, a leptina parece estar envolvida na resistência à insulina por
inibir o IRS-1, contribuindo também desta forma para o agravamento da
obesidade e DM 2.(37)
2.3.1.2.2. Adiponectina
A adiponectina é como a leptina, uma adipocina. No entanto, a
adiponectina apresenta acção anti-inflamatória.(41) Esta hormona induz a
fosforilação do IRS-1, aumentando a sensibilidade à insulina, e reduz a
gliconeogénese hepática. A sua secreção é inibida pelo TNF- α e pela IL-6.(37)
Relaciona-se inversamente com o peso, isto é, a sua secreção diminui,
geralmente, com a obesidade, o que explica a observação de níveis reduzidos de
adiponectina em obesos. (37, 57, 59) Sendo assim, valores de adiponectina
reduzidos induzem um estado inflamatório e, consequentemente, aumentam a
resistência à insulina.
2.4. Terapêutica Cirúrgica da Obesidade
Esta epidemia do excesso de peso e obesidade tem conduzido ao
desenvolvimento de várias terapêuticas cujo objectivo é a perda de peso. Para
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 11
Raquel Lima 2010
indivíduos com IMC igual ou superior a 25 Kg/m2 e inferior a 40 Kg/m2 sem
comorbilidades ou até 34,99 Kg/m2 com comorbilidades são utilizados os
tratamentos conservadores para a perda de peso: dieta, actividade física e terapia
farmacológica. (60)
A dieta implica uma aprendizagem do paciente e a aquisição de hábitos
alimentares saudáveis. A actividade física associa-se a perda de gordura corporal,
aumento da massa muscular, controlo do perfil lipídico, melhorias a nível
psicológico, emocional, social e redução do risco de inúmeras doenças. No
entanto, por vezes, os efeitos a longo prazo da dieta, actividade física e
terapêutica farmacológica da obesidade parecem ser pouco satisfatórios. (61) Após
seguimento de indivíduos obesos submetidos a tratamentos conservadores para a
obesidade verificou-se que cerca de 95% destes voltavam ao peso inicial ou até
aumentavam de peso, cinco anos após os tratamentos (62). Assim, para indivíduos
sem sucesso nestas terapêuticas e com IMC igual ou superior a 40 kg/m2 ou igual
ou superior a 35 kg/m2 associado a outras comorbilidades, pondera-se a
terapêutica cirúrgica da obesidade, cirurgia bariátrica, que aparece como um
tratamento mais eficaz a longo prazo, melhorando ou mesmo solucionando muitas
das comorbilidades associadas a esta doença. (26) Segundo dados de um trabalho
elaborado por Sjostrom et al., a cirurgia bariátrica associa-se a uma perda de
peso a longo prazo com consequente redução na mortalidade. (63) Tendo em
conta trabalhos realizados, o tratamento cirúrgico da obesidade proporciona,
cerca de um ano após a intervenção, uma perda de peso média de 20 a 40 Kg, o
que se traduz em reduções do IMC de aproximadamente 10 a 15 Kg / m 2. (4, 64-65)
A obesidade apresenta um impacto negativo na saúde dos indivíduos, na
qualidade de vida e aumenta os custos directos e indirectos com a saúde. (66)
12 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
Dadas as patologias que geralmente surgem associadas a esta doença, verifica-
se que o risco de continuar obeso é muito mais elevado do que o risco associado
à cirurgia. (67) Após o procedimento cirúrgico, a melhoria do estado dos indivíduos
(em termos de HTA, Diabetes Mellitus, Dislipidemia), elimina, por vezes, a
necessidade de tratamento farmacológico e de cuidados médicos. Assim, o
investimento na terapêutica cirúrgica parece ser mais eficaz em termos de custos,
do que o tratamento convencional. (68-70)
A cirurgia bariátrica pressupõe que o doente seja acompanhado, ao longo
de todo o processo pré e pós-operatório, por uma equipa multidisciplinar
constituída por profissionais de diferentes áreas: cirurgia, endocrinologia, nutrição
e psicologia. Para além disso, os hospitais em que decorrem estas intervenções
devem estar equipados com material específico: mesas cirúrgicas especiais que
suportem pesos elevados, material cirúrgico especifico e camas extremamente
largas e resistentes. (4)
No período pré-operatório, os utentes devem ser submetidos a uma
avaliação psicológica, e serão excluídos caso apresentem distúrbios psicológicos,
instabilidade emocional ou doenças do comportamento alimentar. Devem
demonstrar motivação e capacidade de mudar hábitos / estilos de vida bem como
um suporte familiar / social capaz de auxiliar nessas mudanças; não devem ser
dependentes de álcool ou outras substâncias psicoactivas; devem estar
informados acerca dos objectivos, métodos e riscos do procedimento cirúrgico a
que serão sujeitos e, por fim, devem assinar um documento de consentimento
livre e informado para a realização da cirurgia. É necessário que o doente tenha
noção de que os cuidados alimentares são para o resto da vida, e que há
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 13
Raquel Lima 2010
possibilidade de virem a sofrer algumas deficiências nutricionais, bem como de
aumentar de peso. (4, 71)
As técnicas da cirurgia bariátrica estão actualmente divididas em
malabsortivas (ex: bypass intestinal), restritivas (exemplo: banda gástrica) e
combinação destes dois procedimentos (exemplo: bypass gástrico). As
malabsortivas levam à diminuição da absorção dos nutrientes através do
encurtamento do comprimento do intestino (diminuição da extensão do intestino),
o que condiciona uma redução da sua capacidade funcional, enquanto que as
restritivas actuam essencialmente pela redução da ingestão alimentar. (71)
Ao longo deste trabalho serão aprofundadas as alterações induzidas pela
cirurgia de bypass gástrico, principalmente no que toca aos mecanismos
inerentes à DM 2.
2.4.1. Cirurgia de RYGBP
Actualmente, uma das técnicas de cirurgia bariátrica mais utilizadas é a
cirurgia de RYGBP.(72-73) A cirurgia de RYGBP induz a perda de peso através de
uma combinação de diversos mecanismos : diminuição do volume do estômago,
inibição da ingestão de alimentos com osmolaridade elevada (devido à elevada
probabilidade de ocorrência de Síndrome de Dumping) e malabsorção das
gorduras. Ao condicionar a passagem dos alimentos directamente do estômago
para a porção distal do jejuno, a cirurgia de RYGBP estimula a libertação de
hormonas intestinais, cujo objectivo é a diminuição do apetite. Esta intervenção
cirúrgica envolve a criação de uma bolsa gástrica de cerca de 15 a 30 mililitros,
que é ligada ao jejuno através de uma “adaptação” em Y de Roux, ultrapassando
assim o duodeno. Cerca de 75 a 150 centímetros abaixo desta junção entre o
estômago e o jejuno (gastrojejunostomia), é feito um “corte” no intestino onde será
14 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
ligada a porção intestinal “ultrapassada” (onde está o duodeno), e na qual são
lançados os sucos pancreáticos e biliares. Estas ligações dão um aspecto em Y
ao tubo digestivo. Este procedimento resulta num estômago com volume muito
reduzido e no ”bypass” de grande parte do estômago, da totalidade do duodeno e
de parte do jejuno. (74) Além disso, atrasa o contacto dos alimentos com os sucos
biliares e pancreáticos, pois estes apenas entram em contacto com os alimentos,
75 – 150 centímetros depois da entrada no jejuno, condicionando má digestão, e
consequentemente má absorção.
Após a cirurgia de RYGBP, devido a esta má absorção, existe um risco
elevado de deficiências nutricionais, nomeadamente ferro, vitamina B12, folato,
vitaminas do complexo B, cálcio, vitamina A, vitamina D e zinco, o que poderá
conduzir a patologias como anemia ou osteoporose. (27, 61, 75)
O síndrome de Dumping é uma situação bastante comum no pós-
operatório. Este síndrome, caracteriza-se por uma resposta fisiológica complexa,
que resulta da presença, no jejuno, de quantidades maiores do que as normais de
alimentos e líquidos hipertónicos. Estes são diluídos por fluidos retirados do
plasma e do líquido extracelular, levando a uma diminuição do débito cardíaco e
dilatação do jejuno, o que condiciona sintomas como taquicardia, transpiração,
hipoglicemia e dor abdominal. (27, 76).
3. Obesidade e Resistência à Insulina / Diabetes Mellitus Tipo 2
A obesidade é uma das principais causas da resistência à insulina e
diminuição da produção desta hormona, que caracterizam a DM 2, sendo que
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 15
Raquel Lima 2010
cada 20% de peso acima do peso de referência duplica a probabilidade de
desenvolvimento da DM 2. (77-78)
3.1. Diabetes Mellitus Tipo 2
A DM é uma doença crónica multifactorial que, segundo projecções de Wild
et al., afectará cerca de 366 milhões de pessoas no ano de 2030. (79)
A DM 2 é a forma mais comum de diabetes atingindo mais de 90% de
todos os casos. (80) Na DM 2, quer a prevalência quer a incidência aumentam com
a idade. A DM 2 apresenta uma progressão lenta e assintomática sendo que, por
vezes, só é diagnosticada aquando do aparecimento de complicações graves. (80-
81) Um Estudo da Prevalência da Diabetes em Portugal (PREVADIAB), realizado
pela Sociedade Portuguesa de Diabetologia, Associação Protectora dos
Diabéticos de Portugal e Instituto de Higiene e Medicina Social de Coimbra, em
pessoas dos 20 aos 79 anos determinou que cerca de 11,7% das pessoas dessa
faixa etária sofriam de DM 2 sendo que em 6,6% das pessoas estava já
diagnosticada a doença enquanto que em 5,1% não estava ainda diagnosticada
DM 2.(80) Estas estatísticas demonstram a elevada prevalência da DM 2.
Esta patologia surge como resultado de alterações na secreção de insulina,
sua acção ou combinação de ambos. (50) Desta forma, compromete o
metabolismo dos hidratos de carbono, lípidos e proteínas. A hiperglicemia é o
sinal mais evidente desta doença.(82)
Na etiologia da DM 2 aparecem também como condicionantes os factores
ambientais e genéticos. A DM 2 surge em famílias tanto por partilharem estilos de
vida (com reduzida actividade física e maus hábitos alimentares) como pela
herança genética. (83) Se ambos os progenitores tiverem a doença, existe uma
probabilidade de 50% de o descendente vir a desenvolvê-la, enquanto que se
16 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
apenas um deles estiver afectado a probabilidade desce para 14% ou para 8%
caso a doença tenha sido diagnosticada, respectivamente, antes ou depois dos
50 anos. (84)
O actual estilo de vida, caracterizado por um padrão alimentar
desequilibrado, rico em alimentos de alto valor energético (ricos em açúcar e
gorduras), a pobre ingestão de alimentos com fibra; o stress constante; e a
reduzida prática de actividade física podem estar na base deste aumento da
diabetes. (80)
O tratamento da DM visa prevenir efeitos deletérios das hiperglicemias,
como por exemplo as complicações microvasculares (retinopatia, nefropatia e
neuropatia) e as complicações macrovasculares (problemas coronários e
distúrbios vasculares periféricos), através de três pontos-chave: alimentação,
actividade física e terapêutica farmacológica. (85-86)
Com já foi referido, a DM 2 caracteriza-se por uma diminuição da
sensibilidade / aumento da resistência à insulina (diminuição dos seus
receptores), surgindo uma incapacidade de utilizar a glicose como fonte de
energia. A DM 2 aparece também associada à insuficiência das células beta
pancreáticas, que começam a perder a capacidade de segregar insulina.(81, 86)
Na resistência à insulina, embora possam existir níveis endógenos de
insulina suficiente, estes não estão adequados para superar a resistência dos
tecidos à mesma, ocorrendo então hiperglicemia. Dado o estado de resistência à
insulina, o pâncreas tenta compensar a falta da acção desta hormona através do
aumento da sua produção; surgindo uma situação de hiperinsulinismo. Por
conseguinte, ao longo do tempo, poderá desenvolver-se um estado de
incapacidade / diminuição da funcionalidade das células beta pancreáticas; de tal
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 17
Raquel Lima 2010
forma que a sua funcionalidade poderá cessar. Surge também um aumento da
lipólise e da gliconeogénese como resultado desta resistência à insulina. Desta
forma, a resistência à insulina e/ou a diminuição da sua secreção vão conduzindo
a uma progressão no sentido do desenvolvimento da DM 2.
Embora os diabéticos tipo 2 não necessitem de insulina exógena para
sobreviver (dado que a produzem), após alguns anos de progressão na doença,
cerca de 40% irão necessitar da administração de insulina para um adequado
controlo glicémico. (50)
4. RYGBP e DM 2 – Implicações
Para além dos efeitos benéficos já conhecidos da perda de peso no
metabolismo da glicose, alguns procedimentos cirúrgicos que provocam uma re-
distribuição anatómica dos nutrientes ao longo do tracto gastrointestinal, entre os
quais o RYGBP, parecem ter um papel mais significativo e com maior contribuição
para a melhoria do controlo glicémico dos diabéticos tipo 2. A melhoria do perfil
glicémico, melhoria da função das células beta pancreáticas; e melhoria na
sensibilidade à insulina; são factores que poderão ser corrigidos através da
cirurgia de bypass gástrico. (21, 50, 87-88) Um dos efeitos mais notáveis desta cirurgia
é a melhoria do controlo glicémico e metabólico da DM 2 e, por conseguinte, a
diminuição ou até eliminação da necessidade de terapêutica farmacológica
geralmente associada à doença.(20, 67, 87, 89) Esta eliminação do tratamento
farmacológico observa-se na maior parte dos doentes obesos com DM 2 que são
sujeitos a cirurgia de RYGBP, um mês após a mesma. (72-73) Para além disso, um
terço dos indivíduos atinge níveis de glicemia normais, mesmo antes de ocorrer
uma perda significativa de peso. (90)
18 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
Surgem também, a longo prazo, casos de hiperinsulinemia, com
consequente hipoglicemia em indivíduos que foram submetidos a RYGBP, o que
sugere uma estimulação das células beta pancreáticas.(23, 72, 91-93)
Estudos demonstram que, aproximadamente 10 anos após a cirurgia de
RYGBP, esta normalização quer dos valores glicémicos; quer de hemoglobina
glicosilada (A1c) mantém-se em cerca de 83% dos diabéticos; e em cerca de 99
% dos indivíduos com intolerância à glicose. (71)
Especificamente no que diz respeito a diabéticos estão descritas reduções
na mortalidade de 4,5% para 1% por ano após o procedimento cirúrgico de
RYGBP. (94)
Apesar da perda de peso conduzir a uma maior sensibilidade à insulina, a
observação de que a melhoria do controlo glicémico antecede esta redução
ponderal; sugere que este procedimento cirúrgico pode envolver alguns efeitos
endócrinos. (95)
Assim, assumindo que o tracto gastrointestinal apresenta um papel
importante na patogénese da DM 2, a cirurgia de bypass gástrico poderia ser
“manipulada” no sentido de maximizar os efeitos “anti-diabéticos” que esta produz
e não induzir uma perda de peso tão acentuada. Seria então considerado o
procedimento cirúrgico de bypass gástrico para indivíduos com IMC igual ou
superior 30 Kg/m2 e DM 2.(96)
São várias as hipóteses sugeridas para a optimização do controlo
glicémico e metabólico dos diabéticos tipo 2 após a cirurgia de bypass gástrico.
No entanto, é de realçar que o tempo de evolução da doença (DM 2) é um factor
importante. (86) Numa fase inicial o prognóstico é melhor, dado que, à partida, a
função das células beta ainda será passível de ser melhorada. (17)
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 19
Raquel Lima 2010
4.1. Alterações após a cirurgia de RYGBP com relevo na homeostasia
energética e no metabolismo da glicose
O tracto gastrointestinal é considerado um “órgão endócrino” importante na
homeostasia da glicose, dado o seu papel na secreção de inúmeras hormonas
que ajudam no controlo dos níveis glicémicos. (38-39)
.As hormonas intestinais actuam de forma a modular a digestão e absorção
dos nutrientes. No entanto, também funcionam como neurotransmissores
controlando a ingestão alimentar. A antecipação de uma refeição, e a presença de
alimentos no estômago e no intestino delgado, estimulam a secreção de muitas
hormonas intestinais através de mecanismos químicos e mecânicos.
Esta sinalização propicia tanto a ingestão alimentar como, posteriormente,
a saciedade, o que se reflecte no aumento/diminuição ponderal.(38) Como referido
anteriormente, o excesso de tecido adiposo é determinante na regulação de
inúmeros processos que prejudicam o metabolismo glicémico.
4.1.1. Restrição Energética
Uma das hipóteses sugeridas para a melhoria do estado dos diabéticos tipo
2 é a simples restrição energética, com consequente perda de peso. (39) A rápida
melhoria no estado metabólico e glicémico dos diabéticos tipo 2 poderá dever-se
a alterações hormonais motivadas pela perda significativa de peso, que acontece
após o procedimento cirúrgico em causa, devido à restrição da ingestão alimentar.
(88)
Um estudo testou esta hipótese expondo um indivíduo que, sem realizar a
cirurgia, realizou a mesma dieta que os doentes submetidos a RYGBP fazem,
tendo-se verificado que também ocorreu uma normalização dos valores
20 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
glicémicos no utente não tratado. (77) Assim, a diminuição da ingestão alimentar,
com consequente perda de peso, aparece como um ponto muito importante no
controlo da DM 2.
Após a cirurgia de RYGBP, ocorre uma diminuição dos marcadores do
estado inflamatório, decorrente da perda de tecido adiposo induzida pela restrição
energética. Observam-se reduções na PCR, no TNF-α, na IL-6, na IL-18 e no
MCP-1. Por conseguinte, tendo em conta que o processo inflamatório induz uma
resistência à insulina, uma redução da inflamação (devido à redução ponderal)
conduzirá a um melhor controlo glicémico na DM 2.(35)
A redução ponderal que se verifica em pacientes sujeitos ao procedimento
cirúrgico de RYGBP surge assim como um factor importante na melhoria
glicémica que se observa em diabéticos tipo 2.
4.1.1.1. RYGBP e hormonas reguladoras do apetite
4.1.1.1.1. Grelina
A grelina, uma hormona produzida pelas células do fundo gástrico,
actua essencialmente no hipotálamo estimulando a fome e, como consequência,
a ingestão alimentar. Esta hormona impede o catabolismo das gorduras e o gasto
energético. (97)
A observação de que altos níveis de grelina precedem uma refeição e que
após a mesma estes reduzem, sugere que esta hormona é importante como
ponto de partida para a ingestão alimentar. (39, 98)
Em indivíduos com anorexia ou sujeitos a perda de peso induzida por dieta
os níveis de grelina aumentam. Daqui pode partir a dificuldade na perda de peso
através da dieta, dado que esta hormona induz o apetite. (98)
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 21
Raquel Lima 2010
A grelina diminui a secreção de insulina e reduz a adiponectina (que
aumenta a sensibilidade à insulina). (23, 39) Todas estas acções conduzem ao
aumento dos valores de glicemia.(23)
A grelina é uma hormona considerada como tendo um papel muito
importante após a cirurgia de RYGBP. Após a cirurgia de RYGBP a regulação dos
níveis de grelina altera-se (dado que 90% desta hormona é produzida pelo
estômago e alguma no duodeno) ocorrendo uma diminuição dos níveis desta
hormona.(23, 72) Este facto favorece a perda ponderal dado que os indivíduos
sentem menos fome e reduzem a ingestão alimentar. Como já referido, a perda
ponderal diminui também a resistência à insulina. Desta forma, a diminuição dos
níveis de grelina surge como mais uma hipótese para a melhoria do controlo
glicémico dos diabéticos tipo 2 após a intervenção cirúrgica.(39, 74, 99-100)
No entanto, os resultados após a cirurgia de RYGBP são inconsistentes
sendo que por vezes os níveis da hormona mantêm-se ou até aumentam. (19, 39,
101) Este fenómeno parece ser justificado pela técnica do cirurgião. Se este deixar
uma quantidade superior de tecido produtor de grelina intacto (fundo gástrico),
não se verificarão tão facilmente os efeitos benéficos em termos de redução da
glicemia.(23, 102-104)
4.1.1.1.2. PYY
O Peptídeo YY (PYY) é produzido e segregado pelas células L intestinais
em resposta à ingestão alimentar (principalmente gorduras e proteínas), funciona
de forma oposta à grelina, induzindo a saciedade e diminuindo a ingestão
alimentar. (19, 105) Este peptídeo, co-segregado com o peptídeo semelhante à
glicagina-1 (GLP-1) pelas células L intestinais, apresenta um efeito anorexigénico.
(24)
22 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
Quando comparados com indivíduos com peso normal, os indivíduos
obesos apresentam, geralmente, níveis de PYY inferiores (98, 106) enquanto que em
casos de anorexia estão elevados(107). Esta observação sugere que, em
indivíduos obesos, pelo facto de os níveis desta hormona serem mais reduzidos,
a diminuição da ingestão alimentar induzida por esta hormona não se verifica, o
que condiciona o aumento de peso.
Vários estudos têm demonstrado que após a terapêutica cirúrgica de
bypass gástrico os níveis de PYY aumentam, diminuindo a ingestão alimentar e,
consequentemente, propiciando a perda de peso. (39, 72, 74, 98, 104) Este aumento
não se verifica aquando da perda de peso somente pela dieta. (19)
A perda de peso irá propiciar uma melhoria na homeostasia da glicose,
como visto anteriormente. (104) No entanto, existem referências que não
consideram o PYY como uma hormona importante no controlo glicémico da DM 2
após a cirurgia de RYGBP.(19)
4.1.1.1.3. Leptina
A leptina é uma adipocina, e como tal as suas concentrações plasmáticas
são directamente proporcionais às reservas lipídicas do organismo. (19)
Altos níveis de leptina induzem uma redução na ingestão alimentar, com
consequente perda de peso. No entanto, como o organismo dos obesos
apresenta, geralmente, resistência a níveis elevados de leptina
(leptinoresistência), estes indivíduos tendem a exibir hiperfagia.(40) Esta
leptinoresistência poderá resultar de uma desvantagem em termos evolutivos e
fisiológicos para armazenar energia eficientemente em situações de abundância
alimentar.
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 23
Raquel Lima 2010
O aumento dos níveis de leptina conduz à inibição da secreção de insulina
dependente da glicose. Tem sido observado que a leptina inibe o IRS-1 e,
consequentemente induz um estado de resistência à insulina. (37)
Vários estudos têm demonstrado uma redução dos níveis de leptina após a
cirurgia de RYGBP. (95) Esta diminuição pode estar envolvida num aumento da
sensibilidade à insulina, aparecendo assim como outra das hormonas
possivelmente responsáveis pela melhoria dos valores glicémicos dos diabéticos
tipo 2 após a intervenção cirúrgica.
4.1.1.1.4. Adiponectina
A adiponectina é uma adipocina com efeitos benéficos em termos
fisiopatológicos. Esta hormona apresenta efeitos anti-inflamatórios, induz a
fosforilação do IRS-1, diminuindo a resistência à insulina, e reduz a
gliconeogénese hepática.
Os níveis de adiponectina aumentam quando há reduções no peso.
Verifica-se assim, com a perda de peso induzida pelo procedimento cirúrgico, que
os níveis de adiponectina aumentam após a cirurgia de RYGBP. Dado que esta
aumenta a sensibilidade à insulina, poderá também ser um potencial alvo a
estudar na melhoria do controlo glicémico após o procedimento cirúrgico de
RYGBP. (108)
4.2. Alterações Endócrinas e RYGBP – Hipóteses
Para além destes efeitos da cirurgia na regulação da ingestão alimentar e
no apetite, que terão efeitos no peso e, consequentemente, ao nível do controlo
glicémico, são propostas duas grandes hipóteses para tentar explicar a melhoria
do controlo glicémico após o procedimento de RYGBP. Estas hipóteses
24 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
consideram as incretinas como as “hormonas chave” da cirurgia de RYGBP no
tratamento dos diabéticos tipo 2.
As incretinas são hormonas gastrointestinais que promovem o aumento da
quantidade de insulina libertada pelas células beta pancreáticas após a ingestão
de alimentos. (109-110) O efeito incretina parece ser responsável por cerca de 50% a
70% do total de insulina segregado após a ingestão de glicose. (86) Quando estas
hormonas estimulam a libertação de insulina, inibem a libertação de glicagina
pelas células alfa do pâncreas.
As duas principais hormonas intestinais que têm sido identificadas como
incretinas são o peptídeo gástrico inibitório (GIP) e o GLP-1. (109) O GIP e o GLP-1
são segregados, após as refeições, pelas células intestinais K (situadas
maioritariamente no duodeno) e L (situadas no íleo), respectivamente. (110)
O GLP-1 é um peptídeo produzido pelas células L do epitélio intestinal (pró-
glicagina é processado pela Pró-hormona convertase-1 (PC1) originando GLP-1),
e libertado em resposta à presença de nutrientes no lúmen intestinal. Em
diabéticos tipo 2, este estimula a secreção de insulina dependente da glicose, isto
é, a secreção de insulina diminui à medida que diminuem os níveis de glicose;
promove a biossíntese de insulina e potencia a transcrição dos genes da
insulina.(111) O GLP-1 apresenta também efeitos nas células beta pancreáticas,
estimulando a proliferação das mesmas, promovendo a diferenciação de células
pancreáticas progenitoras em novas células beta pancreáticas e inibindo a
apoptose das células beta.(72) Para além disso, inibe a secreção de glicagina. (93,
112) A associação dos efeitos que esta molécula apresenta na secreção de insulina
com a inibição que o GLP-1 provoca na secreção de glicagina resulta numa
inibição da produção hepática de glicose.(112) Para além disso, o GLP-1 reduz o
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 25
Raquel Lima 2010
apetite / induz a saciedade, reduz a motilidade gastrointestinal e baixa a glicose
pós-prandial. (17)
O GIP é uma hormona libertada pelas células K intestinais localizadas no
duodeno e no jejuno proximal. Dependendo dos níveis glicémicos, este apresenta
um efeito potenciador da secreção de insulina ou potencia a secreção de
glicagina. Após as refeições promove a secreção de insulina. Já em situações de
hipoglicemias conduz à secreção de glicagina.(113)
Estudos indicam que, na DM 2, há uma redução da acção das incretinas, o
que conduz a uma diminuição da secreção de insulina.
Após a terapêutica cirúrgica de RYGBP surgem alterações nos níveis
destas hormonas, que constituem hipóteses a considerar no tratamento da DM 2,
são elas a Hipótese Hindgut e a Hipótese Foregut e encontram-se representadas
na figura 1.(86)
Fonte: Fonte: Knop FK. Resolution of type 2 diabetes following gastric bypass surgery: involvement of gut-derived glucagon and glucagonotropic signalling? Diabetologia. 2009; 52(11):2270-6.
Figura 1: Alterações anatómicas após a cirurgia de RYGBP
a) Estrutura anatómica normal do estômago, duodeno e jejuno. b) Alterações Anatómicas que ocorrem após a cirurgia de RYGBP
Legenda: (+++ a) – Produção de factores diabetogénicos (+ a) – Produção de GLP-1 num indivíduo não sujeito a RYGBP (- b) – Inibição dos sinais diabetogénicos (+++ b) – Estimulação da produção de GLP-1
26 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
4.2.1. Hipótese Hindgut (Lower Intestinal Hypothesis)
Esta hipótese sugere que a cirurgia de RYGBP induz uma estimulação
exagerada da porção distal do intestino que aumenta a secreção de GLP-1. As
acções do GLP-1 no aumento da secreção de insulina, na proliferação das células
beta pancreáticas e na inibição da secreção de glicagina conduzem a uma
diminuição dos valores glicémicos. Assim, esta hormona poderá ser responsável
pela melhoria do controlo glicémico dos diabéticos tipo 2, após a intervenção
cirúrgica.
A hipótese Hindgut sugere que, após a cirurgia, a ingestão de alimentos
promove a estimulação exagerada das células L intestinais secretoras de GLP-1.
O GLP-1 apresenta um efeito incretina e supressor do apetite. (39, 87, 99-101, 104, 114-
115) Como já foi referido anteriormente neste trabalho, o efeito incretina verifica-se
quando a administração de glicose por via oral produz um aumento de resposta
insulínica muito superior ao obtido com a administração de glicose por via
endovenosa. Este efeito encontra-se diminuído em indivíduos com DM 2. (93, 116)
Evidências directas do efeito das incretinas foram demonstradas através de
testes comparando a tolerância à glicose oral com a tolerância à glicose
endovenosa em indivíduos um mês após terem sido submetidos a RYGBP e em
indivíduos que seguiram apenas uma dieta para a perda de peso (grupo controlo).
Ambos os grupos estudados perderam o mesmo peso. No entanto, verificou-se
que, em comparação com o grupo controlo, os indivíduos submetidos à cirurgia
apresentaram uma libertação de GLP-1 seis vezes maior e um efeito de incretina
5 vezes superior após ingestão de glicose oral. Para além disso, ocorreu uma
redução na glicose pós-prandial no grupo de RYGBP.(117) Dado que a perda
ponderal foi a mesma nos dois grupos e que o efeito incretina aumentado apenas
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 27
Raquel Lima 2010
se verificou no grupo submetido à cirurgia, sugere-se que a cirurgia de RYGBP
induz alterações ao nível da secreção de GLP-1, independentemente da perda de
peso.
Para além disso, existem vários estudos em que o efeito incretina e a
melhoria da tolerância à glicose precedem a perda de peso. (17, 74, 118) Assim,
evidencia-se o papel endócrino da cirurgia de RYGBP, e sugere-se que não é
apenas a perda de peso que induz a melhoria no controlo glicémico da DM 2.
Actualmente, são já utilizados para a terapêutica farmacológica da DM 2 os
agonistas ou análogos do GLP-1, o que sugere que o GLP-1 é uma hormona a
considerar nesta doença. (116, 119)
Apesar destas evidências, existem também trabalhos que não consideram
o GLP-1 como um factor importante na melhoria do controlo glicémico pós-bypass
gástrico. (120-121)
4.2.2. Hipótese Foregut (Upper Intestinal Hypothesis)
Esta hipótese sugere que a exclusão da passagem de alimentos no
duodeno poderá aumentar a tolerância à glicose pois poderá existir um “factor
duodenal” com efeito anti-incretina, que, após a cirurgia, ficará inactivo. (19, 21)
Um estudo levado a cabo pelos autores desta hipótese utilizou ratos Goto-
Kakizaki (GK), não obesos e com DM 2. Foram comparados ratos diabéticos com
o mesmo peso sendo que alguns foram submetidos a um bypass jejuno-duodenal
(DJB) e outros não. Verificou-se que apenas os ratos sujeitos ao procedimento
DJB apresentaram melhorias significativas na tolerância à glicose. Estes
resultados sugerem que a passagem no duodeno e jejuno apresenta algum efeito
no controlo glicémico. (21, 122)
28 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
Outro estudo semelhante estudou o efeito de uma DJB em ratos diabéticos
tipo 2 mas todos foram sujeitos à cirurgia. Após a DJB observou-se uma melhoria
do controlo glicémico destes animais. No entanto, quando se restaurou a
passagem dos nutrientes no duodeno, observou-se um retorno dos mesmos ao
estado diabético inicial. (87) Sugeriu-se mais uma vez que a exclusão da parte
proximal do intestino delgado é um ponto crítico na DM 2 sendo proposto que
quando a parte proximal do intestino delgado de indivíduos susceptíveis é
exageradamente estimulada por nutrientes, liberta um sinal diabetogénico
induzido por um factor ainda não totalmente descrito. (21, 87)
Desta forma, segundo os autores da hipótese Foregut, a cirurgia de
RYGBP, evitando a passagem de alimentos nesta porção intestinal, previne esse
mesmo sinal diabetogénico levando a uma melhoria do controlo metabólico e
glicémico da DM 2, o que reforça, mais uma vez, a ideia de que não é apenas a
perda de peso que condiciona a melhoria do estado dos diabéticos tipo 2, mas
sim outros mecanismos a nível endócrino. (17, 19)
Existem já estudos que indicam que uma molécula que poderá exercer este
efeito é a glicagina e / ou factores indutores da secreção de glicagina (exemplo:
GIP). (21)
4.2.2.1. Papel da Glicagina na Hipótese Foregut
Estudos têm testado o efeito da estimulação do tracto gastrointestinal na
secreção de glicagina. (123-126)
A glicagina é um produto do gene pró-glicagina. Este último é produzido
nas células alfa das ilhotas de Langerhans do pâncreas e nas células L da
mucosa intestinal. Nas células alfa pancreáticas, a acção da pró-hormona
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 29
Raquel Lima 2010
convertase 2 (PC2) sobre a pró-glicagina resulta, entre outros produtos, em
glicagina. Tendo em conta todos os produtos que o gene pró-glicagina origina, a
glicagina parece ser o único biologicamente activo. Já nas células L intestinais, o
gene pró-glicagina é processado pela PC1, originando GLP-1, peptídeo
semelhante à glicagina-2 (GLP-2) e glicentina. (21)
A secreção desta hormona, glicagina, é promovida aquando de
hipoglicemias, de concentrações elevadas de epinefrina e norepinefrina, de
colecistocinina e de aminoácidos plasmáticos. A glicagina é uma hormona
catabólica. Um aumento do glicagina estimula a glicogenólise hepática e a
gliconeogénese, e como tal, aumenta a concentração de glicose sanguínea. (127)
Níveis muito elevados de glicagina são encontrados nos diabéticos tipo 2. (44) Esta
hormona reduz a ingestão alimentar, auxiliando na perda de peso, o que também
poderá condicionar a melhoria do controlo glicémico, através de todos os
mecanismos já descritos anteriormente. (24, 27)
Verificou-se que, em pacientes com DM 2, a diminuição da secreção de
glicagina é diferente em resposta a glicose oral ou endovenosa, enquanto que em
indivíduos saudáveis a resposta aos dois tipos de administração é semelhante.
Em diabéticos tipo 2, apesar da concentração plasmática de glicose ser a mesma,
quando esta é administrada por via endovenosa, em que não há estimulação do
tracto gastrointestinal, produz uma supressão normal na secreção de glicagina,
enquanto que a via de administração oral não induz esta supressão. Tendo em
conta a diferença, deduz-se que a passagem no duodeno induz alguns
mecanismos responsáveis pela inadequada supressão da secreção de glicagina
ou inadequada supressão de factores que promovem a secreção de glicagina,
podendo estes ser considerados os factores chave na hipótese Foregut.(21)
30 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
Assim, após a cirurgia de RYGBP, sendo excluída a passagem de
alimentos pelo duodeno, não ocorrerão estes mecanismos, havendo uma
supressão normal da secreção de glicagina e evitando o aumento dos níveis de
glicagina, que conduz a produção hepática de glicose com consequente
hiperglicemia.(21)
Outros estudos têm sido levados a cabo no sentido de investigar a
influência destes factores intestinais nos níveis glicémicos sanguíneos. Um deles,
foi realizado em humanos com deficiência de PC 1 onde se observou um aumento
exagerado de glicagina pós-prandial. (128) Já considerando estudos em animais
(ratos) verifica-se que nesta deficiência em PC 1 o processamento do pró-
glicagina em GLP-1 e GLP-2 encontra-se significativamente reduzido, enquanto
que os níveis plasmáticos de glicagina aumentam. (129) É então sugerido que as
células L são capazes de realizar o processamento do pró-glicagina em glicagina
utilizando o PC2. Esta observação de alteração do processamento do PC 1 (que
produz GLP-1) para PC 2 (que produz glicagina) nas células L dos diabéticos tipo
2, fará com que estas segreguem glicagina em detrimento de GLP-1. Desta
forma, poderá estar explicado o aparecimento de valores elevados de glicagina na
DM 2 bem como a hiposecreção pós-prandial de GLP-1, sendo que ambos
conduzirão a um estado de hiperglicemia.(21)
Sendo assim, mais evidências surgem no sentido de identificar a glicagina
como uma hormona que possivelmente estará relacionada com os sinais
diabetogénicos induzidos pelo intestino como resposta à ingestão alimentar.
Segundo a hipótese Foregut estes sinais serão ultrapassados após uma cirurgia
de RYGBP.
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 31
Raquel Lima 2010
Após a cirurgia de RYGBP, verifica-se uma redução significativa nos níveis
de glicagina e, por conseguinte, a produção endógena de glicose estará também
diminuída. (44, 130) No entanto, têm também surgido estudos em que os resultados
são contraditórios, observando-se um incremento nos níveis de glicagina após a
cirurgia de RYGBP.(131)
Após estes resultados, e tendo em conta que a secreção de glicagina é
afectada por vários factores gastrointestinais, os mecanismos exactos para esta
alteração são difíceis de estabelecer, não havendo ainda grandes consistências
em relação a esta hipótese.
4.2.2.2. Papel do GIP na Hipótese Foregut
Outro dos factores “anti-incretina” que poderemos considerar na hipótese
Foregut é acção da hormona GIP, que em diabéticos tipo 2 parece estar alterada.
O GIP é uma hormona libertada pelas células K intestinais localizadas no
duodeno e no jejuno proximal, com efeito incretina, isto é, promove a secreção de
insulina após a ingestão de alimentos. (113) O GIP apresenta assim acções na
promoção do armazenamento energético no organismo (deposição de gordura) o
que promove a resistência à insulina e, consequentemente, o desenvolvimento de
DM 2.(113, 132)
No entanto, contrariamente ao GLP-1, o GIP tem demonstrado também
efeitos potenciadores da secreção de glicagina. (20) Desta forma, tendo em
consideração os valores de glicemia, o GIP parece actuar de duas formas
contraditórias. Na presença de níveis glicémicos elevados, o GIP reduz a glicemia
através da promoção da secreção insulínica. Por outro lado, como resposta a
valores glicémicos reduzidos aumenta os valores glicémicos através da indução
32 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
da secreção de glicagina. Tem sido observado que na DM 2 a hormona GIP perde
o seu poder potenciador da secreção de insulina por mecanismos que ainda não
estão definidos, ficando assim apenas com capacidade de promoção da secreção
de glicagina.(21)
A hormona GLP-1 (que promove a secreção de insulina pelas células beta
pancreáticas) é segregada pelas células L intestinais juntamente com a GLP-2
(que promove a secreção de glicagina pelas células alfa pancreáticas). (133) Em
indivíduos saudáveis os efeitos do GLP-1 após a ingestão de alimentos na
promoção da secreção de insulina e na inibição da secreção de glicagina
superam os efeitos contrários que o GLP-2 induz. (21) No entanto, na DM 2 este
equilíbrio parece estar quebrado, dado que se tem verificado que os diabéticos
tipo 2 apresentam níveis reduzidos de GLP-1 pós-prandial. Assim, o GIP passa a
assumir um papel importante no controlo glicémico, dada a sua acção na
promoção da secreção de glicagina.(134)
Evitando a passagem de nutrientes no duodeno e no jejuno proximal (onde
residem grande parte das células K produtoras de GIP) a terapêutica cirúrgica de
RYGBP evita a produção da hormona GIP e, consequentemente, o aumento da
secreção de glicagina que esta induz em diabéticos tipo 2. (39, 135) Este efeito pode
ser observado comparando a cirurgia de RYGBP com a cirurgia de banda
gástrica. Verifica-se que após a terapêutica cirúrgica de RYGBP (em que grande
parte das células produtoras de GIP são eliminadas) ocorre uma redução da
secreção de GIP, enquanto que na intervenção cirúrgica de banda gástrica esta
redução não se verifica. Esta observação sugere que evitando a passagem no
duodeno (o que acontece na cirurgia de RYGBP e não acontece na cirurgia de
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 33
Raquel Lima 2010
banda gástrica) será evitada a produção de GIP e, consequentemente, as acções
do mesmo no aumento dos valores glicémicos. (95, 135)
Considerando estes resultados, o GIP tem sido identificado com um
potencial factor diabetogénico referido na hipótese Foregut, e a sua redução
poderá estar envolvido na normalização dos valores glicémicos que se verificam
em diabéticos tipo 2, após a cirurgia de RYGBP.(21, 39, 95, 113, 115) No entanto,
contrariamente ao que esta hipótese Foregut propõe, outros estudos tem indicado
que se verifica um aumento(121) ou manutenção(74, 117, 121) da secreção de GIP,
após a intervenção cirúrgica de RYGBP.
6. Análise Crítica
A cirurgia bariátrica é considerada um método de tratamento pertinente em
adultos com IMC igual ou superior a 35 Kg/m2 e DM 2, especialmente em casos
em que é difícil atingir o controlo glicémico através de terapêutica farmacológica
ou de alterações no estilo de vida. (17)
No entanto, tendo em conta alguns ensaios experimentais em que o
procedimento cirúrgico de bypass gástrico mostrou ter um efeito positivo em
diabéticos tipo 2 com IMC igual ou superior a 30 Kg/m2 e inferior a 35 Kg/m2, esta
cirurgia começou a ser utilizada como um tratamento para os doentes diabéticos
nestas condições. (17)
Os benefícios e os riscos deste tipo de intervenção a longo prazo, não são
ainda bem conhecidos e, como tal, deverá existir uma certa precaução na
realização da mesma. (59) No entanto, este estudo que se tem feito no sentido de
aferir quais as causas prováveis desta melhoria no controlo glicémico após o
tratamento cirúrgico de RYGBP poderá aumentar o conhecimento acerca da
34 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
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patofisiologia da DM e, consequentemente, possibilitar novas intervenções
terapêuticas. (39, 120)
7. Conclusão
São claras as alterações a nível do controlo glicémico em diabéticos tipo 2
após uma cirurgia de bypass gástrico. No entanto, o mecanismo exacto através
do qual ocorre esta melhoria parece ainda um pouco desconhecido. (136)
Como foi referido ao longo do trabalho são vários os estudos que têm sido
levados a cabo no sentido de descobrir qual dos factores terá maior relevo ou se
será uma associação entre eles que provocará esta alteração. No entanto,
resultados de alguns trabalhos contradizem as observações de outros.
Alguns autores consideram que a simples perda de peso induzida por esta
intervenção poderá ser suficiente para reduzir a resistência à insulina e facilitar o
controlo glicémico. Outros, sugerem que, pelo facto de se verificar uma melhoria
do controlo metabólico e uma diminuição dos níveis de glicose sanguíneos
poucos dias após o procedimento de RYGBP (mesmo antes de ter ocorrido a
redução ponderal mais significativa); poderão existir alterações endócrinas
induzidas pela cirurgia, que prevalecem após a perda ponderal; em termos de
melhoria do estado dos diabéticos tipo 2. Tendo em conta este facto, o tratamento
cirúrgico de bypass gástrico tem sido considerado uma “cirurgia metabólica”.(104)
Após RYGBP, a combinação de duas teorias Foregut e Hindgut produz
alterações a nível endócrino, as quais podem ser importantes no tratamento da
DM 2.(95) As incretinas (GLP-1 e GIP) têm sido as hormonas mais frequentemente
apontadas como as responsáveis por esta optimização do controlo glicémico. O
Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2 35
Raquel Lima 2010
GLP-1 é a incretina que tem demonstrado, com mais consistência, ter um papel
preponderante nesta alteração pós-bypass gástrico.
Para além das incretinas têm sido também atribuídas relações com a
redução da glicemia após o RYGBP a outras hormonas como a grelina, a leptina,
adiponectina e o PYY, embora com resultados pouco consensuais entre a
comunidade científica.
Surgem assim considerações no sentido de encarar a DM 2 também como
um distúrbio gastrointestinal. Assim sendo, dado que se desconhecem ainda
efeitos a longo prazo da cirurgia de bypass gástrico em diabéticos tipo 2, é
necessária alguma prudência na utilização deste procedimento cirúrgico como um
tratamento para a doença em causa.
Mais estudos serão necessários no sentido de alcançar evidência científica
consistente para que se possa progredir ou não para um “tratamento cirúrgico” da
DM 2.
36 Cirurgia de bypass gástrico e diabetes mellitus tipo 2
Raquel Lima 2010
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