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Coordinación científica:Dr. Fernando RiveraHospital Universitario Marqués de Valdecilla,
Santander
Organizado por: Fundación para el progreso
de la oncología en Cantabria
Cáncer de mama triple negativo:
Manejo actual y perspectivas de futuro
Carmen Hinojo González
H.U. Marqués de Valdecilla
Cáncer de mama triple negativo
▪ Definido como RE/RP y Her2 negativo
▪ 15-20% cáncer de mama
▪ Mayor incidencia en <40 años1
▪ Alto grado, rápido crecimiento
▪ Recaída a distancia con enfermedad visceral2
▪ Ausencia de dianas terapéuticas
1. Bauer KR. Cancer 20072. Krast K. Breast Cancer Res Treat 2015
QUIMIOTERAPIA
Peor pronóstico
CMTN Enfermedad heterogénea
Lehmann BD. J Clin Invest 2011
Cáncer de mama triple negativo
▪ Manejo actual
✓Neoadyuvancia
✓Adyuvancia
✓ Enfermedad avanzada
▪ Perspectivas de futuro
✓ Immune checkpoints
✓ iPARP
✓ iReceptor de andrógenos
✓ Inhibidores AKT
✓Anticuerpos conjugados
Respuesta completa patológica como marcador subrogado de SLE y SG
Cortazar P. Lancet 2014
Pacientes con RCp tiene mayor SV
12 estudios con 11955 pacientes (1157 TN)
RCp (ypT0/isN0) 34%
Symmans F. J Clin Oncol 2017
A menor enfermedad invasiva residual mejor pronóstico
RCB-0 (pRC) 35%
RCB-I 16%
RCB-II 33%
RCB-III 17%
Papel del Carboplatino
Pac-Doxo
IQPac-Doxo-Carbo
37%
53%
GeparSixto RCp1
1. Von Minckwitz. Lancet Oncol 20142. Sikov WM. J Clin Oncol 2015
3. Loibl. Lancet Oncol 2018
BrighTNess RCp3
Paclita+Plac+Placebo
IQPaclita-Carbo+Placebo
31%
58%
Pacli-Carbo-Veliparib 53%
AC
AC
AC
Pac+Placebo
IQ
Pac-Carbo+Plac
39%
43%
AC
AC
CALG 40603 RCp2
Paclita+Beva AC
Pac-Carbo+Beva 60%AC
49%
Meta-análisis con platino en neoadyuvancia
Poggio F. ASCO 2018
✓Platino incrementa de forma significativa RCp>50%✓Mayor toxicidad hematológica
✓ Tendencia a mejor SG/SLP no significativa
Papel del Nab-paclitaxel
GeparSepto (N=139) RCp1
Paclitaxel
IQ
Nab-paclitaxel
37%
41%
AC o FEC
AC o FEC
ETNA (N=695) RCp2
✓Nabpaclitaxel incrementa RCp>40%✓Mayor toxicidad
✓ Efecto en SG/SLP incierto
1. Untch M. Lancet Oncol 20162. Gianni. JAMA Oncol 2018
Paclitaxel
IQNab-pacli
26%
48%*
EC
EC
Adyuvancia tras NO alcanzar RCp
Masuda. N Engl J Med 2017
CREATE-X: CapecitabinaSLE y SG en CMTN con enfermedad residual tras QTNA
N=910 (286 TN)
CMTN AVANZADO
• MonoQT secuencial es la opción preferida
• Combinaciones de QT si precisa rápida rpta sin SG
Taxanos
▪ Paclitaxel
▪ Nab-paclitaxel
▪ Docetaxel
Antraciclinas
▪ Doxorrubicina
▪ Doxorrubicina liposomal
▪ Epirrubicina
Antimetabolitos
▪ Capecitabina
▪ Gemcitabina
Otrosinhibidores de microtúbulos
▪ Vinorelbina
▪ Eribulina
▪ Ixabepilona
Platinos
▪ Carboplatino
▪ Cisplatino
Fase N TR, % SLP, meses SG, meses
1ª
Carboplatino1 III 188 31 3,1 12,4
Docetaxel1 III 188 36 4,5 12,3
Cis/carboplatino2
II 86 26 2,9 11
Nabpaclitaxel3 II 74 49 12,4
≥ 1ª (tras A-T)
Ixabepilona4 II (pooledanálisis)
60 6-17 1,6-2,7
Capecitabina4 III (p.a) 208 15 1,7
Eribulina5 III (p.a) 199 11 2,8 12,4
1. Tutt A. SABCS 20142. Isakoff SJ. J Clin Oncol 2015
3. Gradishar WJ. J Clin Oncol 2009
4. Perez EA. Breast Cancer Res Treat 20105. Pivot X. Ann Oncol 2016
Bevacizumab en CMTN. Meta-análisis
Miles DW. Annals Oncology 2013
Bevacizumab mejora la Sv especialmente en subgrupos de peor pronóstico con opciones de tratamiento limitadas
CMTN QUIMIOTERAPIA
Neoadyuvancia:
✓Alcanzar una RCp se asocia con excelente SLP y SG
✓Añadir carboplatino a antraciclina-taxanoRCp (54-58%)
Adyuvancia:
✓Capecitabina si no RCp
Enfermedad avanzada
✓Carboplatino, Eribulina, Nab-Paclitaxel, Bevacizumab…
Lehmann BD. J Clin Invest 2011
• Platino (agentes daño DNA)
• iPARP (BRCA o HRD)Basal-like 1
• EGFR (cetuximab), Wnt, NotchBasal-like 2
• Inmunocheckpoint (PD1/PDL1, CTLA4)
• VacunasIM
• Inhibidores mTOR y PI3Ki
• RAS/MEK/ERK, MET, PTEN
M
MSL
• Antiandrógenos (Enzalutamida, bicalutamidaLAR
Diferentes subtipos tienen diferente “tendón de Aquiles”
Chan J. J Oncol Pract 2018
¿Por qué usar Inhibidores de Immune Checkpoints?
▪ Infiltración linfocitaria prominente (TILS)1
▪ Mayor inestabilidad genómica y tasas de mutación ➔producción de neoantígenos y inmunogenicidad2
▪ Expresión PD-L1 >50%3
▪ Ventajas
✓Bien tolerada y menos tóxica
✓Potencial de lograr respuestas prolongadas
✓Actividad en monoterapia y en combinación
1. Stanton SE. JAMA Oncol 2016 2. Safonov A. Cancer Res 2017
3. Nanda. J Clin Oncol 2016
KEYNOTE-086 Cohorte B: Pembrolizumab para PDL1-positivo en CMTNM sin tto previo
Adams. SABCS 2017
IMpassion130. Fase III randomizado con Atezolizumab y Nabpaclitaxel en 1ª línea de CMMTN
Emens L. J Clin Oncol 2016
CMMTN No tto previo
N=900
Atezolizumab 840mg/2sem + Nabpaclitaxel100mg/m2 día 1,8,15/28
Placebo + Nabpaclitaxel 100mg/m2 día 1,8,15/28
R1:1
SLPSG
Media Release
F. Hoffmann-La Roche Ltd 4070 Basel
Switzerland
Group Communications
Roche Group Media Relations
Tel. + 41 61 688 88 88
www.roche.com
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Phase I I I IMpassion130 study showed Roche’s Tecentriq plus Abraxane
significantly reduced the risk of disease worsening or death in people with
metastatic triple negative breast cancer First Phase I I I immunotherapy study to demonstrate a statistically significant improvement in
progression-free survival (PFS) in the intention-to-treat (ITT) and PD-L1 positive first-line
metastatic triple negative breast cancer (TNBC) populations
Encouraging overall survival (OS) benefit for PD-L1 positive population at interim analysis
Data will be submitted to health authorities globally, including the U.S. Food and Drug
Administration (FDA) and European Medicines Agency (EMA)
Basel, 2 July 2018 - Roche (SIX: RO, ROG; OTCQX: RHHBY) today announced that the Phase III
IMpassion130 study met its co-primary endpoint of progression-free survival (PFS). Results demonstrated
that the combination of Tecentriq® (atezolizumab) plus chemotherapy (Abraxane® [albumin-bound
paclitaxel; nab-paclitaxel]), as an initial (first-line) treatment, significantly reduced the risk of disease
worsening or death (PFS) in the intention-to treat and PD-L1 positive population with metastatic or
unresectable locally advanced triple negative breast cancer (TNBC). Overall survival (OS) is encouraging in
the PD-L1 positive population at this interim analysis, and follow up will continue until the next planned
analysis.
Safety in the Tecentriq plus nab-paclitaxel arm appeared consistent with the known safety profiles of the
individual medicines, and no new safety signals were identified with the combination. Results will be
presented at an upcoming medical meeting and will be submitted to health authorities globally, including the
U.S. Food and Drug Administration FDA) and European Medicines Agency (EMA).
“IMpassion130 is the first positive Phase III immunotherapy study in triple negative breast cancer, an
aggressive disease with limited treatment options,” said Sandra Horning, MD, Roche’s Chief Medical Officer
and Head of Global Product Development. “Highly encouraged by these results, we plan to submit to health
authorities globally with the aim of bringing this combination to people with triple negative breast cancer as
soon as possible.”
This is the third positive Phase III study that includes Tecentriq and nab-paclitaxel as part of a treatment
regimen. Currently, Roche has seven ongoing phase III studies investigating Tecentriq in TNBC.
About the IMpassion130 study
IMpassion130 study is a phase III multicentre, randomised, double-blind study evaluating the efficacy, safety,
and pharmacokinetics of Tecentriq and nab-paclitaxel compared with placebo in combination with nab-
paclitaxel in patients with locally advanced or metastatic TNBC who have not received prior systemic therapy
for metastatic breast cancer (mBC). The study enrolled 902 patients who were randomised equally (1:1).
Eficacia de antiPD-1/L1 mejora con iPARP
CMMTN
0-2 líneas previas
N = 55
Niraparib 200mg/día vo
Pembrolizumab 200 mg/ iv D1TR 28%
TOPACCIO/Keynote-162. Fase II con Niraparib y Pembrolizumab
Vinayak S. ASCO 2018
MEDIOLA: Fase II con Olaparib y Durvalumab en CMM Her2- mutación gBRCA
Domcheck. SABCS 2017
Olaparib300mg/1
2h vo
Olaparib 300mg/12h voDurvalumab 1,5g/4sem iv
0 4 8 12
Semana
TR 52%(13 ptes)
CMMHer2-0-2 líneas
N = 25
Inhibidores de Immune Checkpointsanti-PD-1/L1
▪ Monoterapia: rptas duraderas con buenatolerancia
▪ Combinación QT:
✓ Fase III en 1ª línea Atezolizumab + NabpaclitaxelSLP
▪ En estudio:
✓ Con iPARP actividad prometedora
✓ En etapas precoces
CMMHer2-
Mutación gBRCA
Previa/ ADR-Taxano
RH+ previa/ HT
Olaparib 300mg/12h vo
Capecitabina o
Eribulina o
VNR
R2:1
N=302
Robson M. N Engl J Med 2017
OlympiAD. Olaparib primera terapia dirigida
OlympiAD. Olaparib primera terapia dirigida
Robson M. N Engl J Med 2017
Litton JK. SABCS 2017
CMMHer2-
Mutación gBRCA
≤2 líneas previas
Talazoparib 1mg/d vo
Capecitabina o
Eribulina o
VNR o
Gemcitabina
R2:1
N=431
EMBRACA. Talazoparib en CMM mut gBRCA
Talazoparib en Neoadyuvancia con mut gBRCA
RCB-0 53% (10/19)RCB-0+I 63% (12/19)
Litton J. ASCO 2018
Talazoparib 1mg/día voN=20
0 2 4 6Ciclo (28d)
T>1cmEstadio I-IIIgBRCA mutNo Her2+
IQ
Primera terapia dirigida en monoterapia con RCp en mut gBRCABuen perfil de tolerancia y adherencia
iPARP
▪ BRCA primera diana terapéutica
▪ Olaparib y TalazoparibSLP sin SG frente a
QT en CMM con mutación gBRCA
▪ Toxicidad favorable
▪ Estudios en neo y adyuvancia
Imprescindible estudio BRCA
Subtipo luminal con receptor androgénico (RA)
▪ Receptor androgénico de la familia de receptores hormonales nucleares es crítico en vías de señalización y factor de transcripción en la expresión génica
▪ CMTN la expresión de RA es variable (7-75%)
Rampurwala M. Clin Adv Hematol Oncol 2016
▪ Mayor expresión RA mejor pco y peor rpta a QT
▪ Beneficio con terapias dirigidas
Inhibición del RA en CMTN
N RA BC 6m SLP m
Enzalutamida1 75 ≥10% 29% 3,3
Bicalutamida2 51 ≥10% 19% 3
Abiraterona3 30 ≥0% 20% 2,8
1. Traina TA. J Clin Oncol 20182. Gucalp. Clin Cancer Res 20133. Bonnefio H. Ann Oncol 2016
Inhibidores de AKT
CMMTN
No tto previo
Ipatasertib 400mg vo día 1-21 + Paclitaxel 80 mg/m2 día 1, 8, 15/28
Placebo vo día 1-21 + Paclitaxel 80 mg/m2
día 1,8,15/28
R1:1
Kim. Lancet Oncol 2017
LOTUS TRIAL. Fase II con Ipatasertib
PTEN-low subgroupPI3CA/AKT1/PTEN altered subgroup
4,9m
9m
N=124
Inhibidores de AKT
LOTUS TRIAL. Fase II con Ipatasertib
Dent. ASCO 2018
✓ Ipatasertib-Pac frente a PacSLP✓ Diarrea es el efecto más relevante✓ Fase III en 1ª línea en CMHer2- con alteración PIK3CA/AKT1/PTEN
Anticuerpos conjugados
TR 34%
TBC 45%
SLP 5,5 m
SG 12,7 m
Bardia A. SABCS 2017
CMTNM ≥2 líneas
N=110Sacituzumab govitecan 10mg/kg día 1 y 8/21
Fase II con Sacituzumab Govitecan
Sacituzumab govitecan es activo en CMTN altamente pretratadasFase III en marcha
AC monoclonal anti-Trop2 con metabolito activo irinotecan
Conclusiones CMTN
▪ Enfermedad heterogénea con diferentes subtipos
▪ Quimioterapia como pilar terapéutico
▪ Conocer los diferentes mecanismo moleculares ofrece nuevas opciones terapéuticas
▪ Inhidores de immune checkpoints
▪ Otros:
✓ iPARP en mutación gBRCA1 y 2
✓ Inhibidores del receptor de andrógenos
✓ Inhibidores de AKT
✓Anticuerpos conjugados
Gracias
Future Directions?
Presented By Kevin Kalinsky at 2018 ASCO Annual Meeting
SWOG 1418: Adjuvant pembrolizumab in TNBC
Presented By Ruth O''Regan at 2018 ASCO Annual Meeting
Feasibility study of adjuvant enzalutamide in AR+ TNBC
Presented By Ruth O''Regan at 2018 ASCO Annual Meeting
OlympiaA: Adjuvant olaparib in BRCA-mutation carriers with HER2-negative breast cancer
Presented By Ruth O''Regan at 2018 ASCO Annual Meeting
Parp inhibitor + Checkpoint Inhibitor
Presented By Kevin Kalinsky at 2018 ASCO Annual Meeting
Chemotherapy + Checkpoint Inhibitor
Presented By Kevin Kalinsky at 2018 ASCO Annual Meeting
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