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Dr. Dr. Dr. Edmund Edelmann, Bad Aibling
Das enge Zeitfenster in der Diagnose und Behandlung der rheumatoiden Arthritis
= chronische Polyarthrits
Frühe Erkennung und Therapie der rheumatoiden Arthritis ist vordringlich
RheumatoideArthritis
Milde verlaufend/ Krankheitsstillstand oft ohne Behandlungca. 10-20%
Chronischfortschreitendca. 80-90%
Geringes Fortschreitenca. 20-30%
Deutliches Fortschreitenca. 50-60%
Verlaufstypen der rheumatoiden Arthritis
Hausarzt/Orthopäde
Hausarzt/Orthopäde in Zusammenarbeit mit dem Rheumatologe
nach Genth, Aachen
erst
eSy
mpt
ome
2.5
fach
erhö
hte
Ster
blic
hkei
tsra
te
früh etabliert spät
75% der RA-Patienten
entwickeln Erosioneninnerhalb der ersten 2
Krankheitsjahre
Eine frühe und nachhaltige medikamentöseBehandlung mit sogenannten Basistherapien bei derrheumatoiden Arthritis (RA) ist zwingend geboten
Lindqvist E et al. Arthritis Rheum Dis 2003;62(7):611-6
Start derSymptome
ZeitBeginn der Knochenzerstörung
Fort
schr
eite
nde
Kno
chez
erst
örun
g
Das Schicksal der RA-Patienten isteng mit Beginn einer wirksamen
Basistherapie verknüpft
Beginn der Basistherapie
Natürlicher unbehandelter Verlauf
sehr spät behandelt
spät behandelt
sofort behandelt
Vorstellung b.Rheumatologen
Vorstellung b. Rheumatologen
Rheumatoide Arthritis (RA) Krankheitsaktivität (DAS28) bei früher Therapie mit Basistherapeutica
VERA: very early RA n = 20, Krankheitsdauer < 3 months
• LERA: late early RAn = 20, Krankheitsdauer < 12 months
* P < 0.05
Das Window of opportunity = ZeitfensterFür eine erfolgreiche Behandlung der rheumatoiden Arthritis liegt innerhalb der ersten 3 Monate
Nell et al Rheumatology 2004; 43:906-914
Bei frühem Beginn der Basistherapie (innerhalb von 3 Monaten) ist derTherapieerfolg auch noch 1 ½ Jahre später anhaltend besser als bei späterem Beginn ( 3 – 12 Monate)
Noch früherer Beginn der Basistherapie bei der RA verbessert ebenfalls den therapeutischen Erfolg
0
2
4
6
8
10
12
14
0 6 12 18 24Zeitraum [Monate]
Med
iane
r Sha
rp S
core
= K
noch
en/ K
norp
elze
rstö
rung
Verzögerte Behandlung (im Median nach 4 Monaten; n = 109)
Lard LR, et al. Am J Med 2001;111:446-451.
Frühe Behandlung (im Median nach 2 Wochen; n = 97)
*2 Wochen
4 Monate
*P<0,05
....ein früher Therapiebeginn (Basistherapie) ist zwingend geboten, jedoch zeigt eine bundesweite Datenerhebung:
...Patienten kommen zu spät zum Rheumatologenim Mittel 1,1 Jahre bei der RA*im Mittel 5,4 Jahre beim Morbus Bechterew50 % der stationären Behandlungen wegen einer entzündlichen Rheumaform erfolgen in Akutkliniken ohne rheumatologische Kompetenz
* Zink et al. – Kerndokumentation des Jahres 2005
... Aber in der Regel nicht im Landkreis Rosenheim• im Mittel 4 – 6 Wo bei der RA• beim M. Bechterew besteht eine Verzögerung jedoch < 5 Jahre• Akutklinik mit rheumatologischer Kompetenz (Kl.Rosenheim)
Zeitraum einen Termin zur Erstvorstellung zu erhalten
Bundesweite Erhebung des Institutes f. Gesundheitsökonomie, Hannover, Prof. von der Schulenburg, i. J 2004 zu den Wartezeiten
int. rheum. Praxen int. rheum. Ambulanzen
< 2 Wochen 10.6 % 21.0 %
< 4 Wochen 35.1 % 31.0 %
< 3 Monate 36.2 % 36.8 %
< 6 Monate 17.0 % 10.5 %
> 6 Monate 1.1 % 0.7 %
Symptome die auf eine Arthritis = entzündliches Gelenkrheuma
hinweisen ...• Schmerzhafte weiche bis prallelastische
Gelenkschwellung• Schmerzen in Ruhe, nachts, und
frühmorgens• Besserung der Schmerzen bei Bewegung• Morgensteifigkeit von > 30 min
Zusätzliche Symptome und Befunde die auf eine rheumatoide Arthritis hinweisen...
• Schmerzen, Gelenkschwellung der Hand-, Fingergrund-, Fingermittelgelenke, Zehengrundgelenke
• Kompressionsschmerz der Fingergrund-und/ oder der Zehengrundgelenke
• Symmetrischer/ Seitengleicher Gelenkbefall
Späte rheumatoide Arthritis
Chondrocalcinose beiprimärem Hyperparathyreoidismus
= Pseudogicht
von der rheumatoiden Arthritis sind abzugrenzen ...
• Kollagenosen: - systemischer Lupus erythematodes- Sjögren-Syndrom- Mischkollagenose- Polymyositis- M. Wegener
• reaktive Arthritiden ( Erregerbezogenes Gelenkrheuma)- nach Chlamydien-, - Yersinien-, - Salmonellen-, - Streptokokkeninfektion etc.
z.B. als Reiter-Syndrom mit Trias Arthritis,Konjunctivits, Urethritis
• Psoriasisarthritis vom RA-Typ (= Schuppenflechtenrheuma)• Lyme Arthritis (Zeckenbissvermittelte Arthritis)• Parvo-virus induzierte Arthritis ( bei jungen Frauen mit kleinen Kindern)• aktivierte Fingerpolyarthrose
• Pseudogicht (Chondrocalcinose) und Gicht mit Handbefall• Polymyalgia rheumatica (= entzündliches Weichteilrheuma im Alter)• Fibromyalgie = Weichteilrheuma
Blande Polyarthritis bei Dermatomyositis
Heberdenarthorse
Bouchardarthrose
Lyme-Arthritis mit Acrodermatitis chronicum atrophicans
Lyme-Arthritis mit Acrodermatitis chronicum atrophicans
Chronische Gichtarthropathie
Schwellung im Strahl D2 bei Psoriasisarthritis
= Schuppenflechtenrheuma
Ausgeprägte Nagelpsoriasis=Schuppenflechte der Fingernägel
blande Psoriasis palmaris=Schuppenflechte i. Handbereich
Mögliche Organkomplikationen bei der RA
Augen (Sicca-Symptomatik, Keratokonjunktivitis
Haut (Vaskulitis, bes. im Bereich der Finger- und Zehenkuppen
Herz (Perikarditis, Perikarderguß, Myokarditis)
Leber (Hepatomegalie, unspezif. Hepatitis)
Lunge (Pleuritis, Pleuraerguss, Fibrose)
Lymphadenopathie, Splenomegalie
Magen-Darm-Trakt (bes. Medikamenten-nebenwirkung, Ulkus)
Nervensystem (Mononeuritis multiplex)
die Diagnose der rheumatoiden Arthritis ist ein Mosaik aus ...
• Anamnese ( diagnoseweisende Symptome) • klinischem Befund (Gelenkschwellung, Gelenkbefallmuster)• Laborbefunden ( bei der frühen RA häufig- ca. 50 % - nicht
diagnoseweisend, negativ)• Befunden der bildgebenden Verfahren
- Gelenksonographie (Synovitis)- Röntgen ( bei der sehr frühen RA in der Regel o.B.) - Kernspintomographie (Erosionen, Knochenmarksödeme)
• Ggf. Gelenkpunktion (Synoviaanalyse)
Gelenkbefall bei rheumatoider Arthritis
Häufigkeit des Gelenkbefalls in Prozent
nach 10-12 J.Krankheitsdauer
nach 1-3 J. Krankheitsdauer
nach Keitel 1993
Labordiagnostik bei V.a. Arthritis...• Allgemeinlabor (BB, Crea, j-GT, GPT,HNS)
• BKS• C-reaktives Protein (CRP)• Rheumafaktor (RF)quantitativ• aber: RF erhöht bei ca. 7% der Bevölkerung,
und nur bei ca. 50 % der Patienten mit früher rheumatoider Arthritis (RA) erhöht (Prävalenz der RA ca. 1 %)
• Anti- CCP-Antikörper (oder der bessere Rheumafaktor)
Anti-CCP-Antikörper• Hochspezifisch für RA (ca.95 % - RF ca. 80 %) d.h. bei erhöhten Anti-
CCP-Antikörpern ist die Wahrscheinlichkeit einer RA bei 95 %!• Aber: nicht alle Patienten mit rheumatoider Arthritis haben erhöhte
Anti-CCP- Antikörper ( im Durchschnitt nur 70 %)• in Verbindung mit pos. RF (99% spezifisch) fast sichere Diagnose
möglich• Sehr selten bei anderen entzündlichen Rheumaformen• Können vor Manifestation der RA bestehen• Weisen auf einen eher schwierigeren Krankheitsverlauf mit Gefahr der
Knochenzerstörung hin• Charakterisiert besondere Entität der RA: Rauchen als Risikofaktor für
Entwicklung einer RA trifft nur zu bei pos. Anti-CCP-Ak zu
Sonographie Kniegelenk suprapatellar
Synoviaproliferation
Erguss
Erosion Fingergrundgelenkköpfchen 2
Erosion
MRT eine bisher wenig genutzte Möglichkeit zur Frühdiagnostik der rheumatoiden Arthritis
Erosion MCK 3
in 45 % bereits nach 4 Monaten Erosionen im MRT
McQueen, 1998
Erosionen MCP 2 –5 im Niederfeld-MRT (0.2 Tesla) und Hochfeld-MRT (1.0 Tesla)
Ejbjerg, BJ et al. Ann Rheum DisVol 64, (9), 2005; 1280-7
Mit der neuen Laboruntersuchung Anti-CCP-Antikörpermit dem hochauflösenden Ultraschall
sowie der Kernspintomographie (Hand/Vorfuß)
ist eine sehr frühe Diagnosestellung der rheumatoiden Arthritis möglich
Bei Verdachtsdiagnose rheumatoide Arthritis
und bei• Möglichst umgehende Klärung der Diagnose und
entsprechende Therapieeinleitung• D.h. im Einzelfall Einleitung einer Basistherapie
auch ohne definitive Diagnosestellung
• Nur so kann das window of opportunity , das enge Zeitfenster für eine möglichst wirksame Behandlung genutzt werden
RA - Wandel der Therapieziele
1900 1930-1940 1950 1985 1995 2000 2006/07
GoldDPN
SSZ u.a.
Corticoide Kombi TNF-Blocker Leflunomid
RituximabAbatacept
Aspirin MTX
TherapiezielSymptombekämpfung
TherapiezielVerlaufsbeeinflussung
TherapiezielRemission = Stillstand
nach K.Krüger
Medikamentöse Therapieder RA - Übersicht
Analgetisch Antiphlogistisch Krankheits- Remissions-modifizierend auslösend
Analgetika + Ø Ø ØParacetamol, Tilidin etc.
Antirheumatica + ++ Ø ØDiclofenac, Ibuprofenetc.
Cortison Ø ++ + Ø
Basis-therapeutika Ø Ø ++ +
BiologikaTNF-alpha-BlockerRituximab/ Abatacept Ø (+) ++ ++
Basistherapeutika - die SubstanzenMethotrexat Goldstandard - weltweit meist angewendetes
Basistherapeutikum
Sulfasalazin bei gering aktiver Erkrankung; gute Kombinationssubstanz mit Mtx
Leflunomid Erstrangige Mono-Alternative, falls Mtx nicht einsetzbar ist; gute Kombinationssubstanz mit Mtx
Antimalaria Alternative zu SSZ bei sehr geringer Krankheits-aktivität - auch in Kombinationen verwendet(Mtx+Sulf+Hydroxychloroquin)
Cyclosporin A selten eingesetzte Reservesubstanz
Parenterales Gold bundesweit kaum noch verwendetAzathioprin besondere Indikationen – Niereninsuff. / VaskulitisCyclophosphamid besondere Indikation - Vaskulitis n. Prof. Krüger
Plant et al, J Rheumatol 1998; 25: 417-26.
Erosionen entwickeln sich bei konventionellerTherapie früh und schreiten im Frühverlauf
rasch fort
% des jeweils maximal erreichbarenScores
80
60
40
20
0
Sharp-Score
Erosionen
Gelenkspalt-verschmälerung
01 2 3 4 5 6 7 8
Krankheitsdauer in Jahren
.. aktueller Standard der medikamentösen Therapie bei aktiver rheumatoider Arthritis
• Schmerzbehandlung mit z.B. Diclofenac oder einem Coxibmöglichst nur bedarfsweise. Dauerbehandlung vermeiden!
• möglichst frühzeitiger Beginn der Basistherapie innerhalb der ersten 3 Monate nach Beginn der Erkrankung
• in der Regel Beginn mit Methotrexat (MTX)
• rasche Dosiserhöhung von MTX oder Kombinationsbasistherapiemit z.B. Leflunomid wenn unzureichende Wirkung
• bei unzureichender Wirkung innerhalb von 3 – 6 Monaten Beginn mit einer Behandlung mit einem TNF-alpha-Blocker
LLööslicher slicher Rezeptor Rezeptor
monoklonaler monoklonaler AntikAntiköörperrper
ZytokinZytokin
Neutralisation des ZytokinsNeutralisation des Zytokins
kein Signal kein Signal
Fc Region deshumanen IgG1
Extrazelluläre Domäne deshumanen p75 TNF Rezeptors
CCHH33 CCHH22
SSSSSSSS
SSSS
SSSS
SSSS
SSSSSSSS
Etanercept
Infliximab
Adalimumab
Rituximab
•4.8 Tage
•14 Tage
•25 mg• 50mg
• 2x25mg/Wo s.c.• 1x50mg/ Wo s.c.• mono oder in Kombination mit MTX/ andere Basistherapien
•Aktive rheumat. Arthritis•Juvenile idiop. Arthritis•Arthritis psoriatica•Psoriasis vulgaris•Spondylitis ankylosans
•Etanercept (Enbrel®)
•Applikation•T 1/2 •Indikation•Aufbau•Biological
• RA: alle 4-8 Wo. 3-7 mg/kg per infus. mit MTX• SpA/A.ps.5 mg/kg i.v.
•9.8 Tage
• Aktive rheumat. Arthritis• Morbus Crohn• Spondylitis ankylosans • Arthritis psoriatica • Psoriasis vulgaris
•Infliximab (Remicade®)
•alle 2 Wochen s.c. mono oder in Kombination mit MTX / andere Basistherapien
•Aktive rheumat. Arthritis•Arthritis psoriatica •Spondylitis ankylosans•Psoriasia vulgaris• Morbus Crohn
•Adalimumab (Humira™)
•Dosis
• 3 - 5 mg/kg
•40 mg
TNF-alpha-Hemmstoffe: Übersicht
TNF-alpha-Hemmstoffe bei RA - je früher die Intervention, desto besser das Ansprechen!
0
10
20
30
40
50
60
70
ACR 20 ACR 50 ACR 70
Frühe RA
Späte RA
Remicade bei a) früher RA
Krh.dauer 0.6 Jr.(ASPIRE-Studie)
b) später RAKrh.dauer 10.5 Jr.(ATTRACT-Studie)
Therapiedauer 1 Jahr
Anteil Responder
Therapieziel Remission - mit TNF-Alpha-Inhibitorenhäufiger erreichbar !
Head-to-head-Vergleich Mtx vs. Mtx+TNF-InhibitorACR 70-Response
05
101520253035404550
ASPIRE TEMPO PREMIER
MtxMtx+TNF-Inh.
%Responder
54 Wochen
INF ETA ADAMtx +Infliximab Etanercept Adalimumab
* p<0,001 für Adalimumab + MTX vs. MTX- und Adalimumab-Monotherapie** p<0,001 für Adalimumab-Monotherapie vs. MTX-Monotherapie
1,9
5,5
10,4
1,30,8
32,1
5,7
3,5
0
2
4
6
8
10
12
0 26 52 78 104
Adalimumab + MTXAdalimumabMTX
**
**
**
***
Behandlungszeitraum [Wochen]
Verä
nder
ung
des
TSvo
m A
usga
ngsw
ert
Breedveld FC, et al. Arthritis Rheum 2004; 50(Suppl): L5/520
Adalimumab bei früher RA
Hemmung der radiologischen Progression (2 Jahresdaten)
§ TSS = modifizierter Total Sharp Score
PREMIER
Etanercept bei früher RAVeränderung des Total Sharp Score über 3 Jahre1,2
*p < 0,05 Etanercept vs. MTX†p < 0,05 Kombination vs. MTX ‡p < 0,05 Kombination vs. Etanercept
1 Data on file, Wyeth. 22 November 2005. 2 van der Heijde D. et al. Abstract präsentiert bei: 2005 ACR/ARHP Annual Scientific Meeting; 12.-17. November 2005; San Diego, Calif.
0
-2
2
4
8
6
1. Jahr 2. Jahr
MTX (n=210)Etanercept (n=211)Etanercept + MTX (n=217)
3. Jahr
**
*†‡
†‡
†‡
Änd
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usga
ngsw
ert
(Mitt
elw
ert ±
SD)
TEMPO
Veränderung des vdH Sharp Scores (modifiziert):Baseline bis Wo54Ve
ränd
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g de
s vd
H S
core
s(M
ittel
wer
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Woche
Sharp Score (gesamt)
Infliximab 3mg/kg+MTXInfliximab 6mg/kg+MTX
MTX alleine
Infliximab bei früher RAHemmung der radiologischen Progression
ASPIRE
Rituximabinfusionennach TNF-Alpha-Versagen
ACR-Verlauf nach 6 Monaten
18
51
5
27
1
12
0
10
20
30
40
50
60
Placebo + MTX (n=201) Rituximab 2x1000mg + MTX (n=298)
% p
atie
nts
ACR20 ACR50 ACR70
P < 0.0001
P < 0.0001
P < 0.0001
REFLEX
Nebenwirkungen der BiologikaTNF-Alpha-Blocker:
- opportunistische Infektionen ( z.B. Pilzinfektionen, Listeriose etc.) - Reaktivierung einer latenten Tuberkulose (Screening!!!)- ca. 2- 4 % schwere Infektionen (Pneumonien etc.)- schwere Infusionsreaktionen bei Infliximab ( 2-4 %)- harmlose reversible Injektionsreaktionen bei Etanercept (ca. 30 %)und Adalimumab (ca. 10 %)
- etwas gehäuft obere Atemwegsinfekte v.a. Etanercept- selten Leukopenien, Transaminasen-Anstiege- selten Entwicklung e. medikamenten-induzierten Lupus erythematodes
Rituximab: für die rheumatologische Indikation noch keine Langzeitdaten- vermehrt untere Atemwegsinfektionen i. Vergleich zu Placebo- insgesamt keine erhöhten Infektionsraten- (bei 2 SLE-Patienten Entwicklung einer zerebralen Leukodystrophie)
Abatacept: noch keine Langzeitdaten- Tb-Reaktivierung unklar- ca- 2 –4 % schwere Infektionen
Anhaltende Remissionsraten bei früher RA auch nach Aussschleichen der Basistherapie mit InfliximabBest-Studie van der Kooij et al. 2006
020406080
100120
3 Jahrenach MTX
undInfliximab
Beginn mitMTX+IFX
nur mit MTX inRemission
ohneBasistherapie inRemissionTherapieversagerMTX+IFX
Mittlere Remissionsdauer ohne Infliximab 26 Monate
Patientenzahl
Infliximab mit MTX erreicht in ca. 60 % einen Krankheitsstillstand und kann dann abgesetzt werden!
Voraussetzungen für das Erreichen einer Remissionbei der rheumatoiden Arthritis
• Frühe Verdachtsdiagnose durch Hausarzt/Orthopäden
• Schnelle Diagnosestellung - ggf. mit MRT(Wochen bis max. drei Monate)
• Umgehender Beginn einer BasistherapieAdäquate Therapieintensität für den individuellen Patienten
• Intensive Überwachung und ggf. rasche Therapieänderung• Therapieorientierung an Zielgrößen (z.B. DAS)
• Kooperative Therapie (umfassender Informationsfluß und enge Zusammenarbeit zwischen HA/ Orth - Rheumatologen)
• Gute Zusammenarbeit mit dem Patienten/in
Max.3 Mo
Gemeinsam können wir am meisten erreichen!
... am Ende steht die neue Erkenntnis
Rheuma ist behandelbarRheuma ist behandelbarRheuma ist behandelbar
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