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Enfermedad ósea en el cáncer de. próstata: Denosumab. Dr. José Angel García Sáenz. Complicaciones esqueléticas de las metástasis óseas. Perdida de masa ósea inducida por hormonoterapia. INCIDENCIA DE LAS METASTASIS OSEAS. 52.000. Delea T et al. Bone 34S:2004. Eventos esqueléticos. - PowerPoint PPT Presentation
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Complicaciones esqueléticas de las metástasis óseas.
Perdida de masa ósea inducida por hormonoterapia
INCIDENCIA DE LAS INCIDENCIA DE LAS METASTASIS OSEASMETASTASIS OSEAS
0 20 40 60 80 100
MAMA
PROSTATA
PULMON
VEJIGA
RIÑON
TIROIDES
MELANOMA
Delea T et al. Bone 34S:2004
TRATAMIENTOS NO ESPECIFICOS
•Complicaciones esqueléticas
•Marcadores de resorción ósea
•Densidad de masa ósea
BIFOSFONATOS / DENOSUMAB
HUESO
Osteoblasto Osteoclasto
RANKLHormonasCitoquinas
Precursor de Osteoclasto
RANK
RAN
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90
NT
x d
e o
rin
a
Tiempo (días)
Denosumab (3.0 mg/kg)Denosumab (1.0 mg/kg)Denosumab (0.3 mg/kg)Denosumab (0.1 mg/kg)Pamidronate (90 mg, IV)
0
20
40
60
80
Body JJ et al. Clin Cancer Res 2006
FASE I: Inhibición de la remodelación ósea en cáncer.
FASE II: Denosumab en cáncer de mama metastásico
25 semanas de tratamiento
n: 255
Denosumab30 mg SC c4s
Denosumab120 mg SC c4s
Denosumab180 mg SC c4s
Denosumab60 mg SC c12s
Denosumab180 mg SC c12s
Bifosfonato IV c4s
Seguimiento en las semanas 33, 45, 57
Variable principal:Cambio en uNTx (en la semana 13)
Lipton A et al. J Clin Oncol 2007
FASE II: Denosumab en cáncer de mama metastásico
% c
amb
io d
esd
e b
asal
(m
edia
na)
BF30 mg
c4s120 mg
c4s180 mg
c4s60 mgc12s
180 mgc12s
0
-100
-10
-20
-30
-40
-50
-60
-70
-80
-90
Denosumab
Porcentaje de cambio en uNTx (semana 13):
Lipton A et al. J Clin Oncol 2007
Study Day0 20 40 60 80 100 120 140 160 180 200
Pro
por
tion
of P
atie
nts
(%)
30
25
20
15
10
5
0
Open-label IV BP q4w (n=43)
All denosumab (n=211)
Lipton A et al. J Clin Oncol 2007
FASE II: Denosumab en cáncer de mama metastásico
TIEMPO AL PRIMER EVENTO
ESQUELETICO
FASE II: SEGURIDAD
EFECTOS ADVERSOS00 IV BP (N = 43) Denosumab (N = 211)
Pyrexia 8 (19%) 7 (3%)
Bone pain 6 (14%) 10 (5%)
Arthralgia 3 (7%) 8 (4%)
Myalgia 2 (5%) 3 (1%)
Chills 2 (5%) 1 (1%)
Flushing 0 (0%) 1 (1%)
Lipton A et al. J Clin Oncol 2007
Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009
n=111
Fase II: Pts con metástasis óseas refractarias a Bifosfonatos
CRITERIOS DE INCLUSION:
• Tumores sólidos/ MM
• BP ≥ 8 sem presentan uNTx >50nM/L
Denosumab
180 mg/kg SC q4w
180 mg/kg SC q12w
IV BP q4wn=37
n=36
n=38RANDOMIZACION
45% pacientes tenía cáncer de próstata
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
uNTx >100 nM BCE/mM Cr
IV BP
Denosumab 180 mg Q12W
29%
64%#
% pacientes con uNT<50 nM en la semana 13ª
78%*
* p<0.001 vs. IV BP# p≤0.005 vs. IV BP Fizazi K et al. J Clin Oncol 2009
Denosumab 180 mg Q4W
% de pacientes con >1 evento esquelético
BIFOSFONATOSDENOSUMAB 180mg/12sDENOSUMAB 180mg/4s
Pooled DENOSUMAB
Denosumab es más eficaz para uNTx.
Menos pacientes experimentaron >1 evento esquelético.
Perfil de seguridad aceptable.
A la espera de Fase III:denosumab vs. zoledrónico.
n=50
Análisis del subgrupo de metástasis óseas por
cáncer de próstata
• Cáncer de próstata
• Metástasis óseas
• BP ≥ 8 sem presentan uNTx >50nM/L
Denosumab
180 mg/kg SC q4w
180 mg/kg SC q12w
IV BP q4w
RANDOMIZACION
Fizazi K et al. ASCO GU. 2009; A167
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
uNTx >100 nM BCE/mM Cr
BIFOSFONATOS
Denosumab
19%
69%*
% pacientes con cáncer de próstata y que presentaban uNT<50 nM en la semana 13ª
* p<0.001 vs. IV BP
Fizazi K et al. ASCO GU. 2009; A167
PERDIDA IATROGÉNICA PERDIDA IATROGÉNICA DE MASA ÓSEA DE MASA ÓSEA
TRATAMIENTO ENDOCRINO
TRATAMIENTO ENDOCRINO
PERDIDA DE MASA OSEAPERDIDA DE MASA OSEA
FRACTURASFRACTURAS
Depleción estrogénicaDepleción
estrogénicaDepleción
androgénicaDepleción
androgénica
Fase III con denosumab/placebo para prevenir la pérdida de masa ósea cáncer de mama con IA adyuvante.
La diferencia absoluta de beneficio en densidad de masa ósea de 5.5% a 12 meses y 7.6% a 24 meses (p<0.0001).
Ellis GK et al. JCO. 2008
Fase III. Denosumab para prevenir la pérdida de masa ósea en Cáncer de
Próstata
n=1468
≥ 70 o <70 y osteoporosis <-1.0
Orquiectomía o análogos de LHRH x 12 meses
OBJETIVO PRINCIPAL % de cambio basal de masa ósea en columna lumbar a los 2 años OBJETIVO SECUNDARIO% de fracturas vertebrales
Denosumab 60 mg SC q4w
Placebo
RANDOMISATION
Saad F et al. ASCO. 2009, A5056
Con 3 años de seguimiento, Denosumab redujo la incidencia de frácturas vertebrales en un 62% (p=0.006)
Denosumab tiende a reducir el nº frácturas en cualquier localización en un 28%.
Frente a placebo, denosumab induce una diferencia de 6.7% en DMO, frente al basal
Saad F et al. ASCO. 2009, A5056
Smith MR et al. ASCO. 2009, A9520
PROXIMAMENTE …
Estudios Fase III en enfermedad metástasica y adyuvante.
¿ actividad y seguridad, eficacia antitumoral, esquema y ruta de administración óptima, y costes?
Osteoporosis Pérdida de masa ósea
Prevención de eventos
esqueléticos
Actividad antitumoral
Bifosfonatos Autorizado Fase III Autorizado Datos preliminares
Denosumab Fase II Fase III Fase II Datos preclínicos
Raloxifeno Autorizado Contraind. — Quimioprev
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