Effet Nocebo -...

Possession d’actions ou autres intérêts financiers = 0

Activités de conseils (‘boards’) et autres liens permanents = 0

Dons pour la recherche = 0

Animations d’EPU (interventions ponctuelles, et non promotionnelles) pour :

Pfizer-Wyeth, Abbott/Abvie, UCB, Merck-Schering-Plough,

Roche, BMS, Janssen, Amgen, LFB, ZLB, Sobi, Sanofi-Aventis

Effet Nocebo

D’autant plus d’effets nocebos dans les essais cliniques qu’on les ‘suggère’

dans les documents d’information remis aux patients avant l’essai

Rief W, Nestoriuc Y, von Lilienfeld-Toal A, Dogan I, Schreiber F, Hofmann SG, et al. Differences in

adverse effect reporting in placebo groups in SSRI and tricyclic antidepressant trials: a systematic review

and meta-analysis. Drug Saf Int J Med Toxicol Drug Exp. 2009;32(11):1041-56.

Mais les essais cliniques sous-estiment encore

la fréquence (10 à 40%) des effets nocebos

car élimination explicite ou implicite des hypochondriaques, etc…

Mitsikostas DD, Mantonakis LI, Chalarakis NG. Nocebo is the enemy, not placebo. A meta-analysis of reported

side effects after placebo treatment in headaches. Cephalalgia Int J Headache. 2011 Apr;31(5):550-61.

On ne prête qu’aux riches

L’allergie à la pénicilline est très connue

97% des patients se disant ‘allergiques à la pénicilline’ ne le sont pas !

Barsky AJ, Saintfort R, Rogers MP, Borus JF. Nonspecific medication side effects and the nocebo phenomenon.

JAMA. 2002 Feb 6;287(5):622-7.

Mécanismes de l’effet Nocebo

Craintes d’effets indésirables (suggestions négatives)

et/ou

Rappels d’expériences passées désagréables (effet Pavlov)

Des suggestions négatives peuvent induireune sécrétion de cholécystokinine dans le cerveau

Crainte d’un effet indésirable = négative l’effet antalgique des opiacés

Alors que l’attente d’un effet positif double l’effet antalgique

Bingel U, Wanigasekera V, Wiech K, Mhuircheartaigh RN, Lee MC, Ploner M, et al. The effect of treatment expectation on drug efficacy: imaging the analgesic benefit of the opioid remifentanil. Sci Transl Med. 2011 Feb 16;3(70):70ra14.

Même si seulement certains récepteurs de la cholécystokinine (CKK2) médient les effets nocebos

Récepteur CCK2 = propriétés anxiogènes

Les perfusions de CKK peuvent aller jusqu’à des attaques de panique

prévenues par l’injection d’antagonistes

Lovick TA. Pro-nociceptive action of cholecystokinin in the periaqueductal grey: A role in neuropathic and

anxiety-induced hyperalgesic states. Neurosci Biobehav Rev. 2008 Jan;32(4):852-62.

Preuves que les effets nocebos sont seulement dus à la suggestion

= ce sont les mêmes dans les groupes placebo et les groupes traités

(ce qui peut diminuer le différentiel entre verum et placebo en termes de toxicité)

Rief W, Nestoriuc Y, von Lilienfeld-Toal A, Dogan I, Schreiber F, Hofmann SG, et al. Differences in adverse

effect reporting in placebo groups in SSRI and tricyclic antidepressant trials: a systematic review and meta-

analysis. Drug Saf Int J Med Toxicol Drug Exp. 2009;32(11):1041-56.

Autres mécanismes = réactions pavloviennes à des expériences passées

Nausées et vomissements à la seule vue du flacon de chimiothérapie

Geers AL, Helfer SG, Weiland PE, Kosbab K. Expectations and placebo response: a laboratory investigation

into the role of somatic focus. J Behav Med. 2006 Apr;29(2):171-8.

Les craintes d’un effet nocebo sont encore majorées (mimétisme)

si on visualise ou entend les réactions préalables d’autres personnes

Faasse K, Petrie KJ. The nocebo effect: patient expectations and medication side effects. Postgrad Med J. 2013

Sep;89(1055):540-6.

Jusqu’à induire des algophobies, difficiles à traiter

Faasse K, Petrie KJ. The nocebo effect: patient expectations and medication side effects.

Postgrad Med J. 2013 Sep;89(1055):540-6.

Conséquences de l’effet Nocebo

Surcoût ++ pour les essais cliniques

4% à 20% des patients sortent d’étude pour de simples effets nocebos

Amanzio M, Corazzini LL, Vase L, Benedetti F. A systematic review of adverse events in

placebo groups of anti-migraine clinical trials. Pain. 2009 Dec;146(3):261-9.

Biais dans les essais cliniques

L’information sur les effets indésirables ‘écrase’ la différence entre le vrai traitement et le ‘placebo’

quant aux effets indésirables

minimise (en valeur relative) les effets indésirables potentiels du traitement

Amanzio M, Corazzini LL, Vase L, Benedetti F. A systematic review of adverse events in

placebo groups of anti-migraine clinical trials. Pain. 2009 Dec;146(3):261-9.

Sans information : significatif Avec information : non significatif

Contribue ++ à une mauvaise observance

-Perte d’efficacité des soins

-Surcoût ++ -maladies moins bien soignées

-médicaments remboursés mais non pris

Amanzio M, Corazzini LL, Vase L, Benedetti F. A systematic review of adverse events in

placebo groups of anti-migraine clinical trials. Pain. 2009 Dec;146(3):261-9.

Les effets nocebo ‘cassent’ aussi l’effet placebo

Attente d’un effet négatif = disparition de l’effet placebo

Bingel U, Wanigasekera V, Wiech K, Mhuircheartaigh RN, Lee MC, Ploner M, et al. The effect of treatment expectation on drug efficacy: imaging the analgesic benefit of the opioid remifentanil. Sci Transl Med. 2011 Feb 16;3(70):70ra14.

Personnes les plus concernées

Effets nocebo un peu plus fréquent chez les femmes

Plus suggestibles ?

En particulier par les conditionnements non verbaux

Klosterhalfen S, Kellermann S, Braun S, Kowalski A, Schrauth M, Zipfel S, et al. Gender and the nocebo

response following conditioning and expectancy. J Psychosom Res. 2009 Apr;66(4):323-8.

Rôle ++ de l’anxiété

Beaucoup des effets nocebos peuvent être antagoniséspar un anxiolytique comme le diazepam

Benedetti F, Amanzio M, Vighetti S, Asteggiano G. The biochemical and neuroendocrine

bases of the hyperalgesic nocebo effect. J Neurosci. 2006 Nov 15;26(46):12014-22.

Wells RE, Kaptchuk TJ. To tell the truth, the whole truth, may do patients harm: the problem of the nocebo effect for informed consent. Am J Bioeth. 2012;12(3):22-9.

Effets nocebos aussi très fréquents chez les ‘dominants’ ou ‘sthéniques’

(les pires = les pervers narcissiques)

Personnalités agressives, exigeantes, hostiles, contradictrices

beaucoup plus d’effets nocebos

utilisés souvent comme moyen

de mettre en échec le thérapeute

pour retrouver une position de ‘supériorité’ face à celui-ci

Mais 75% des patients ne connaissent pas, ou dénientl’existence des effets nocebos

Nécessité d’une éducation du ‘grand public’ (et des journalistes !!) à ce sujet

Berthelot J-M, Maugars Y, Abgrall M, Prost A. Interindividual variations in beliefs about the placebo effect: a study

in 300 rheumatology inpatients and 100 nurses. Joint Bone Spine 2001;68(1):65-70.

Faasse K, Petrie KJ. The nocebo effect: patient expectations and medication side effects. Postgrad Med J. 2013

Sep;89(1055):540-6.

La législation a pu renforcer l’effet nocebo

Emprise du business dans la ‘santé’ suspicions de désinformation

en retour loi sur l’information ‘exhaustive’ des patients (2002)

Haro sur le baudet qu’est le prescripteur

-’primum non nocere’

-’principe de précaution’

En fait dire aux patients toute la vérité peut aussi leur nuireet a un surcoût pour la collectivité…

Wells RE, Kaptchuk TJ. To tell the truth, the whole truth, may do patients harm: the problem of the nocebo

effect for informed consent. Am J Bioeth. 2012;12(3):22-9.

-arrêt de médicaments efficaces

-prescriptions systématiques d‘antidotes’ (ex : IPP pour les gastralgies)

-prescriptions de traitements beaucoup plus chers et pas plus efficaces

De plus, information exhaustive de tous les effets indésirablespar le médecin = totalement irréaliste

et notices = bien plus défensives que pédagogiques

Qui souffle sur les braises de l’effet nocebo ?

1-Immense délire (légal) sur internet

caverne d’Ali-Baba pour les cyberchondriaques !

2-Mais rôle majeur aussi d’autres médias (livres ‘rouges et noirs’)

Witthöft M, Rubin GJ. Are media warnings about the adverse health effects of modern life self-fulfilling? An

experimental study on idiopathic environmental intolerance attributed to electromagnetic fields (IEI-EMF). J

Psychosom Res. 2013 Mar;74(3):206-12.

60 extraits de presse pris au hasard parmi ceux ayant trait à la sensibilité aux ondes électro-magnétiques

publiés récemment au Royaume-Uni

72% encourageaient leurs lecteurs à croire à la réalité du phénomène

40% suggéraient des remèdes potentiels (thérapeutiques alternatives)

Très peu d’articles ont sollicité l’avis d’un scientifique.

Eldridge-Thomas B, Rubin GJ. Idiopathic environmental intolerance attributed to electromagnetic fields:

a content analysis of British newspaper reports. PLoS One 2013;8: e65713. doi: 10.1371/journal.pone.0065713.

2-Mais rôle majeur aussi d’autres médias (presse)

Avec des titres sans nuances

Effets nocebo très forts aussi pour les autres vaccinations que l’hépatite B

France = championne du monde de la défiance aux vaccins !! (41% des français)

Pourtant que réclame t’on en urgence en cas d’épidémie ?Un vaccin !

3-rôle parfois néfastes aussi de certaines réactions politiques

ou de décisions juridiques allant contre toutes les preuves scientifiques

Il existe d’autres phénomènes de masse ou ‘hystérie nocebo collective’

(épidémie de ‘malaises’ au travail, du fait d’une odeur suspecte, etc…)

Certaines sources de nocebo sont plus sujettes que d’autres

au phénomène d’hystérie de masse, dont aussi les piqûres d’insectes

Colligan MJ, Murphy LR. Mass psychogenic illness in organizations: An overview. J Occup Psychol.

1979;52(2):77-90.

Rareté des ECM Mais fréquence des phobies des insectes

4-Conseils parfois ambigus de certains pharmaciens

Dont les froncements de sourcils

peuvent aussi être dus à la qualité du graphisme médical !

Ou réactions des confrères d’autres spécialités

prenant en charge ces ‘effets indésirables’ ou leur surveillance

arrêt fréquent de traitement par ‘prudence’

Mieux vaut ne rien dire et prendre l’avis du prescripteur…

NB : Les effets nocebos

font énormément pour la promotion des médecines ‘douces’

6-Magnification de l’effet nocebo par les pouvoirs publics ou les médias

pour contenir les dépenses de santé ?

Ex : fréquence des ostéonécroses de machoiresous anti-résorbeurs (bisphosphonates, denosumab)

très faible en dehors du contexte de cancer

Non pas 0,7% à 12% dans les cancers

à très fortes doses (5mg tous les mois)

Mais 0,025% (1 sur 4000 patients)

à doses ‘rhumatologiques’ (5mg/ an)

Soit 30 à 400 fois plus

7-Défiance généralisée

favorisée par les ‘mensonges’ des lobbies et des politiques

8-Promotion du statut de ‘victime’ (politiques, avocats, médias)

9-Effets nocebos parfois induits aussi par l’industrie pharmaceutique !(les vieux produits sont dénigrés +++)

Tirs nourris sur les AINS (~ 10 Euros par mois) et la prednisone à faibles doses (3 à 5 Euros par mois)

Pour les remplacer par des anti-TNF ou d’autres bio-médicaments

434 euros/100mg pour l’infliximab = 600 à 1.600 euros perfusion de 2640 euros pour le Mabthera

941 euros pour l’adalimumab (Humira) 991 euros pour le tocilizumab (Ro-Actemra)

934 euros pour le golimumab (Simponi) 949 euros pour l’abatacept (Orencia)

813 euros pour le certolizumab pegol (Cimzia)

815 euros pour l’etanercept (Enbrel) à 50mg et

421 euros pour l’etanercept (Enbrel) à 25mg

Effets nocebo encore plus fréquents pour les génériques

37% pensent qu’ils sont moins efficaces

13% des patients signalent des effets indésirables nouveaux

Weissenfeld J, Stock S, Lungen M, Gerber A. The nocebo effect: a reason for patients non-adherence to generic substitution? Pharm- Int J Pharm Sci. 2010;65(7):451-6.

Faasse K, Petrie KJ. The nocebo effect: patient expectations and medication side effects. Postgrad Med J. 2013 Sep;89(1055):540-6.

10-Utilisation de l’effet nocebo sur le versant diagnostic aussi !

sur-diagnostics du fait de la pression commerciale

Il est facile de rendre un hypochondriaque ‘malade’

Comment faire pour diminuer l’effet nocebo ?

Repérer les patients à risques ?

Par le ‘feeling’, ou par des questionnaires…

Horne R, Faasse K, Cooper V, Diefenbach MA, Leventhal H, Leventhal E, et al. The perceived sensitivity to

medicines (PSM) scale: An evaluation of validity and reliability. Br J Health Psychol 2013;18(1): 18-30

Demander aux patients ce qu’il veulent savoirdes effets indésirables des traitements

Miller FG, Colloca L. The placebo phenomenon and medical ethics: Rethinking the relationship between

informed consent and risk–benefit assessment. Theor Med Bioeth. 2011 Aug;32(4):229-43

Adapter +++ l’information aux patients et à la pathologie

Colloca L, Finniss D. Nocebo effects, patient-clinician communication, and therapeutic outcomes.

JAMA. 2012 Feb 8;307(6):567-8.

En fonction de leur psychologie et pathologie

En fonction de ce qu’ils savent déjà

Mais sans trop les ‘cataloguer’

(d’autant qu’accès du patient à son dossier)

Importance du mode de délivrance de l’information

La musique de la voix, et le body langage = aussi importants que le ‘texte’

-pas de posture défensive du tronc et des bras

(ne pas les croiser)

-ne pas hausser les épaules

-ne pas jouer des sourcils

Une manière positive de présenter la tolérancepourrait diminuer la fréquence des effets nocebo

Exemple : risque de décés d’un traitement

= 1 sur 2.500 (inquiète +++)

= ‘bien moins de risques que de prendre sa voiture tous les jours’ (rassure)

En effet, 53 tués par million d’habitants = 1 personne sur 20.000 chaque année

sur 20 ans = 1 personne sur 1000 sur 40 ans = 1 personne sur 500

Présentation de la tolérance en % de patients qui tolèrent bien ++

Williams JB, Sade RM, D’Amico TA. Framing for success: Nocebo effects in thoracic surgery.

Ann Thorac Surg. 2013 Jan;95(1):9-11.

O’Connor AM, Pennie RA, Dales RE. Framing effects on expectations, decisions, and

side effects experienced: the case of influenza immunization. J Clin Epidemiol. 1996

Nov;49(11):1271-6.

Ex : ‘99,9% tolèrent bien’

= bien moins anxiogène que 1 sur mille fait un effet indésirable

Laisser le choix au patient du traitement

diminue l’effet nocebo (et majore l’effet placebo)

Bartley H, Faasse K, Horne R, Petrie KJ. You Can't Always Get What You Want: The Influence of Choice on Nocebo and Placebo Responding. Ann Behav Med 2016;50:445-51.

La titration est un bon moyen de diminuer les effets nocebo(et les effets indésirables)

‘Dose de charge’ = obsession marketing souvent très contre-productive

Rogers MP. Headaches and the nocebo effect. Headache. 2003 Dec;43(10):1113-5.

Rappeler qu’il y a souvent plus de risques à ne PAS se soigner qu’à se soigner

Partager l’information

entre médecins et infirmières d’éducation thérapeutique

Utiliser parfois le hidden design

(pour les formes injectables surtout: seringue électrique télécommandée)

On prévient les patients qu’ils vont recevoir le traitement, mais on ne leur dit pas quand !

-s’ils présentent des symptômes alors qu’ils n’ont pas encore le traitement nocebo

-s’ils ne présentent pas de symptômes alors qu’ils ont le traitement nocebo

-s’ils présentent des symptômes dès qu’on introduit le traitement pas nocebo

Améliorer la culture scientifique dans les écoles de journalisme ?

Rappeler aux patients de ne pas croire sans vérificationstout ce qui est écrit/dit dans la presse, à la radio, ou sur internet

Et espérer des notices moins défensives et plus pédagogiques ?

Directive européenne de Février 2011: police des caractères passée de 8 à 9 …….Beau progrès !

Les êtres humains sont très sensibles aux suggestions négatives !

Peu ou pas d’études sur la fréquence de l’effet nocebo :

au moins 10% des prescriptions, mais jusqu’à 40%

Peu d’études sur les effets nocebo, car jugés inéthiques…

Il faudrait tirer les patients au sort dans trois bras

après les avoir informés des effets indésirables du traitement actif :

-un bras avec ‘rien’

-un bras avec un ‘faux traitement’

-un bras avec un vrai traitement

Les êtres humains sont très sensibles aux suggestions négatives

Les informations données modulent ++ l’effet nocebo

120 patients traités par finasteride (anti-androgène) randomisés :

La moitié ont une information : 43,6% de dysfonctions sexuelles

L’autre non : que 15,3% de dysfonctions sexuelles

Mondaini N, Gontero P, Giubilei G, Lombardi G, Cai T, Gavazzi A, et al. Finasteride 5 mg and sexual side

effects: how many of these are related to a nocebo phenomenon? J Sex Med. 2007 Nov;4(6):1708-12.

Ou réaction au stress : phénomène de la blouse blanche

D’autant plus marqué que la diastolique est élevée

Autre conséquence :

risque de ne plus prendre au sérieux ces hypochondriaques

(pour ne pas relancer leur anxiété)

Importance du conditionnement et du packaging

Les comprimés bleus induisent plus de somnolence que les rouges…

De Craen AJ, Roos PJ, Leonard de Vries A, Kleijnen J. Effect of colour of drugs: systematic review of

perceived effect of drugs and of their effectiveness. BMJ. 1996 Dec 21-28;313(7072):1624-6.

Et espérer une baisse de l’agressivité commerciale ?

(vœu pieu….)