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Estimation du débit de filtration glomérulaire et adaptation
posologique des médicaments
F. Glowacki, Service de NéphrologieCHRU de Lille
APHNEP, 12 Mars 2015
Le problème de l’adaptation des posologies en insuffisance rénaleinsuffisance rénale
A partir d’un cas clinique
• Femme, 78 ans, 51 kg• Antécédent s:
– HTA, diabète insulino traité depuis 7 ans, rétinopathie photocoaguléeans, rétinopathie photocoagulée
– Cardiopathie ischémique stable
Il y a 1 mois…
• Créatinine : 18 mg/l• Urée : 0,4 g/l
• Traitements préexistants– Triatec : 5 mg/j– Lasilix LP 60 mg/j • Urée : 0,4 g/l
• Na : 138 mg/l• Protéines : 68 g/l• LDL cholestérol: 0,92 g/l• HbA1C : 6,6%
– Lasilix LP 60 mg/j– Kardégic : 160 mg/j– Tahor 20 mg/j– Insuline
Aujourd’hui…
• Syndrome confusionnel, sans signe de focalisation
• Scanner cérébral, ponction lombaire : normaux.normaux.
Toxicité neurologique du valaciclovir.
Cette patiente avait elle une insuffisance rénale sévère?
Lors de l’introduction du traitement : – 78 ans– 51 Kg– Créatinine : 18 mg
• Femme caucasienne de 78 ans• Créatinine : 18 mg/l• Poids 51 kg
Cockcroft : 20 ml/min
Concrètement
MDRD : 28 ml/min/1.73m2
CKD-EPI : 28 ml/min/1.73m2
• Femme caucasienne de 78 ans• Créatinine : 18 mg/l• Poids 51 kg
Concrètement
Cockcroft : 20 ml/min
MDRD : 28 ml/min/1.73m2
CKD-EPI : 28 ml/min/1.73m2
Quelle valeur choisir?
Comment adapter les doses chez l’IRC.
• Le produit est à élimination hépatique : « faux ami »« faux ami »
Modification pharmacocinétique en insuffisance rénale
• Modification de l’absorption (variation de pH gastrique)
• Modification de la
• Modification de l’activité de certains cytochromes.
• Modification de la liaison à l’albumine : modification du vol. de distribution
Comment adapter les doses chez l’IRC.
• Le produit est à élimination hépatique : « faux ami »
• Le produit est à élimination rénale : « facile !»: adaptation des doses en fonction
du DFG…Vidal, GPR…
Problème de l’estimation du DFG
• Comment estimer le DFG ?• Que faire de cette estimation?, quelle
vision critique?
Répartition des Incidents selon l'âge
250
L’IRC gériatrique: un tsunami annoncé?
Patients IRCT incident débutant la dialyse : Nephronor 2011.
3 7 16 2041
98
148
201
158
100
50
100
150
200
250
<10 10-19 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 70-79 80-89 >90
tranche d'âge
nom
bre
de p
atie
nts
Age médian : 71 ans
Enquête transversale
Clairance urinaire de l ’Inuline chez 70 hommes par tranche d’âge
1950
Patients hospitalisés (hors Mal rénale diagnostiquée comme telle en 1950) et membre du personnel
Davies and Shock, J Clin Invest 29:496
Quand parler d’IRC…perspective historique.
NKF-KDOQI (2002) CKD DEFINITION AND CLASSIFICATION SYSTEM
• Define chronic kidney disease (CKD) and to classify its stages, irrespective of underlying disease
• Evaluate laboratory measurements for the assessment of kidney disease
• Associate the level of kidney function with complications of CKD
• Stratify the risk of loss of kidney function (ESRD) and development of cardiovascular disease (CVD) and other complications of CKD
Classification system was to be applied to bothpopulation analysis and to individual patient management
Clinical Actions for Progressive Stages of CKD
CKDStage Description
GFR (mL/min/1.73 m 2) Action *
Risk At increased risk ≥90 with CKD risk factors
Evaluate for CKD Reduce/control CKD risk factors
1Kidney damage with normal ≥90
Diagnose and treat comorbid conditions Address progression factors
*Actions for each progressive stage of CKD also include all the actions for prior stages.NKF. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 suppl 1):S1-S266.
1 with normal or ↑ GFR
≥90 Address progression factorsReduce/control CVD risk factors
2 Kidney damage with mild ↓ GFR 60-89 Estimate progression
*All actions for prior stages
3 Moderate ↓ GFR 30-59 Evaluate and treat complications*All actions for prior stages
4 Severe ↓ GFR 15-29 Prepare for kidney replacementEvaluate and treat complications
5 Kidney failure <15 or dialysis Kidney replacement if uremia present
Stade DFG (ml/min/1,73m²)
1 : ≥ 90 Maladie rénale chronique* avec DFG normal ou augmenté 2 : entre 60 et 89 Maladie rénale chronique* avec DFG légèrement diminué 3 : entre 30 et 59 Insuffisance rénale chronique
Maintenant…
3 : entre 30 et 59 Insuffisance rénale chronique modérée 4 : entre 15 et 29 Insuffisance rénale chronique sévère 5 : < 15 Insuffisance rénale chronique terminale
* Avec marqueurs d ’atteinte rénale : protéinurie clinique, hématurie, leucocyturie, ou anomalies morphologiques ou histol ogiques, ou marqueurs de dysfonction tubulaire, persistant plu s de 3 mois.
Société de Néphrologie – 24 janvier 2009
Les formules basées sur la créatinineCockcroft MDRD
Population Canada 1976 USA 1999
N 249 1628
GFR moyenne 73 40
Référence Clairance créatinine iothalamate
Assay Jaffé Jaffé cinétique
% femme 4 40
% black 0 (?) 12
Age moyen 18-92 51
Poids moyen 72 79.6
Correction par SC non oui
Formule de Cockroft.
• Prédit la clairance de la Créat et non pas le DFGC (ml/min) = [140 - âge (années)] x poids (en kg) / 72 x créatininémie (mg/100ml)auteurs estimaient que la production de créatinine chez la femme était de 15 % inférieure à celle de l’homme à âge et à poids égal.15 % inférieure à celle de l’homme à âge et à poids égal.
K = 1 pour les hommes et 0,85 pour les femmes.
Résultat non standardisé à la surf corporelle
Cockroft, Nephron 1977
Validité de la formule de Cockroft.Comparaison à l'inuline : 2 études seulement
ANAES 2002
Cockroft sous estime le DFG/inuline dans une population avec un DFG plutôt élevé.
Validité de la formule de Cockroft.Comparaison aux méthodes isotopiques
ANAES 2002
CG surestime pour des valeurs basses de DFG.Cockroft : abandonné dans les recommandations 2009.
Quid de la formule de Cockroft.
• Performance de prédiction de la formule de Cockcroft et Gault varie selon le niveau de DFG. – sous-estime le DFG lorsque le DFG est supérieur à 90-100
ml/min– surestime le DFG lorsque celui-ci est inférieur à 50 ml/min.
• National Kidney Foundation : biais (écart systématique par rapport à la méthode de référence) variable selon les études de –14 à +25 %mais performance de l’équation jugée suffisante, puisque la majorité des mesures (75 %) se situait dans les 30 % de la valeur du DFG mesurée par la méthode de référence.
1628 patients
Créat : 23+12 mg/l
Mal Ral de toute cause
GFR mesuré par 125I-iothalamate.
« Création » de nouvelles formules de prédiction du GFR.
Formule MDRD
Formule MDRD simplifiée
186 X (Créat (mg/gl)) -1.154 X (Age) -0.203 x (0.742 fem) x (1.212 Black)
850 pts bilan cardio-vasc
Creat< 15 mg/l
18 à 93 ans
BMI : 15 à 58
Clairance 99Tc-DTPA
Enzym.
Clairance 99Tc-DTPA
MDRD et Cockroft
Jaffe (historique) et enzymatique
MDRD> Cockroft
26 patients
53+13 ans
BMI : 26+4.3
Cockroft : surestimation par rapport a l’inuline : 34%
MDRD : meilleur en IRCT que le Cockroft.
Créat : 74+18
Comparaison : Inuline, MDRD, Cockroft.
En synthèse.
• Mdrd globalement plus performant que le Cockroft.
• Limité pour des valeur normales (basses) de créatininémie : peu de valeur de créatininémie : peu de valeur diagnostique au delà de 60 ml/min/1.73 m2
En 2009, la Société de Néphrologie a recommandé d’abandonner la formule de Cockcroft-Gault et d’utiliser
l’équation MDRD.
Calibration pourquoi :IDMS
• sensibilité extrême de la formule pour les valeur très basses.
• CV important dans les valeurs bassesvaleurs basses
• Nécessaire d’utiliser une standardisation IDMS.
En pratique
• Après la phase Cockroft: passage au MDRD.
• Pas plus compliqué (pas de poids)• Interprétation > 60, pas forcément de • Interprétation > 60, pas forcément de
valeur
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394 pts; >74 ans
Performances CKD-EPI>MDRD : marginally better Lamb E« In our hands, in the elderly, both equations appearto work reasonably and broadly equivalently ».
•455 patients d’un centre de cancérologie : comparaison de différentes formules d’estimation à une détermination instrumentale du DFG (DTPA-Tc).
•Comparaison des concordances de doses de chimiothérapies calculées avec ces formules.
Problème des cas particuliers:Qui est (ou sera…) le plus malade ?
82 ans, 60 kg, Creat =12 mg/l.
Cockroft = 48 ml/mn.MDRD : 59 ml/min/1.73m2CKD-EPI : 64 ml/min/1.73m2
38 ans, 100kg, Creat: 13.5 mg/l
Cockroft = 107 ml/mnMDRD : 59 ml/min/1.73m2CKD-EPI : 64 ml/min/1.73m2
Avantages et inconvénients des différentes
méthodes directes de détermination
Inuline • Élimination rénale par filtration• glomérulaire exclusive• Absence de métabolisme extra rénal• Clairance plasmatique et• urinaire
51Cr-EDTA125I-iothalamate
• Épreuve longue• Nécessité d’une perfusion continue• Techniques de dosage délicates• Limites d’utilisation chez le diabétique
125I-iothalamate99mTc-DTPA• Injection unique d’une faible• dose suivie de prélèvements• sanguins• Clairance plasmatique et• urinaire• Précision de la mesure
Iohexol• Injection unique d’une faible• dose suivie de prélèvements• sanguins• Précision de la mesure
• Substances irradiantes• Injection uniquement dans les laboratoires
agréés• Contrôle de la qualité du marquage
nécessaire et• période physique courte pour le 99mTc-
DTPA• Sécrétion tubulaire pour le 125I-iothalamate
• Praticabilité réduite du fait de l’HPLC• CI allergie PdC iodés
Estimation du DFG : réalité plus complexe.
• Connaître les limites des formules.• Etre systématiquement méfiant chez sujet agé, dénutri.• Peu d’avantage au CK, beaucoup de risque.• Pas de bénéfice évident au CKD-EPI : la formule MDRD • Pas de bénéfice évident au CKD-EPI : la formule MDRD
reste un bon compromis.• Cas particulier : mesure directe du DFG.
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