Exposition p érinatale et risque d ’ asthme et d...

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Exposition pExposition p éérinatale et risque drinatale et risque d ’’asthme et dasthme et d ’’allergie allergie

Jocelyne JUSTJocelyne JUSTCentre de l'Asthme et des Allergies, Centre de l'Asthme et des Allergies, EA 4064 SantEA 4064 Sant éé Publique et Publique et Environnement Environnement Hôpital TROUSSEAU Hôpital TROUSSEAU Paris 12Paris 12

Introduction: Asthme allergies

300 millions asthmatiques

Dans les pays en voie de développement

Causes environnementales

Air pollution

C Ober, Trends in Genetics Mars 2011

33

Introduction Introduction

� Rôle des pics de pollution dans aggravation des symptômes respiratoires chroniques

� Rôle de la pollution de fond contesté dans la genèse de l’asthme

� Expérience des cohortes néonatales

– Rôle de la pollution dans la genèse de l’Asthme et des Allergies avec des expositions même faibles, mais chroniques

– Terrain prédisposé : périnatale, épigénétiques

PlanPlan

�� Pollution de fond genPollution de fond genèèse de lse de l’’asthme ? asthme ?

–– Comment mesurer la pollution de fondComment mesurer la pollution de fond

–– Fenêtre exposition aux polluants Fenêtre exposition aux polluants

–– MorbiditMorbiditéés s àà explorer (infections, asthme, explorer (infections, asthme,

marqueur de lmarqueur de l’’atopieatopie et/ou de let/ou de l’’inflammation) inflammation)

–– Ampleur Ampleur de de la relationla relation

–– Polluants de lPolluants de l’’air intair intéérieur rieur

–– Variables Variables de modulation de modulation : g: géénnéétiquetique

Mesure de la pollution de Mesure de la pollution de fond, gradient mesurfond, gradient mesur éé ??

R McConnell Environ Health Perspect 2006;114:766-72

Étude longitudinale : enfant d’âge scolaireCalifornie, 5341Enfants de 5 à 7 ans,

Population à risque :sans atopie familiale, fillerésidence à long terme

OR: 1,85, 2,46, 2,74 Asthme vie, prévalence de l’asthme, sifflementrécent

2

Nordling et al. Epidemiology. 19(3):401-408, May 2008.

Cohorte néonatale : BAMSE

NO2 du traficcalculépar un modèle de dispersionà partir de 487 adresses et moyenné annuel

Mesure de la pollution de fond, Mesure de la pollution de fond, comment la mesurer ? Gcomment la mesurer ? G ééocodageocodage

r = 0.74

Ryan PH Environ Health Perspect2007;115:278-8

Cohorte Néonatale Américaine : CCAAPSMarqueur de la combustion Marqueur de la combustion du diesel du diesel ——ÉÉlléément ment Carbone attribuable au Carbone attribuable au trafic (ECAT)trafic (ECAT)——àà partir de partir de monitoring ambiant de monitoring ambiant de particules de diamparticules de diamèètre tre aaéérodynamique < 2.5 rodynamique < 2.5 µµmm..

ModModèèle de rle de réégression gression multiple : multiple : •• localisation du domicile localisation du domicile des rue des rue àà fort trafic fort trafic ••passage de bus, tramways, passage de bus, tramways, trafic routier trafic routier ••éétage de ltage de l’’ habitation habitation

Mesure de la pollution de fond, commentMesure de la pollution de fond, commentla mesurer ? Modla mesurer ? Mod èèle dle d ’’exposition exposition

Non Exposé, > 400 autoroute > 100 m rue de vitesse > 50 km/hou arrêt de bus

Modérément Exposé, < 400 autoroute < 100 m rue vitesse > 50 km/h

Exposé100 arrêt de bus +/-< 100 autoroute +/-< 100 m rue vitesse > 50 km/h

PlanPlan

�� Pollution de fond genPollution de fond genèèse de lse de l’’asthme ? asthme ?

–– Comment mesurer la pollution de fondComment mesurer la pollution de fond

–– Fenêtre exposition aux polluantsFenêtre exposition aux polluants

–– MorbiditMorbiditéés s àà explorer (infections, asthme, explorer (infections, asthme,

marqueur de lmarqueur de l’’atopieatopie et/ou de let/ou de l’’inflammation) inflammation)

–– Ampleur Ampleur de de la relationla relation

–– Polluants de lPolluants de l’’air intair intéérieur rieur

–– Variables Variables de modulation de modulation : g: géénnéétiquetique

Cohorte NCohorte N ééonatale onatale interventionnelleinterventionnelle : PIAMA: PIAMA4146 enfants 4146 enfants

Exposition Exposition calculcalcul éé(information (information ggééographique) ographique) : pour un : pour un changement de changement de concentration de concentration de ll ’’ interquartile interquartile

asthme (est ce que votre asthme (est ce que votre enfant a un asthme enfant a un asthme diagnostiqudiagnostiqu éé par un par un mméédecin, dans les 12 decin, dans les 12 derniderni èères mois). res mois).

Fenêtre exposition : Premièresannées de vie

Brauer M et al Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1092-8

PM2.5 élément NO2carbone

PM2.5 élément NO2carbone

PM2.5 élément NO2carbone

Cohortes néonatales AllemandesTRAPCA = GINI +LISA n = 2860

l’interquartile supérieure du dioxyde d’azote (mesures 2 semaines répétés 1 an et géocodage)

Morgenstern V et al. Occup Environ Med 2007;64:8-16

Fenêtre Fenêtre dd’’exposition : exposition : premipremi èères annres ann éées es de viede vie

première année de vie

deuxième année de vie

Fenêtre dFenêtre d ’’exposition exposition durant la grossessedurant la grossesse

Latzin P et al Eur Respir J 2008; 33: 594-603

cohorte néonataleSuisse n= 241 Mesures répétés pendant les 3semestres de la grossesse et géocodage

r= 0.98 [0.45-1.51]p<0.001

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�� Pollution de fond genPollution de fond genèèse de lse de l’’asthme ? asthme ?

–– Comment mesurer la pollution de fondComment mesurer la pollution de fond

–– Fenêtre exposition aux polluants Fenêtre exposition aux polluants

–– MorbiditMorbiditéés s àà explorer (infections, asthme, explorer (infections, asthme,

atopieatopie marqueur de lmarqueur de l’’inflammation) inflammation)

–– Ampleur Ampleur de de la relation la relation

–– Polluants de lPolluants de l’’air intair intéérieur rieur

–– Variables Variables de modulation de modulation : g: géénnéétique tique

MorbiditMorbidit éé (Ph(Phéénotypes dnotypes d ’’Asthme)Asthme)

Nordling et al. Epidemiology. 19(3):401-408, May 2008.

Cohorte néonatale : BAMSE

NO2 calculé du traficmoyen annuel et par un modèle de dispersiondes adresses

Nordling et al. Epidemiology. 2008; 19: 401-8

MorbiditMorbidit éé ((AtopieAtopie ))

Cohorte néonatale suédoise : BAMSE

NO2 calculé du traficmoyen annuel et par un modèle de dispersiondes adresses

c

MorbiditMorbidit éé ((AtopieAtopie ))

Morgenstern V et al. AJRCCM 2008;177:1331-7

Cohortes néonatales : Allemandes GINI +LISA (TRAPCA)n = 2860

entre 50-250 m ; 50-1000m ; > 1000 m rue à fort trafic

MorbiditMorbidit éé (Bronchiolite)(Bronchiolite)

0.00

0.10

0.20

0.30

0.40

Inci

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rato

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bass

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iffla

ntes

3 6 9 12Age de l’enfant (en mois)

classe « faible » de formaldehyde (< 19,5µg/m3)

classe « élevée » de formaldehyde (≥ 19,5µg/m3)

Early formaldehyde exposure and the incidence of lower respiratory infections: findings from the PARIS cohortCéline RODA A, Isabelle KOUSIGNIAN A, Ioannis NICOLIS B, Jocelyne JUST and Isabelle MOMAS revision

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�� Pollution de fond et genPollution de fond et genèèse de lse de l’’asthme ? asthme ?

–– Comment mesurer la pollution de fondComment mesurer la pollution de fond

–– Fenêtre exposition aux polluants Fenêtre exposition aux polluants

–– MorbiditMorbiditéés s àà explorer (infections, asthme, explorer (infections, asthme, atopieatopie marqueur de lmarqueur de l’’inflammation) inflammation)

–– Ampleur Ampleur de de la relation la relation Polluants de lPolluants de l’’air air intintéérieur rieur -- Asthme Asthme

–– Variables Variables de modulation de modulation : g: géénnéétique tique

Analyse multivariée à 1 an

Infection des voies respiratoires bassesInfection avec sifflement

Ajustement sur la CSP

Exposition à une classe « élevée » de FA (oui vs non)

Exposition prénatale à la FTE (oui vs non)

Allaitement au sein (≥ 3 mois vs < 3 mois)

Exposition postnatale à la FTE (oui vs non)

Fratrie (≥ 2 vs < 2)

Garde en crèche (oui vs non)

Signe(s) d’humidité (1 vs aucun)

(≥ 2 vs aucun)

Animaux à poils (oui vs non)

Sexe (garçon vs fille)

Antécédents parentaux d’asthme (oui vs non)

FA : formaldéhydeFTE : Fumée de tabac environnementale

Ampleur du risque par rapport aux facteurs connus

Early formaldehyde exposure and the incidence of lower respiratory infections: findings from the PARIS cohortCéline RODA A, Isabelle KOUSIGNIAN A, Ioannis NICOLIS B, Jocelyne JUST and Isabelle MOMAS soumis

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�� Pollution de fond et genPollution de fond et genèèse de lse de l’’asthme ? asthme ?

–– Comment mesurer la pollution de fondComment mesurer la pollution de fond

–– Fenêtre exposition aux polluants Fenêtre exposition aux polluants

–– MorbiditMorbiditéés s àà explorer (infections, asthme, explorer (infections, asthme,

atopieatopie marqueur de lmarqueur de l’’inflammation) inflammation)

–– Ampleur Ampleur de de la relation la relation

–– Polluants de lPolluants de l’’air intair intéérieur rieur

–– Variables Variables de modulation de modulation : g: géénnéétique tique

Henderson J et al Eur Respir J 2008; 31: 547-554

Polluants de lPolluants de l ’’air intair int éérieur : COV rieur : COV durant la grossessedurant la grossesse

: ALSPAC > 10000, anténatal anglais

Score composite d’exposition aux COV et phénotypes d’asthme, relation S avec FEV1 et FEV25-75 à 8 ans

Polluants de lPolluants de l ’’air extair ext éérieur et intrieur et int éérieur rieur action synergique: PAH et Tabac action synergique: PAH et Tabac durant la grossessedurant la grossesse

Polycyclic aromatic hydrocarbons, environmental tobacco smoke, and respiratorysymptoms in an inner-city birth cohort. Miller RL Chest. 2004 Oct;126(4):1071-8.

303 femmes enceintes Exposition individuelle pendant 48 heures durant le dernier trimestre grossesse

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�� Pollution de fond et genPollution de fond et genèèse de lse de l’’asthme ? asthme ?

–– Comment mesurer la pollution de fondComment mesurer la pollution de fond

–– Fenêtre exposition aux polluants Fenêtre exposition aux polluants

–– MorbiditMorbiditéés s àà explorer (infections, asthme, explorer (infections, asthme,

atopieatopie marqueur de lmarqueur de l’’inflammation) inflammation)

–– Ampleur Ampleur de de la relation la relation

–– Polluants de lPolluants de l’’air intair intéérieur rieur

–– Variables Variables de modulation de modulation : g: géénnéétiquetique

Variables de modulation de la relation Variables de modulation de la relation pollution Asthme : pollution Asthme : GGéénnéétique de susceptibilittique de susceptibilit éé aux polluantsaux polluants

C Ober, Trends in Genetics Mars 2011

Variables de modulation de la relation Variables de modulation de la relation pollution Asthme : pollution Asthme : GGéénnéétique de susceptibilittique de susceptibilit éé aux aux polluantspolluants

Melen E et al Environ Health Perspect 2008; 116: 1077-84

Cohorte néonatale : BAMSE

NO2 calculé la première année, symptômes à l’âge de 4 ans

Variables de modulation de la relation Variables de modulation de la relation pollution Asthme : pollution Asthme : GGéénnéétique de susceptibilittique de susceptibilit éé aux polluantsaux polluants

Smith, EGEA collaborative group, Eur Resp J 2010

499 enfants suivis 12 ans 17q21 polymorphismes est associé•À l’asthme à début précoce (< 4 ans)•Infections respiratoires et tabagisme passif •Asthme en rémission en âge adulte

Environnement et asthme: mécanismes épigénétiques

Shuk JACI 2010

Epigénétique et asthme et atopie

•Déméthylation ADN •Acéthylaction Histones•Déploiement de la chromatine •Transcription

Orchestre la programmation dans la vie précoce de la réponse cellulaire T

Fonction de facteurs environnementaux(tabac, oxydants, particule diesel, PAH,alimentation, microbes)

Environnement et asthme: mécanismes épigénétiques

Ahn EK, Toxicol Lett. 2008 F

A voir

Dégradation de histone désacéthylaseHDAC1

(Acétylation Histone Et transcription)

Augmentation de l’expression de COX2 ( cyclooxygénase) par particule diesel sur des cellules de lignée bronchique épithéliale humaine

Dégradation de histone HDAC1mécanisme Protéosomique (MG132 =inhibiteur protéosome) et non lysosomique(Chloroquine= inhibiteur lysosomique)

Environnement et asthme: mécanismes épigénétiques

Perera PloS 2009

56NN (cohorte 700 NY)Sang du cordon Méthylation différentiel ADN

ACL3

OR :13,8 p<0,007 PAH> 241 ng/ m2

OR 3,9 p<0,005 asthme diagnostiqué avant 5 ans

ACL3 et PAH

ConclusionsConclusions

�� A condition dA condition d’’une mesure correcte de la pollution une mesure correcte de la pollution

de fond, notamment aux fenêtre dde fond, notamment aux fenêtre d’’exposition exposition

prpréécoce coce

�� La La «« pollutionpollution »» automobile et intautomobile et intéérieur est rieur est

responsable de cas incident dresponsable de cas incident d’’ asthme et asthme et

dd’’atopieatopie, avec un effet dose, avec un effet dose--rrééponse ponse

�� Ampleur de lAmpleur de l’’effet proche de celui du terrain effet proche de celui du terrain

dd’’atopieatopie et est amplifiet est amplifiéée par e par «« le terrain le terrain

ggéénnéétiquetique »»