View
267
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
7/30/2019 Factori genetici
1/43
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
7/30/2019 Factori genetici
2/43
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEIImportanta problemei
In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisapolipozacolica familiala se credea ca neoplaziile ereditare suntfoarte rare.
De atunci au fost descrise forme ereditare sau cudeterminism genetic in tot mai multe localizari.
Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea inpractica a cunostintelor geneticii va duce la reducerea
semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer.
Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familialacu scopul de a estima riscul individual de cancer si apropune eventuale masuri preventive
7/30/2019 Factori genetici
3/43
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
Genotip = totalitatea materialului genetic;
reprezinta formula ereditara stabilita in momentul
fecundatiei
Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip
si factorii de mediu
Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi
gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la
nivelul locusului sunt identice individul este numit
homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt
diferite, individul este numit heterozigot.
7/30/2019 Factori genetici
4/43
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
Frecventa cancerelor umane cu determinare geneticaeste apreciata intre 5 - 10%
In cadrul cancerelor determinate genetic se
deosebesc forme ereditare si forme cu predispozitie
familiala; cancerele ereditare propriuzise reprezinta
doar 1 - 2% din totalitatea cancerelor.
Caracteristicile principale ale cancerelor cu
determinism genetic sunt: frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
aparitia la varste tinere
caracterul multifocal sau bilateral
7/30/2019 Factori genetici
5/43
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
In cadrul cancerelor ereditare deosebim: transmiterea directa a procesului malign (retinoblastom,
nefroblastom, neuroblastom)
transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2) transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential
ridicat de malignizare
transmiterea de neoplazii endocrine multiple
Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce
predispun la cancer; localizarea cromozomiala
exacta si caracteristicile genei implicate sunt insa
cunoscute in putine cazuri
7/30/2019 Factori genetici
6/43
FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
Sindroame de predispozitie genetica neoplazicatransmise dominant:
retinoblastom
polipoza colica multipla familiala
nefroblastom
melanom multiplu atipic familial
neurofibromatoza
sindroame de tumori endocrine multiple
sindroame de cancere familiale
7/30/2019 Factori genetici
7/43
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
7/30/2019 Factori genetici
8/43
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Caracteristici
Incidenta anormal de mare a cancerului, de
regula cu acelasi tip histopatologic si cu
aceeasi localizare primitiva
varsta mica la momentul diagnosticului
frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei stari
precanceroase
7/30/2019 Factori genetici
9/43
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
cancere colonice familiale
melanom multiplu atipic familial
cancer de san ereditar
sindroame familiale de tumori endocrine
multiple
cancere familiale pediatrice
neurofibromatoza
sindromul Li-Fraumeni
7/30/2019 Factori genetici
10/43
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere colonice familiale
Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor
colonice
Principalele sindroame ereditare ce determina risccrescut de cancer colorectal sunt:
polipoza adenomatoasa familiala
cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic(sindrom Lynch)
polipoza colica familiala juvenila
sindromul Peutz-Jegers
7/30/2019 Factori genetici
11/43
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Melanom multiplu atipic familial
Se transmite autosomal dominant
Agregare familiala de melanom malign si nevi
displazici
In aceleasi familii se observa o incidenta
crescuta a adenocarcinoamelor pancreatice si
a neoplaziilor in general
reprezinta 5 - 10% din totalul melanoamelor
7/30/2019 Factori genetici
12/43
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancer mamar ereditar
Caracterul familial al cancerului mamar recunoaste
cel putin trei situatii distincte: cancerul mamar ereditar
cancerul mamar aparut in cadrul cancerelor familialemultiple
agregarea familiala a cancerului mamar
Cancerul mamar ereditar propriuzis se transmite
autosomal dominant si reprezinta 5 - 10% din
adenocarcinoamele mamare
Apare inainte de 45 ani si este bilateral (simultan
sau secvential)
7/30/2019 Factori genetici
13/43
CANCERE FAMILIALE EREDITARE Sindroame
familiale de neoplazii endocrine multiple (MEN)
Caracteristici:
prezenta de tumori endocrine maligne sau benigne
simultane la acelasi individ
tumorile sunt hipersecretante
prezenta sindromului la mai multi membrii ai familiei
transmitere autosomal dominanta
7/30/2019 Factori genetici
14/43
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatrice
Principalele cancere ereditare intalnite inpediatrie sunt:
retinoblastomul ereditar
nefroblastomul ereditar
7/30/2019 Factori genetici
15/43
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatrice
Retinoblastomul ereditar tumora dezvoltata in copilarie din celulele retiniene
embrionare reziduale
20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si
aproape toate cele bilaterale
transmiterea este autosomal dominanta
gena responsabila, Rb1, este situata pe cromozomul
13q; copiii au risc ulterior de malignitate, in special
osteosarcoame si melanoame dar si alte sarcoame,
limfoame, leucemii, tumori cerebrale
7/30/2019 Factori genetici
16/43
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatriceNefroblastomul ereditar
incidenta egala a formei ereditare si a celei sporadice
forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un sindrommalformativ particular, sindromul WAGR: nefroblastom + aniridie +
anomalii genitourinare + retard mental; in alte cazuri este asociata
cu aparitia ulterioara a hepatoblastomului si/sau
corticosuprarenalomului, gonadoblastomului
sunt implicate mai multe gene situate pe cromozomul 11p
copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea cancer, in special
leucemii sau limfoame
in rare cazuri apare in sindromul Li-Fraumeni
7/30/2019 Factori genetici
17/43
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Neurofibromatoza
Neurofibromatoza tip I sau boala von Recklinghausen
este maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza
neurofibroame multiple, pete caf au lait si molluscum
gena responsabila, NF1, este situata pe cromozomul 17q
10 - 30 % dezvolta neurofibroame maligne si mai rar
feocromocitom sau cancere cutanate
Neurofibromatoza tip II
maladie cu transmitere autosomal dominanta ce asociaza
neurinom de acustic bilateral si meningioame
gena responsabila NF2 se afla pe cromozomul 22q
pacientii prezinta risc de tumori ale SNC
7/30/2019 Factori genetici
18/43
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Sindroame de cancere familiale
Sindromul Li-Fraumeni
transmitere autosomal dominanta
aproximativ 70% prezinta mutatii ale genei p53, situata pe
cromozomul 17p
asociaza sarcom, cancer mamar, tumori cerebrale, leucemii,
limfoame, cancer laringian, cancer pulmonar si cancer
suprarenalian; mai rar apar melanoame, cancere cu celule
germinale, cancer pancreatic, prostatic
Sindromul Cowden - asociaza hamartoame cutanate cu cancer
mamar (30 - 50% din cazuri) si mai rar cu tumori tiroidiene
Asocierea familiala de cancer mamar si ovarian
7/30/2019 Factori genetici
19/43
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
7/30/2019 Factori genetici
20/43
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Caracteristici
Incidenta mai mare decat in populatia generala a
unui tip de cancer in cadrul unui grup familial
riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
varsta precoce la momentul diagnosticului
nu se poate elimina cu certitudine expunerea
comuna la anumiti carcinogeni exogeni
7/30/2019 Factori genetici
21/43
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Exemple
Cancere colonice
caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia
genetica, dar poate la fel de bine sa fie determinat defactori exogeni
riscul relativ fata de normal este 2 - 4
Adenocarcinom mamar
riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz in
familie este de 2 - 4
in aceste familii creste si riscul relativ de cancer colic sau
ovarian (se dubleaza)
7/30/2019 Factori genetici
22/43
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Exemple
Alte adenocarcinoame cu agregare familiala
adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine
adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si
uterine
7/30/2019 Factori genetici
23/43
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
(ANOMALII CONSTITUTIONALE SI/SAUCITOGENETICE)
7/30/2019 Factori genetici
24/43
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anumite anomalii constitutionale si/sau
citogenetice si metabolice se asociaza cu risc
crescut de cancer, in special in copilarie dar si lavarsta adulta
Nu se asociaza cu cresterea riscului general de
cancer ci cu cresterea riscului de aparitie aanumitor cancere
Cele mai multe presupun un factor genetic recesiv
de predispozitie la cancer
7/30/2019 Factori genetici
25/43
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Anomalii de embriogeneza
Exista anumite anomalii constitutionale si sau citogenetice care seasociaza cu anumite cancere
aniridie - nefroblastom
hipertrofia unui hemicorp - nefroblastom, hepatoblastom,
corticosuprarenalom sindrom Beckwith - nefroblastom, corticosuprarenalom
malformatii genitourinare - nefroblastom
nevi bazocelulari - carcinom bazocelular, rabdomiosarcom
mongolism - leucemii, meduloblastom
anemie Fanconi - leucemii, cancere epidermoide, hepatoame
ataxie-teleangiectazie - leucemii, limfoame
sindrom Bloom - leucemii, adenocarcinoame digestive
7/30/2019 Factori genetici
26/43
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Genodermatoze
Exista peste 50 de genodermatoze asociate cu risccrescut de tumori benigne si/sau maligne
Exemple: neurofibromatoza von Recklinghausen
sindroamele de instabilitate genetica
boala von Hippel-Lindau
anomalie la nivelul cromozomului 3p
asociaza cancer renal, feocromocitom, angioame retiniene sialte hemangioblastoame, chiste renale, hepatice, pancreatice
7/30/2019 Factori genetici
27/43
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Aberatii cromozomiale constitutionale
Trisomia 21
risc crescut de leucemii
Sindromul Klinefelter
risc crescut de cancer mamar si de
disembrioame mediastinale
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
7/30/2019 Factori genetici
28/43
PREDISPOZITIE INDIVIDUALASindroame de instabilitate cromozomiala
Comporta un risc crescut de cancer Au transmitere autosomal recesiva
Instabilitatea cromozomiala este detectata la nivelullimfocitelor sau fibroblastelor
Se caracterizeaza prin cresterea numarului anomaliilor intimp, eventual favorizata de expunerea la anumiti factoriexogeni
Exemple:
Sindromul Bloom
Anemia Fanconi
Ataxie - teleangiectazie
Xeroderma pigmentosum
7/30/2019 Factori genetici
29/43
PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
Cancere la heterozigoti greu de studiat intrucat sunt foarte rare - incidenta
heterozigotilor in populatia generala este de 0,2 - 1%
s-a constatat o crestere a mortalitatii prin cancer in
general si prin cancer mamar in special laheterozigotii cu ataxie-teleangiectazie
Anomalii metabolice
anumite molecule exogene sunt metabolizate mailent sau mai rapid
proportia de metabolizatori lenti si rapizi este diferitala populatia cu cancer fata de populatia normala
7/30/2019 Factori genetici
30/43
SISTEME GENICE
7/30/2019 Factori genetici
31/43
SISTEME GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice (o
gena normala, protooncogena, se transforma intr-ooncogena, care poate declansa transformarea maligna a
celulelor suse)
Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice
dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest) sau
recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul manifest)
Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei
pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie deinterventia mai multor oncogene, dar uneori o singura
oncogena este suficienta pentru a declansa evenimentele
ce duc la formarea tumorii.
7/30/2019 Factori genetici
32/43
SISTEME GENICE
Genele implicate intr-o susceptibilitate
individuala crescuta pentru cancer sunt
Oncogene
Antioncogene
Alte sisteme genice sisteme de reparare a leziunilor ADN
gene ale metabolismului carcinogenilor
exogeni
SISTEME GENICE
7/30/2019 Factori genetici
33/43
SISTEME GENICE
Oncogene Oncogenele au in general caracter dominant favorizand
proliferarea celulara. Sunt forme aberante structural saufunctional ale proto-oncogenelor.
Au rol nu numai in aparitia celulei canceroase, ci si inevolutia locala si la distanta si concura la aparitia rezistentei
la citostatice.
Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica proteinecu rol in cresterea, proliferarea si diferentierea celularanormala.
Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente genice)pentru aparitia fenotipului canceros
De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura maimute oncogene
7/30/2019 Factori genetici
34/43
SISTEME GENICE
Oncogene
Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:
Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)
Translocatie
Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne) (ex
cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida cronica fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-abl)
Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea unei
proto-oncogene, activand-o)
7/30/2019 Factori genetici
35/43
7/30/2019 Factori genetici
36/43
SISTEME GENICE
Oncogene
Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
c-Ha-ras cancer de vezica urinara, melanom
c-Ki-ras cancer pancreatic, colon, pulmon
c-N-ras
leucemie acuta, cancer tiroidian
c-ret - cancer tiroidian
c-ros - glioame
c-K-sam
cancer gastric c-sis - glioame
c-src cancer colonic
c-trk - cancer tiroidian
SISTEME GENICE
7/30/2019 Factori genetici
37/43
SISTEME GENICE
Gene supresoare tumorale
(antioncogene)
Principala lor functie este inhibarea proliferarii
celulare
Au in general caracter recesiv
Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului
atunci cand ambele alele sunt inactivate.
SISTEME GENICE
7/30/2019 Factori genetici
38/43
SISTEME GENICE
Antioncogene Principalele cancere sau conditii precursoare la a
caror aparitie contribuie genele supresoare:
cancer pulmonar cu celule mici gena p53
polipoza colica familiala gena FAP
neurofibromatoza tip II gena NF2
tumori endocrine multiple tip I gena MEN I
nefroblastomul ereditar gena WT1
cancer colorectal
genele MCC (FAP) si OCC
retinoblastom gena RB
sindrom Li-Fraumeni gena p53
cancer mamar
gena p53
SISTEME GENICE
7/30/2019 Factori genetici
39/43
SISTEME GENICE
Antioncogene
Gena supresoare implicata in retinoblastom RB 1
A fost evidentiata la nivelul cromozomului 13q14.
Modificari ale genei RB1 au fost intalnite in:
retinoblastom (40% se transmite ereditar recesiv)
osteosarcom
alte tumori: sarcoame de tesuturi moi, unele cancere
pulmonare cu celule mici, un numar redus de canceremamare si cancere genitourinare
7/30/2019 Factori genetici
40/43
SISTEME GENICE
Antioncogene
Gena p53 Reprezinta paznicul genomului.
Este situata pe cromozomul 17p13.
Codifica o proteina care impiedica celulele sa intrein faza S a ciclului, intervine in reglarea transcriptieidar are si alte functii: controlul sintezei de ADN infaza G1/S si controlul apoptozei.
Factorii de mediu (virali, fum de tigara, raze UV,aflatoxine) produc mutatii ale genei p53, cuinactivarea ei si aparitia unor cancere (colorectal,
pulmonar, scuamoase, hepatic, de col uterin).
7/30/2019 Factori genetici
41/43
SISTEME GENICE
Sisteme de reparare a leziunilor ADN Deficienta sistemelor de reparare a leziunilor ADN este la
originea unui numar de boli asociate cu risc crescut decancer (sindroamele de instabilitate cromozomiala)
Daca sistemele de reparare sunt deficitare anomaliile
genetice se vor acumula rapid, crescand probabilitateaactivarii unei proto-oncogene, care devine oncogena, sauinactivarii unei gene supresoare deci probabilitate maimare de a face cancer
Principalele sisteme de reparare a leziunilor ADN sunt: sisteme de excizie-reparare a leziunilor produse de agenti
alchilanti sisteme de reparare a leziunilor induse de raze X reparare conformationala a ADN, in care intervin topoizomerazele
7/30/2019 Factori genetici
42/43
SISTEME GENICE
Gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni Carcinogenii chimici sufera in organism un metabolism
complex, cu o faza de activare (oxidare prin citocrom p450,care duce la formarea carcinogenului activ) urmata de o
faza de conjugare (sulfoconjugare sau glucozoconjugare)sub control enzimatic (transferaze),ceea ce faciliteazaeliminarea metabolitilor;
Cand aceste mecanisme sunt insuficiente, metabolitii
substantelor chimice pot transforma celula. Acesti factori pot contribui la aparitia unor cancere (de
exemplu cancerul pulmonar mai frecvent la cei cumetabolizare rapida a debrisoquinei)
7/30/2019 Factori genetici
43/43
CONCLUZII
Caracterizarea riscului genetic in cancer
30% din cancerele umane apar la subiectii cu riscgenetic
Mai multe sisteme genice predispozante se asociaza
la acelasi individ
Aplicatii in preventie:
- eradicarea leziunilor precanceroase
- protejarea de expunere la factorii de risc aindivizilor cu susceptibilitate genetica
- tratament paliativ medicamentos in deficitele
Recommended