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TERAPIA NON INSULINICA NEL DIABETE MELLITO
ASL 1 UMBRIA
Servizio di Diabetologia
Responsabile:
Dr. Corrado CAMPANELLI
Dr.ssa Anna RANCHELL
I
CASO CLINICO
Uomo, 56 anni.Altezza: 185 cm, Peso: 114kg; BMI: 33.3 kg/m2; CV: 110 cmPadre e 1 fratello con Diabete Mellito tipo 2.AF: ndr.APR: ipertensione arteriosa sistemica in terapia farmacologica.APP: riscontro occasionale, agli esami effettuati di routine, di glicemia venosa pari a 157 mg%
CASO CLINICO
Azotemia 46.7 mg%;Creatininemia 0.62 mg%;CCE 100.8 ml/min (stimata);GOT 37,7mg%, GPT 36,3mg%, GGT 46mg%; Emoglobina glicosilata: 7.6 %Glicemia venosa basale 146 mg%Glicemia dopo pasto 197 mg%Emocromo e formula leucocitaria: nella norma;Esame urine: ndp.
CASO CLINICO
?
FISIOPATOLOGIA DMT2
Insulino-resistenza: inadeguata utilizzazione del glucosio da parte delle cellule target, che non rispondono normalmente alla stimolazione insulinica; il difetto può essere di tipo pre-recettoriale, recettoriale o post-recettoriale.
Difetto della -cellula: anche se inizialmente relativo (la secrezione insulinica è a lungo conservata), è ormai ammesso che l’insorgenza del diabete di tipo 2 è legata a una produzione di insulina insufficiente a compensare la resistenza insulinica
Insulino-resistenza + funzione beta-cellula normale =
NORMALE TOLLERANZA GLUCIDICA
Insulino-resistenza + disfunzione beta-cellula =
ALTERATA TOLLERANZA GLUCIDICA (IFG, IGT, DMT2).
OBESITÀ E DIABETE
L’obesità viscerale è particolarmente dannosa da un punto di vista metabolico, perché resistente all’effetto anti-lipolitico dell’insulina aumentata produzione di acidi grassi liberi (NEFA) insulino-resistenza a livello di muscolo e fegato.
Il tessuto adiposo non è una semplice riserva di grassi ma un vero organo endocrino le cellule adipose producono varie molecole capaci di indurre insulino-resistenza, in particolare leptina, TNF-a, resistina, interleuchina-6. L’obesità rappresenta un fattore di rischio per il diabete di tipo 2
La riduzione ponderale migliora la glicemia dell’obeso.
BMI > 30 kg/m2
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IPOGLICEMIZZANTI ORALI
BIGUANIDISULFANILUREEGLINIDIINIBITORI ALFA-GLUCOSIDASIGLITAZONIANALOGHI GLP-1 E INIBITOIRI DPPIV
LE COMPRESSE SONO L’UNCA TERAPIA?
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LIFE STYLE – ALIMENTAZIONE
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LIFE STYLE – ATTIVITA’ FISICA
Sensibilizzano in vario modo i bersagli all’insulina
gluconeogenesi FEGATO
glicogenolisi MUSCOLI
velocità assorbimento glucosio INTESTINO
trasporto glucosio nelle cellule MUSCOLO–ADIPE–FEGATO
livelli di Col-Tot, C-LDL, Trigliceridi
BIGUANIDI
Ridotta produzione di glucosio nel fegato
Aumentata captazione di glucosio nel muscolo
Meccanismo esatto
sconosciuto
BIGUANIDI
glicemia basale
glicemia POSTPRANDIALE
EFFETTI COLLATERALI
NAUSEAVOMITO
DOLORI ADDOMINALILa tollerabilità migliora titolando
lentamente la dose
RISCHI PRINCIPALI ACIDOSI LATTICA
BIGUANIDI
METFORMINA cpr 500 – 850 – 1000 mg
Monoterapia: dosaggio massimo 3 g/dì
oltre 2,5 g non evidenza di maggior effetto terapeutico
Associazione: non oltre 2 g/dì
NON UTILIZZARE PAZIENTI CON INSUFFICIENZA EPATICA O RENALE (sospendere se CCE < 30 ml/min)
NON UTILIZZARE IN AZIENTI CON PATOLOGIE GASTROINTESTINALI
BIGUANIDI
SECRETAGOGHI secrezione
insulina
PANCREAScellula β
Azione lungaSUFANILURE
E
Azione rapidaMEGLITINIDI
SULFANILUREEMEGLITINIDI
MECCANISMOBloccano un canale del K+ ATP-sensibile modificazione potenziale di membrana ingresso Ca2+ secrezione di INSULINA
EFFETTIRiduzione glicemia (anche a digiuno!)Problemi con le solfaniluree (azione
lunga)
EFFETTI COLLATERALI AUMENTO PESO (SU)
RISCHI PRINCIPALI
IPOGLICEMIE (SU di vecchia generazione, problemi di
accumulo e durata azione anche > 36 ore)
SULFANILUREEMEGLITINIDI
SULFANILUREEMEGLITINIDI
GLIBENCLAMIDE cpr 5 mgEmivita 8-12 ore, durata d’azione 12-24 oreEliminata 50% urine, 50% bileGLIMEPIRIDE cpr 2-3-4 mgEmivita 6-10 ore, durata d’azione 6-24 oreEliminata 60% urine, 40% bile GLICLAZIDE cpr 80 mg, cpr 30 mg RMEmivita 10-12 ore, durata d’azione12-24 oreEliminata urineREPAGLINIDE cpr 0.5-1-2 mgEmivita 1 ora, durata d’azione 1 ora
Escrezione biliare
RIDUZIONE E CONTROLLO DEL PICCO POST-PRANDIALE
Oligosaccaride di origine microbica
INIBITORIALFA-GLUCOSIDASI
MECCANISMO
l’enzima è sito nell’orletto a spazzola delle cellule dell’intestino tenue; la sua inibizione determina rallentamento nella digestione di: disaccaridi ,
amido , destrina
Bersaglio:
α-glucosidasi
L’acarbosio inibisce l’enzima rallenta l’assorbimento del glucosio
I carboidrati vengono idrolizzati dall’enzima
GlucosioInibitore Orletto a spazzolaCarboidrati
INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI
EFFETTIRallenta assorbimento carboidratiAppiattisce il picco glicemico postprandialeEfficace anche nel DM 1
LIMITI
Effetti marcati su HbA1C solo in iperglicemia graveIn iperglicemia lieve-moderata efficacia = 30-50% degli altri antidiabetici oraliUtile soprattutto in anziani e in iperglicemia postprandiale
INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI
EFFETTICOLLATERALI
DISTURBI G.I. GRAVIFlatulenzaBorborigmiDistensione addominaleFERMENTAZIONE ZUCCHERI NEL COLON
ACARBOSIO cr 50-100 mg
INIBITORI ALFA-GLUCOSIDASI
INSULINO-SENSIBILIZZATORI trasporto glucosio nei tessuti MUSC. – ADIPE – FEG. gluconeogenesi; glicolisi FEGATO lipolisi (produzione acidi grassi liberi) TS. ADIPOSO
TIAZOLIDINEDIONI
MECCANISMO
Agonisti di un recettore nucleare (PPARγ)
Attivano geni insulino-responsivi
Effetti sul metabolismo di lipidi e carboidrati
EFFETTIMETABOLICI
lipolisi (produzione di acidi grassi) sensibilità all’insulina trasporto cellulare di glucosiogluconeogenesi epatica
EFFETTI CLINICI
acidi grassi liberi glicemiaEffetto massimo raggiunto in 6-12 settimane
TIAZOLIDINEDIONI
PPARγAgonisti
Azione dell’insulina
PPARγ = Peroxisome Proliferator-Activated Receptor Gamma
Adapted from Moller DE Nature 2001;414:821–828.
Modificano l’espressione genica negli adipociti lipolisi e
recupero di FFA
livelli di FFA
fattori di sensibilizzazione
all’insulina (adiponectina)
Espressione/azione di fattori di resistenza
all’insulina (resistina/TNF)
Adiposità viscerale(piccoli adipociti insulino-sensibili)
TIAZOLIDINEDONI
EFFETTICOLLATERALI
Ritenzione idricaEdemaAnemiaIncremento fratture donne post menopausa
NON INDICATO
INSUFFICIENZA CARDIACAClasse NYHA II-III
TIAZOLIDINEDIONI
Monoterapia quando metformina non tollerata o controindicata soprattutto se paziente in sovrappeso
Terapia duplice combinataMetforminaSolfanilurea
Terapia triplice combinataMetformina + solfanilurea
TIAZOLIDINEDIONI
PIOGLITAZONE cpr 15-30 mg
ROSILITAZONE cpr 4-8 mg
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Incretine e secrezione insulinica
GIP
GLP-1
HGP
Uptakedel glucosio
Somatostatina
glucagone Insulina
Lipolisi
Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705Nauck et al. Diabetologia 1986; 29: 46–52
Ingestione di cibo provoca la secrezione di numerosi ormoni che agiscono sulla secrezione insulinica, sulla motilità intestinale e sul senso di sazietà.GLP-1 e GIP: secreti dalle cellule L dell’intestino tenue distale e del colon, in seguito ad ingestione di cibo. Clivati rapidamente dall’enzima DPP-IV.Nei pazienti con DMT2 la riposta incretinica al pasto è fortemente ridotta. Un ripristino di tali sostanze ha effetti positivi.
Appetito
Senso sazietà Introito acqua
Introito cibo
Afferenzevagali
Svuotamento gastrico
Secrezione acida
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INCRETINE
Secrezione insulinica
Sintesi insulinica
Sensibilità al glucosio
GLUT-2
AttivitàGluco-Kinasi
Proliferazione
Apoptosi
Glucagone
Drucker D.J. – Lancet 2006; 368: 2696-2705
Migliora la risposta insulinica al glucosio;
Ripristino della secrezione bifasica insulinica;
Sopprime la secrezione di glucagone;
Migliora la sensibilità all’insulina ed il profilo glicemico;
Miglora la HbA1c (1,2%) ed il peso corporeo (1,9 Kg).
EFETTI CELLULARI
Incremento massa beta-cellulare
Incremento proliferazione cellulare e differenziazione in senso beta-cellulare
Riduce apoptosi
Il GLP-1 preserva la morfologia delle isole pancreatiche umane In Vitro
Giorno 1
Cellule trattate con GLP-1Controllo
Giorno 3
Giorno 5
Adattato da Farilla L et al Endocrinology 2003;144:5149–5158.
Isole
pancreatiche
trattate con
GLP-1 in coltura
hanno
conservato
intatta la loro
morfologia per
un periodo di
tempo più lungo
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INCRETINE – ANALOGHI GLP1
Exenatide identico all’exendin-4, un ormone naturale, riscontrato nella saliva del Heloderma Suspectum o Gila Monster, che possiede analogie con il GLP-1 ed è resistente all’azione della DPP-4.
L’Exenatide riduce l’HbA1c (0,8%-1%) ed il peso corporeo (1,5-3 Kg), l’effetto è maggiore sulla glicemia post-prandiale.
Dose iniziale 5 μg 2 volte/die per 4 sett. poi 10 μg 2 volte/die, può essere associata a SU, Met, TZD ed insulina. Rischio di lievi ipoglicemie in associazione a SU e Insulina. Effetti collaterali sono nausea vomito e diarrea.
Liraglutide: Analogo del GLP-1 legato ad un acido grasso (ac. palmitico), è parzialmente resistente all’azione della DPP-4 e si lega all’albumina plasmatica attraverso l’ac. palmitico, solo 1-2% libero, biologicamente attivo con lunga emivita (10-15 h).
In condizioni di ipoglicemia non stimola la secrezione insulinica e non blocca la risposta del glucagone, riduce il FBG, l’HbA1c ed il peso corporeo.
La dose è di 0,5-2 mg/die sc. in unica somministrazione, l’associazione con metformina migliora il compenso glicemico rispetto a glimepiride + MTF.
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INCRETINE - INIBITORI DPP-IV
Non rallentano lo svuotamento gastrico e non inducono perdita di peso.
Vidagliptin o sitagliptin (100 mg/die) riducono il FBG, PPG, l’HbA1c (0,8%) e migliorano la funzionalità delle β-cellule
GIP – GLP-1
DPP-4InattivaGLP-1
Secrezioneinsulina
Secrezioneglucagone
Glicemia
Inibitori DPP-4riducono la glicemia
Riducono l’attività dell’enzima del 80% per circa 24 h dopo l’assunzione e mimano molte azioni degli agonisti dei recettori per il GLP-1 sulla risposta insulinica.
J Thromb Thrombolysis 2001,12:177-84
J Am Coll Cardiol 1999,33:119-24
JACC 2003
SULFANILUREE
NON ESISTE UNA CONTROINDICAZIONE ASSOLUTA
NEL DIABETICO NEL POST INFARTO È
OPPORTUNO NON USARLE
CASO CLINICO
GRAZIE PER L’ATTENZIONE!
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