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Fibrosi cistica
DIPARTIMENTO DI MEDICINA INTERNA E DIPARTIMENTO DI MEDICINA INTERNA E SPECIALISTICASPECIALISTICA
SEZIONE DI MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO SEZIONE DI MALATTIE DELL’APPARATO RESPIRATORIO
UNIVERSITA’ DI CATANIAUNIVERSITA’ DI CATANIA
Prof. Carlo Vancheri
Fibrosi cisticaFibrosi cisticaDefinizione:
La Fibrosi Cistica, detta anche mucoviscidosi, è una malattia genetica letale ad ereditarietà autosomica recessiva che colpisce le ghiandole a secrezione mucosa ed è caratterizzata da abnorme accumulo di muco vischioso (da cui mucoviscidosi), con ostruzione e dilatazione dei dotti ghiandolari.
Si presenta come malattia sistemica con alterazioni a carico delle vie aeree, insufficienza pancreatica esocrina, anomala funzione delle ghiandole sudoripare, disfunzioni epatiche e della sfera genitale.
Fibrosi cistica ( CF)Fibrosi cistica ( CF)
Epidemiologia:Epidemiologia:La CF è la più frequente malattia genetica letale nella razza La CF è la più frequente malattia genetica letale nella razza
bianca.bianca.La malattia è meno frequente nella razza nera e nelle La malattia è meno frequente nella razza nera e nelle
popolazioni asiatiche.popolazioni asiatiche.
Incidenza:Incidenza: 1/2500 nati vivi; 1/2500 nati vivi;Trasmissione:Trasmissione: autosomica recessiva; autosomica recessiva;Rapporto M/FRapporto M/F= 1/1;= 1/1;
Si calcola che circa il 5% della popolazione sia costituita da Si calcola che circa il 5% della popolazione sia costituita da eterozigoti, i cosiddetti portatori sani. eterozigoti, i cosiddetti portatori sani.
Fibrosi cistica ( CF)Fibrosi cistica ( CF)
Eziologia:Eziologia:La CF è una malattia autosomica recessiva che La CF è una malattia autosomica recessiva che
consegue a mutazioni di un gene (FC), consegue a mutazioni di un gene (FC), localizzato entro circa 300 Kb nella regione q21-localizzato entro circa 300 Kb nella regione q21-31 del cromosoma 7.31 del cromosoma 7.
Composto da 27 esoni separati da 26 introni, esso Composto da 27 esoni separati da 26 introni, esso codifica per una proteina, la codifica per una proteina, la Cystic Fibrosis Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator ( CFTR) Transmembrane Regulator ( CFTR) , costituita , costituita dalla sequenza nucleotidica di 1480 dalla sequenza nucleotidica di 1480 amminoacidi, e la cui funzione è quella di amminoacidi, e la cui funzione è quella di regolare il trasporto del cloro.regolare il trasporto del cloro.
Fibrosi cistica ( CF)Fibrosi cistica ( CF)
Eziologia:Eziologia:
GeneGene CF ( 250000 coppie di basi) Proteina CFTR ( 1480 aa) ;
Le mutazioni genetiche già identificate sono circa 400;
La loro frequenza varia in base al substrato etnico e geografico della popolazione ( ad esempio W1282X = 50% di CF nella razza giudaica).
Nel 75% dei casi di CF la mutazione genica determina Nel 75% dei casi di CF la mutazione genica determina una delezione ( una delezione ( ΔΔ ) di un residuo di Fenilalanina (F) ) di un residuo di Fenilalanina (F) in posizione 508 della catena aminoacidica.in posizione 508 della catena aminoacidica.
Fibrosi cistica ( CF)Fibrosi cistica ( CF)
Eziologia:Eziologia:Mutazione:Mutazione: CF gene CF gene
(250000 coppie di basi) (250000 coppie di basi) -3 coppie di basi = -3 coppie di basi = CFTR (1480 aa)– 1 CFTR (1480 aa)– 1 amminoacido = 1479 amminoacido = 1479 aa.aa.
ΔΔF 508 : ( 70-75% )F 508 : ( 70-75% )ΔΔ = Deletion = DeletionF = FenilalaninaF = Fenilalanina
Struttura della CFTR:Struttura della CFTR:
Consiste di una porzione che attraversa la membrana cellulare Consiste di una porzione che attraversa la membrana cellulare con 12 con 12 αα-eliche e di 3 regioni intracitoplasmatiche, di cui:-eliche e di 3 regioni intracitoplasmatiche, di cui:
-2 regioni globulari che legano 1 molecola di ATP ciascuna -2 regioni globulari che legano 1 molecola di ATP ciascuna ( Nucleotide Binding Folds o NBF);( Nucleotide Binding Folds o NBF);-1 regione regolatrice ( R) che contiene numerosi siti di -1 regione regolatrice ( R) che contiene numerosi siti di fosforilazione per PKA e PKC.fosforilazione per PKA e PKC.
Fibrosi cisticaFibrosi cistica
Azione svolte dal CFTR:Azione svolte dal CFTR:
- Regolazione del passaggio degli ioni ClRegolazione del passaggio degli ioni Cl
- Regolazione di altri canali al CloroRegolazione di altri canali al Cloro
- Regolazione dei canali del SodioRegolazione dei canali del Sodio
Fibrosi cisticaFibrosi cisticaStruttura della CFTR:Struttura della CFTR:
La proteina CFTR funziona come un canale La proteina CFTR funziona come un canale di secrezione di ioni cloro, regolato dal di secrezione di ioni cloro, regolato dal cAMP, sulla superficie apicale delle cellule cAMP, sulla superficie apicale delle cellule epiteliali.epiteliali.
cAMP pKA
NBF 1
R
NBF 2ATP
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
Cl
ATP
PO4
REGIONE TRANSMEMBRANA
Cl
Cl Cl
Fibrosi cisticaFibrosi cisticaMetabolismo intracellulare della CFTR:Metabolismo intracellulare della CFTR:
La CFTR viene codificata nel nucleo, La CFTR viene codificata nel nucleo, sintetizzata nel reticolo endoplasmatico sintetizzata nel reticolo endoplasmatico rugoso ( RER) , glicosilata nel complesso rugoso ( RER) , glicosilata nel complesso di Golgi e trasportata infine sulla di Golgi e trasportata infine sulla membrana plasmatica.membrana plasmatica.
NUCLEO
GOLGI
cAMP
LUME
SANGUE
CELL NORMALECL
RER
Fibrosi cisticaFibrosi cistica
Classi di mutazione della proteine CFTR:Classi di mutazione della proteine CFTR:1)1) Difettosa glicosilazione della proteina CFTR, aumentata Difettosa glicosilazione della proteina CFTR, aumentata
affinità per il RER con la relativa degradazione affinità per il RER con la relativa degradazione intracellulare ( intracellulare ( ΔΔF 508);F 508);
2) La proteina CFTR anomala viene portata alla membrana 2) La proteina CFTR anomala viene portata alla membrana plasmatica, ma non risponde ai segnali di attivazione per plasmatica, ma non risponde ai segnali di attivazione per mancata fosforilazione ( G551);mancata fosforilazione ( G551);
3) Arresto prematuro della traslazione dell’mRNA del CFTR 3) Arresto prematuro della traslazione dell’mRNA del CFTR (G542);(G542);
4) Normale presenza sulla membrana cellulare ma 4) Normale presenza sulla membrana cellulare ma funzionamento anomalo per alterazioni nella dimensione funzionamento anomalo per alterazioni nella dimensione del canale o del tempo di apertura ( R117).del canale o del tempo di apertura ( R117).
L’alterazione della CFTR determina:L’alterazione della CFTR determina:- Diminuita secrezione del cloro in modo Diminuita secrezione del cloro in modo
diretto ed indiretto;diretto ed indiretto;- Aumentato assorbimento del sodio in Aumentato assorbimento del sodio in
modo attivo e passivo;modo attivo e passivo;- Alterata composizione delle mucine;Alterata composizione delle mucine;- Alterazione del ruolo difensivo del CFTR;Alterazione del ruolo difensivo del CFTR;- Alterazione delle Alterazione delle ββ-defensine e -defensine e
catelecidine.catelecidine.
Fibrosi cisticaFibrosi cistica
Fibrosi cisticaFibrosi cistica
CFTR e vie aeree:CFTR e vie aeree:
-Ipotesi del basso volume ( low volume -Ipotesi del basso volume ( low volume hypothesis)hypothesis)
-Ipotesi dell’eccesso di sale (high salt -Ipotesi dell’eccesso di sale (high salt hypothesis)hypothesis)
Fibrosi cisticaFibrosi cisticaPatogenesi del danno polmonare nella CFPatogenesi del danno polmonare nella CF
Proteina CFTR alterata
Assorbimento Cl-Secrezione Cl-
Assorbimento Na+Assorbimento H2O
Contenuto in H2O, Cl- e Na+nelle secrezioni bronchiali
Disidratazione delle secrezioni
Viscosità del muco
Clearance mucociliare
Infiammazione Infezione
Fibrosi cisticaFibrosi cisticaI neutrofili, attraverso la produzione di I neutrofili, attraverso la produzione di
Elastasi, svolgono un ruolo centrale nel Elastasi, svolgono un ruolo centrale nel determinare la flogosi cronica dell’epitelio determinare la flogosi cronica dell’epitelio bronchiale.bronchiale.
NEUTROFILI
LTB4, IL8
O2-, H2O2 DNA
ELASTASI
IL8 epiteliale CR1, C3bi cleavage
secrezione IgG cleavage
Deficit di opsonizzazione
Formazione di plugs Degradazione elastina
DANNO EPITELIALE, BRONCHIECTASIE
Fibrosi cisticaFibrosi cisticaFIBROSI CISTICA
ALTERAZIONI MUCO INFEZIONI CRONICHE
RIACUTIZZAZIONI POLMONARI
RISPOSTA INFIAMMATORIA
OSTRUZIONE VIE AEREE
ALTERAZIONE VA/Q
CUORE POLMONARE
IPERCAPNIAIPOSSIA
ATELECTASIA
INSUFF RESPIRAT
PNM- EMOTTISI
BRONCHIECTASIE
Fibrosi cisticaFibrosi cistica
FLOGOSI CRONICA
OSTRUZIONE BRONCHIALE GRAVE
ALTERAZIONI VA/QATELETTASIA ENFISEMA COMPENSATORIO
IPOSSIA CRONICA IPERCAPNIA
CUORE POLMONARE CRONICO
INSUFFICIENZA RESPIRATORIA
Fibrosi cisticaFibrosi cisticaInfezioni nella fibrosi cistica:Infezioni nella fibrosi cistica:
-Batteriche:-Batteriche: Pseudomonas aeruginosa Pseudomonas aeruginosa Burkholderia cepaciaBurkholderia cepacia Stafilococcus AureusStafilococcus Aureus Haemofilus influenzaeHaemofilus influenzae
-Virali:-Virali: Virus influenzali Virus influenzali Virus respiratorio sincizialeVirus respiratorio sinciziale
-Micotiche:-Micotiche: Aspergillus fumigatus Aspergillus fumigatus CandidaCandida
-Micobatteri-MicobatteriNon tubercolari:Non tubercolari: M. Avium intracellulare M. Avium intracellulare M. Chelonei M. Chelonei
La Fibrosi Cistica Dal gene CFTR alle secrezioni dense
Secrezioni vischiose e difficili da eliminare: - polmoni, seni paranasali,- pancreas, intestino, - ghiandole sudoripare, - fegato - apparato riproduttivo.
Danni funzionali da ristagno:
- Ostruzione
- infezione
PANCREAS ( Frequenza 85%)PANCREAS ( Frequenza 85%)Ostruzione dei dotti pancreatici ad opera del secreto Ostruzione dei dotti pancreatici ad opera del secreto
abnorme e vischioso cui conseguono:abnorme e vischioso cui conseguono:- Dilatazione degli acini ghiandolariDilatazione degli acini ghiandolari- Degenerazione del parenchima in fibrosi e atrofia.Degenerazione del parenchima in fibrosi e atrofia.
La fibrosi può coinvolgere anche le isole di langherans con La fibrosi può coinvolgere anche le isole di langherans con ridotta tolleranza glucidica o diabete conclamato.ridotta tolleranza glucidica o diabete conclamato.
Le alterazioni del succo pancreatico consistono in una Le alterazioni del succo pancreatico consistono in una riduzione del volume di secreto e un deficit di riduzione del volume di secreto e un deficit di bicarbonato e dei principali enzimi:bicarbonato e dei principali enzimi:
Tripsina, chimotripsina, lipasi, amilasi Tripsina, chimotripsina, lipasi, amilasi Sindrome Sindrome maldigestiva.maldigestiva.
Coinvolgimento di organi Coinvolgimento di organi extrapolmonari nella CF:extrapolmonari nella CF:
Coinvolgimento di organi Coinvolgimento di organi extrapolmonari nella CF:extrapolmonari nella CF:
Fegato e vie biliari:Fegato e vie biliari: (Frequenza 50%) (Frequenza 50%)
La bile, densa e vischiosa, ostruisce le vie La bile, densa e vischiosa, ostruisce le vie biliari intraepatiche producendo ittero di biliari intraepatiche producendo ittero di tipo misto e reazioni infiammatorie del tipo misto e reazioni infiammatorie del parenchima che sfociano in CIRROSI parenchima che sfociano in CIRROSI BILIARE.BILIARE.
La colecisti può contenere dei calcoli biliari.La colecisti può contenere dei calcoli biliari.
Coinvolgimento di organi Coinvolgimento di organi extrapolmonari nella CF:extrapolmonari nella CF:
GHIANDOLE SUDORIPAREGHIANDOLE SUDORIPARE (Frequenza 98%) (Frequenza 98%)Esse secernono volumi normali di sudore nell’acino Esse secernono volumi normali di sudore nell’acino
sudoriparo, ma non sono in grado di riassorbire il sudoriparo, ma non sono in grado di riassorbire il NaCl dal sudore mentre fluisce lungo il dotto NaCl dal sudore mentre fluisce lungo il dotto escretore poiché l’epitelio duttale, nella CF, è escretore poiché l’epitelio duttale, nella CF, è impermeabile al cloro. impermeabile al cloro.
Sudore eccessivamente salato con Sudore eccessivamente salato con Cl-, Na+, K+Cl-, Na+, K+
Cloro nel sudore> 60 mEq/LCloro nel sudore> 60 mEq/L
Coinvolgimento di organi Coinvolgimento di organi extrapolmonari nella CF:extrapolmonari nella CF:
NASO E SENI PARANASALINASO E SENI PARANASALI (85-100%) (85-100%)
-Poliposi nasale e mucocele ( raccolta di muco -Poliposi nasale e mucocele ( raccolta di muco denso nei seni paranasali).denso nei seni paranasali).
-Sinusite cronica con frequenti riacutizzazioni -Sinusite cronica con frequenti riacutizzazioni sostenute da Pseudomonas, H. Influenzae, sostenute da Pseudomonas, H. Influenzae, Streptococchi e anaerobi.Streptococchi e anaerobi.
-Anosmia.-Anosmia.
Coinvolgimento di organi Coinvolgimento di organi extrapolmonari nella CF:extrapolmonari nella CF:
INTESTINO INTESTINO ( frequenza 50%) ( frequenza 50%)
La riduzione del contenuto in acqua delle La riduzione del contenuto in acqua delle feci determina ileo da meconio nel feci determina ileo da meconio nel neonato ed equivalenti patologie ostruttive neonato ed equivalenti patologie ostruttive nell’adulto.nell’adulto.
Coinvolgimento di organi Coinvolgimento di organi extrapolmonari nella CF:extrapolmonari nella CF:
ORGANI SESSUALIORGANI SESSUALI (Frequenza 90%) (Frequenza 90%)
I I maschi maschi adulti presentano sterilità da adulti presentano sterilità da azospermia e da alterazioni del succo azospermia e da alterazioni del succo prostatico.prostatico.
Le Le donnedonne presentano un muco cervicale presentano un muco cervicale denso che ne riduce la fertilità.denso che ne riduce la fertilità.
CLINICA:CLINICA:
ILEO DA MECONIO:ILEO DA MECONIO:Alla nascita, dovuto in parte all’assenza di amilasi Alla nascita, dovuto in parte all’assenza di amilasi
pancreatica ed in parte all’alterata secrezione pancreatica ed in parte all’alterata secrezione gastrointestinale di muco.gastrointestinale di muco.
SINTOMATOLOGIA RESPIRATORIA:SINTOMATOLOGIA RESPIRATORIA:Insorge nelle prime settimane o nei primi mesi di vita con:Insorge nelle prime settimane o nei primi mesi di vita con:-tosse, inizialmente secca , poi produttiva-tosse, inizialmente secca , poi produttiva-Dispnea fischiante-Dispnea fischiante-Episodi bronchitici frequenti-Episodi bronchitici frequenti-Possibile esordio con pneumotorace od emoftoe.-Possibile esordio con pneumotorace od emoftoe.
CLINICA:CLINICA:
SINTOMATOLOGIA MALDIGESTIVA:SINTOMATOLOGIA MALDIGESTIVA:-Scarsissimo accrescimento alla nascita;-Scarsissimo accrescimento alla nascita;-Diarrea con feci voluminose, untuose, contenenti grassi -Diarrea con feci voluminose, untuose, contenenti grassi
neutri non digeriti, proteine ed amidi-Addome globoso;neutri non digeriti, proteine ed amidi-Addome globoso;-Deficit di vitamine liposolubili:-Deficit di vitamine liposolubili:Vit. D Rachitismo; Vit K emorragieVit. D Rachitismo; Vit K emorragie-Deficit di minerali: Ca++ osteoporosi.-Deficit di minerali: Ca++ osteoporosi.
SINTOMATOLOGIA EPATICA:SINTOMATOLOGIA EPATICA:Ittero prolungato di tipo mistoIttero prolungato di tipo misto
DIAGNOSIDIAGNOSI
Criteri maggiori:Criteri maggiori:-Cl- sudore > 60mEq/l e -Cl- sudore > 60mEq/l e -Malattia polmonare cronica ostruttiva con infezione -Malattia polmonare cronica ostruttiva con infezione
batterica e/obatterica e/o-Insuffivienza pancreatica e/o-Insuffivienza pancreatica e/o-Familiarità positiva per FC-Familiarità positiva per FC
Criteri minori:Criteri minori:-Azoospermia inspiegata;-Azoospermia inspiegata;-Presenza di Pseudomonas nell’esame colturale -Presenza di Pseudomonas nell’esame colturale
dell’espettorato.dell’espettorato.
Test diagnosticiTest diagnostici
-Test del sudore;-Test del sudore;
-Esame delle feci;-Esame delle feci;
-Test della secretina-pancreozimina;-Test della secretina-pancreozimina;
-Test di funzionalità respiratoria.-Test di funzionalità respiratoria.
Indagini strumentaliIndagini strumentali
- RX del torace;RX del torace;- Tomografia computerizzata;Tomografia computerizzata;
ANALISI DEL DNAANALISI DEL DNA
Valutazione del danno polmonare Valutazione del danno polmonare nella fibrosi cisticanella fibrosi cistica
RX e TC torace AtelettasieRX e TC torace Atelettasie
BronchiectasieBronchiectasie
Lesioni cisticheLesioni cistiche
Test di funzionalità Test di funzionalità
Polmonare FEV1, VRPolmonare FEV1, VR
EGA PaO2, PaCO2 EGA PaO2, PaCO2
Cascata fisiopatologica e terapiaCascata fisiopatologica e terapiaGene anomalo Terapia genicaGene anomalo Terapia genica
CFTR anomalo Terapia sostitutivaCFTR anomalo Terapia sostitutiva
Cl- Na+ Amiloride, ATPCl- Na+ Amiloride, ATP
Secrezioni vischiose DNAsi, mucolitici Secrezioni vischiose DNAsi, mucolitici
Ostruzione bronchiale Broncodilatatori Ostruzione bronchiale Broncodilatatori Fisioterapia resp.Fisioterapia resp.
Infezioni AntibioticoterapiaInfezioni Antibioticoterapia
Infiammazione Steroidi, FANS, Infiammazione Steroidi, FANS, Antiproteasi, antiossidantiAntiproteasi, antiossidanti
Bronchiectasie DNAsi, fisioterapia resp.Bronchiectasie DNAsi, fisioterapia resp.Insufficienza resp. Trapianto polmonareInsufficienza resp. Trapianto polmonare
Terapia genica e sostitutivaTerapia genica e sostitutiva
Proteina CFTR:Proteina CFTR: Liposomi Liposomi
VirosomiVirosomi
cDNA CFTR:cDNA CFTR: Adenovirus Adenovirus
ParvovirusParvovirus
Liposomi Liposomi
Criteri di selezione per il trapianto Criteri di selezione per il trapianto polmonare nella Fibrosi cistica:polmonare nella Fibrosi cistica:
INDICAZIONI:INDICAZIONI:IRC nonostante trattamento IRC nonostante trattamento
medicomedicoGrave decadimento della qualità Grave decadimento della qualità
di vitadi vitaForte motivazione da parte del Forte motivazione da parte del
pazientepaziente
CONTROINDICAZIONI:CONTROINDICAZIONI:Alte dosi di steroidiAlte dosi di steroidiInstabilità psico-socialeInstabilità psico-socialeInfezioni da Mycobacterium o Infezioni da Mycobacterium o
AspergillusAspergillusGrave interessamento di altri Grave interessamento di altri
organiorganiGrave malnutrizioneGrave malnutrizione
FATTORI DI RISCHIO:FATTORI DI RISCHIO:Precedente chirurgia toracicaPrecedente chirurgia toracicaVentilazione meccanicaVentilazione meccanicaGrave insuff. EpaticaGrave insuff. EpaticaDiabeteDiabeteInfezione da BurKholderia cepaceaInfezione da BurKholderia cepacea
La Fibrosi Cistica Test diagnostici
Misura del cloruro di sodio nel sudore
Misura dei grassi fecali e degli enzimi pancreatici
Esami strumentali:
- TAC polmonare (bronchiectasie ?)
- Ecografia addominale (epatobiliare)
- TAC seni paranasali (ispessimento della mucosa)
Test genetici:
- Mutazione più frequente F508
La Fibrosi Cistica CFTR
Canale del cloro
DF508 Presente nel 90% dei casiCondiziona una più breve emivita (rapida degradazione) della proteinaPer alterato folding …
La Fibrosi Cistica …
- Ileo da meconio- Prolungato ittero neonatale (bile ispessita)- Manifestazioni polmonari- Successivamente evidente: ritardo di crescita
- Infezioni respiratorie ricorrenti (anche polmoniti)- Tosse cronica- Colonizzazione cronica con specifici batteri patogeni:
Pseudomonas aeruginosaBurkholderia (Pseudomonas) cepacia
- Maldigestione con:dolori addominali meteorismofeci abbondanti e ricche di grassi
- Stasi biliare
Neonato
Bambino
La Fibrosi Cistica Terapia
Dieta
- Ad alto contenuto calorico (diminuito assorbimento aumentato consumo)
- Con integratori
- Ricco apporto di liquidi e sali minerali
- Enzimi pancreatici
Terapia antimicrobica
- antibiotici
- mucolitici
Fisioterapia
Trapianto di polmone
Terapia genica
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