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Fisiopatologia do Diabetes Mellitus do Tipo 1
Rubens A C FilhoMódulo Diabetes Mellitus
7º Período
14.2
17.5
15.6
22.5
9.4
14.1
26.5
32.9
84.5
132.3
1.0
1.3
2000 (milhões) 2010 (milhões)
TOTAIS2000 : 151 milhões
A Epidemia de Diabetes
Zimmet et al. Nature, 414: 782-787, 2001
+23%
+44%
+50%
+24%+57%
+33%
2010 : 221milhõesAumento de 46%
Milh
ões
202520001995
100
0
200
300
150
300
Diabetes tipo 2~ 90%
~ 6 Milhões por ano
140
280
A Epidemia de Diabetes – Visão Global
King et al, 1998
Pop
ulaç
ão e
m M
ilhõe
sde
Hab
itant
es
20101988
100
0
200
250
5
8Diabetes tipo 2~ 90%
~ 250 Mil novos casos por ano
A Epidemia de Diabetes – Brasil
Censo Brasileiro de Diabetes , 1988
Diferenças Básicas Entre DM 1 e 2
DM 1• Doença Auto-Imune• Deficiência Insulina• Jovens, Adolescentes• Insulite• Auto-Anticorpos• Indivíduos Magros• Cetoacidose (Início)• Início Abrupto (Polis)
DM 2• 90 % S. Metabólica• Resistência Insulínica e
Deficiência• Indivíduos Meia Idade• Depósito Amilóide nas
Ilhotas• Obesidade (85 %)• S. Hiperosmolar• Início Geralmente Lento
Diabetes do Tipo 1
• 99 % - Auto-Imune (1 A)• 1 % - Idiopática (1 B)
A Incidência Vem Aumentando em Todo o Mundo
Início Abrupto:PoliúriaPolifagiaPolidipsiaEmagrecimento
Cetoacidose Diabética
Diabetes Tipo 1
-Doença auto-imune órgão-específica, progressiva, que começa anos antes
do início do quadro clínico (auto-imunidade), acomete as células
das ilhotas de Langerhans e que ao início do quadro clínico já existe
a destruição de 90 a 95 % destas células pelo processo auto-imune.
Genética &
Ambiente Auto-Imunidadee Perda MetabólicaM
assa
Cél
s
Pré-Diabetes Diabetes FrancoTempo
Peptídeo CIndetectável
Início Clínica
“A Morte da Célula Beta” Diabetes Mellitus Imunológico, um final já esperado?
Componentes celulares e humorais (anticorpos) são detectadosmeses ou mesmo anos antes do aparecimento da doença clínica
Anticorpos
eCélulas T, NK, B
Célula Beta Célula BetaMORTE!
Quem desencadeou o “levante” contra as Células Beta?
Morte da Célula Beta
Agressão Celular
Agressão Humoral
PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAISPREDISPOSIÇÃO GENÉTICA + FATORES AMBIENTAIS““QUEBRA”QUEBRA”
TOLERÂNCIA IMUNOLÓGICATOLERÂNCIA IMUNOLÓGICA
ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4 ATIVAÇÃO CÉLS. T CD4 ESPECÍFICASESPECÍFICAS
ATIVAÇÃOATIVAÇÃO::
• CÉLS. B (B)CÉLS. B (B)• CÉLS. NK (NK)CÉLS. NK (NK)• CÉLS. CD8CÉLS. CD8+ + (T-CD8(T-CD8++))• MACRÓFAGOS (MMACRÓFAGOS (M))
AUTO-AUTO-IMUNIDADEIMUNIDADECELULAR E CELULAR E HUMORALHUMORAL
T-CD4+
T-CD8+
MNKB
IL-1ßIL-1ßTNF-TNF-INF-INF-
ILHOTASILHOTASLANGHERHANSLANGHERHANS
INSULITEINSULITE
CÉLULA BETACÉLULA BETA
MENOR PRODUÇÃO INSULINAMENOR PRODUÇÃO INSULINA
DIABETESDIABETES
Ataque Imune Contra Células BetaAtaque Imune Contra Células Beta
?
Quem Iniciou o Levante Contra as Células Beta?
Genética Fatores Ambientais+ (Desencadeamento)
Ataque Celular + Humoral (Anticorpos)
Lesão Mortal da Célula Beta
DIABETES TIPO 1A
Genética
Genes Implicados com DM 1
Diabetes 54:1253-63,2005
HLAs Associados Com Diabetes Tipo 1
MHC classe I MHC classe IIMHC classe I MHC classe II
Freqüência Positiva:Freqüência Positiva: B8-Bw15 B8-Bw15 A9 A9 Cw4Cw4 Freqüência Negativa:Freqüência Negativa: B7 B7
Freqüência Positiva:Freqüência Positiva:DR4-DQA1*0301-DR4-DQA1*0301-DQB1*0302DQB1*0302DR3-DQA1*0501-DR3-DQA1*0501-DQB1*0201DQB1*0201Freqüência Negativa:Freqüência Negativa:DR15-DQA1*0102-DR15-DQA1*0102-DQB1*0602DQB1*0602# Em japoneses: DR4-DQB1*303 e DR4-DQB1*0404# Em japoneses: DR4-DQB1*303 e DR4-DQB1*0404
# Em negros: DR3-DQB1*0201, DR7-DQB1*0201 e# Em negros: DR3-DQB1*0201, DR7-DQB1*0201 e DR3-DQB1*0402DR3-DQB1*0402
Meio Ambiente
Fatores AmbientaisPor que existe uma discordância emPor que existe uma discordância em
relação ao diabetes mellitus tipo 1 nosrelação ao diabetes mellitus tipo 1 nos gêmeos idênticos?gêmeos idênticos?
Por que existe uma discordância emPor que existe uma discordância em relação ao diabetes mellitus tipo 1 nosrelação ao diabetes mellitus tipo 1 nos
gêmeos idênticos?gêmeos idênticos?
FATORES AMBIENTAIS?FATORES AMBIENTAIS?
Vírus, BactériasVírus, BactériasAlbumina BovinaAlbumina BovinaToxinasToxinasEstresseEstresse
Vírus, BactériasVírus, BactériasAlbumina BovinaAlbumina BovinaToxinasToxinasEstresseEstresse
??
Vírus Possivelmente Implicados no Desencadeamento do DM 1• Coxsackie B• Rubéola• Caxumba• Citomegalovírus• Mononucleose Infecciosa• Retrovírus• Reovírus 1• Hepatite
Modelo de Lesão da Célula Beta
Mimetismo Molecular
Modelo de Lesão da Célula Beta
Resposta Imune ContraVírus Que Ataca Célula
Beta
Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição
significativa das células beta ocorra
Infiltração das ilhotas por células mononucleares que antecede a doença clínica e persiste por semanas ou meses antes que uma destruição
significativa das células beta ocorra
INSULITEINSULITE
No curso da insulite os macrófagos e células T ativadassecretam mediadores solúveis (citocinas, óxido nítrico,
radicais livres do oxigênio), que provavelmente contribuempara a disfunção e morte da célula beta
Mononucleares
Possível Envolvimento de Citocinas na Disfunção e Morte Célula
Cardozo A C. Diabetes 2001;50:909-920
Possibilidade de DM 1 em Parentes
CLINICAL DIABETES • Volume 20, Number 4, 2002
InsulinaPró-insulinaGAD 65 e 67Carboxipeptidase HGT3 e GM2-1ICA 69 e 512GLUT2IA-2
InsulinaPró-insulinaGAD 65 e 67Carboxipeptidase HGT3 e GM2-1ICA 69 e 512GLUT2IA-2
Células NKCélulas CD8MacrófagosInterleucina 1TNF-alfaInterferon gama
Células NKCélulas CD8MacrófagosInterleucina 1TNF-alfaInterferon gama
Mecanismos Humorais Mecanismos Mecanismos Humorais Mecanismos CelularesCelulares (Anticorpos)(Anticorpos)
Mecanismos Humorais Mecanismos Mecanismos Humorais Mecanismos CelularesCelulares (Anticorpos)(Anticorpos)
Céls CD4Céls CD4RepousoRepouso
CD4CD4++ Th2 Th2 Célula
SobrevivênciaCélula
Célula BCélula B(APC)(APC)
CD4CD4++ Th1 Th1 Célula
Morte célula Morte célula
M
NK1.1 CD4NK1.1 CD4++ (Células NK) (Células NK)
IL-4IL-4APCAPC
(Célula Dendrítica/M(Célula Dendrítica/M))
-
Antígeno Antígeno Célula Célula
IL-12IL-12
CD40LCD40L
CD40CD40
Il-4Il-4IL-10IL-10
IFN-IFN-IL-2IL-2 FasLFasL
FasFas
IL-2IL-2IFN-IFN-
OO22--
PerforinaPerforinaGranzimasGranzimasSuperóxidosSuperóxidos
IMDIMDJ CLIN ENDOCRINOL METAB 84:4371-8,1999
Podemos Prevenir o Curso de Destruição
da Célula Beta no Diabetes Tipo 1???
Efeitos da Insulina emParentes de PacientesCom Diabetes Tipo 1
Conclusão:Em Pessoas com Alto
RiscoPara Desenvolver DM 1, a
Insulina na Dosagem Usada
Neste Estudo não Retardou
Nem Preveniu o DM 1
Seriam as Células BNecessárias ao Desenvolvimento
Do Diabetes Tipo 1?Ou
As Células T São as IniciadorasE Mantenedoras do Processo
Auto-Imune?
O HLA do Paciente:DR3,DQ2,DR4,DQ8Alto Risco Genético
O Papel da Célula B e dasImunoglobulinas na Patogênese
Do Diabetes Tipo 1 Ainda nãoEstá Definido
Conclusão:O Diabetes Tipo 1a Pode
Se Desenvolver na AusênciaDe Auto-Anticorpos e de Células B
Diabetes Tipo 1A Sem Participação de Células B ou Auto-Anticorpos
Talvez por isso a imunoterapia direcionada especificamente contra as células B
ou auto-anticorpos não tenha sido efetiva em prevenir
a destruição das células beta e o diabetes
PENSANDO...
Efeito “Lua de Mel”Efeito “Lua de Mel”
RADCF/HUAP/UFF
Células Beta
Diabetes Mellitus Tipo 1A Ao Diagnóstico
5 Anos Após Diagnóstico
Insulina
Nenhuma Célula Beta
X
Tratamento Diabetes Mellitus
Tipo 1
Efeitos do Controle Glicêmico Intensivo no DCCT: Níveis de HbA1c
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 105
6
7
8
9
10
11
HbA1c
(%)
Anos do estudo
Terapia convencional
Terapia Intensiva6,05
Normal
Índice/100pessoas/ano
24
20
16
12
8
4
09876543210
HbA1c Média= 11% 10%9%
8%
7%
Tratamento convencional
Tempo (anos)
DCCT Research Group. Diabetes. 1995;44:968-983.
DCCT: Risco Absoluto de Progressão Contínua da Retinopatia Através dos
Níveis de HbA1c e Anos de Seguimento
Diabetes Control and Complications Trial Research Group. N Engl J Med. 1993;329:977-986.
Retinopatia 76% (P0.002)
Nefropatia 54% (P<0.04)
Neuropatia 60% (P0.002)
DCCT: Resumo dos Resultados
A melhora do controle glicêmico reduz o risco clínico de forma significativa
Insulinoterapia no Diabetes Mellitus• Desde o seu isolamento em 1921 se tornou uma
terapia revolucionária.• Embora disponível por mais de 80 anos, somente
nas últimas 2 décadas ocorreram avanços na forma de se utilizar a insulina na prática clínica.
4 Fatores Levaram aos Avanços:
1. Introdução da auto monitorização da glicose
2. Mudanças na filosofia do manuseio do diabético, com maior flexibilidade no estilo de vida
3. Demonstração de que o controle glicêmico meticuloso reduz os riscos de complicações crônicas
4. Novas insulinas e o desenvolvimento de análogos
Sistema de Aplicação de Insulina
Objetivos no Manuseio Intensivo do Diabetes Mellitus
• Objetivo de Controle Glicêmico:
. HbA1c < 6 % (HPLC)• Evitar Crises de Curta Duração . Hipoglicemia
. Hiperglicemia . Cetoacidose Diabética
• Minimizar Complicações de Longo Prazo• Melhorar Qualidade de Vida
ADA Clinical Practice Recommendations, 2005
Princípios da Terapia
Ingestão de EnergiaIngestão de Energia
Gasto de EnergiaGasto de Energia
Insulinas e AnálogosInsulinas e Análogos
Plano Alimentar (Dieta)Plano Alimentar (Dieta)
Atividade FísicaAtividade Física
Formas de Aplicação e Preferência p/ Múltiplas
Aplicações
Formas de Aplicação e Preferência p/ Múltiplas
Aplicações
Temos Que Tentar Imitar o Que Ocorre numa Pessoa Normal
Sem Diabetes e Com Isso Procurar Manter os Níveis
Glicêmicos Mais Próximos do Normal
Representação Esquemática em 24 Horas dos Perfis da Glicose e
Insulina Plasmática
A Insulina é Sempre Secretada em Resposta à Elevação da Glicose Plasmática
INSULINAS TIPO DE AÇÃO
PERFIL DE AÇÃO
INÍCIO PICO DURAÇÃO EFETIVA
DURAÇÃO MÁXIMA
Aspart/
Lispro
Ultra-rápida 5-15 m 1-2 h 3-4 h 4-6 h
Regular Rápida (R) 30-60 m 2-4 h 3-6 h 6-10 h
NPH/lenta Intermediária 1-2 h 4-8 h 10-16 h 14-18 h
Ultralenta Prolongada 2-4 h Não previsível
18-20 h 20-24 h
Detemir /Glargina
Prolongada 1-3 h - 20-24h
Tipos de InsulinaTipos de Insulina
I(*) Fonte: Medical management of type 1 diabetes - 3rd edition - 1998 - Americam Diabetes Association.
Preparação Início (hr) Pico (hr) Duração (hr)Ação Rápida Regular ½ - 1 2 – 4 4 – 6
Ação Rápida Lispro (Análogo)
¼ - ½ 1 – 2 3 – 5
Ação Rápida Aspart (Análogo)
1/6 (10’) – 2/6 (20’) 1 - 3 3 - 5
Ação Intermediária NPH
1 – 4 8 – 10 12 – 20
Ação Intermediária Lenta (Insulina Zinco)
2 – 4 8 – 12 12 – 20
Ação Longa Ultralenta (Ext. Insulina Zinco)
3 – 5 10 – 16 18 - 24
Ação Longa Glargina (Análogo)
1 Não > 24
Combinações 70/30 (NPH/Regular)
½ - 1 Duplo 12 - 20
NovoMix 30 (70% Aspart protamina
30% Aspart)
1/6 (10’) – 2/6 (20’) Duplo 12 - 20
Humalog Mix25 (75% Lispro protamina 25%
Lispro)
¼ - ½ Duplo 12 - 20
Insulina Humana
LISPRO
Ácido Aspártico (Asp)
ASPART (B28)Glicina
Arginina
- Arg - Arg31 32
GLARGINA
Análogos de Insulina
Glu
Thr
Lys
ThrTyr Phe Phe Gly Arg
GluGly
Cys
Val
Leu
Tyr
Leu
Ala
Val
Leu
His
Ser
GlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1
Asn CysTyr
Asn
Glu
Leu
Gln
Tyr
LeuSerCysIleSerThrCys
Cys
Gln
Glu
Val
Ile
Gly
A21
A1
B28B30
Insulina Aspart
S SS S
S SS S
Pro
AspPro
Asp
Estrutura da Lantus® (Insulina Glargina)
Insulina Glargina:21A-Gly-30Ba-L-Arg-30Bb-L-Arg-insulina
Gly
Asn
CADEIA AI
-CADEIA BI
1 5 15 20 25
1 5 10 15 20
3010
ArgArg
SUBSTITUIÇÃO
EXTENSÃO
Coates, PA et als. Diabetes.1995; 44(suppl1): 130 AOwens, D et al. Diabetologia. 1998; 41(suppl 1): A245
Clamp Isoglicêmico em Diabéticos Tipo 1: Perfil de Ação da Lantus® (Insulina Glargina)
(Valores médios a cada hora)
Tempo (h) após a injeção S.C. = Final do período de observação
0
1
2
3
4
5
6
0
Glic
ose
Ín
dice
de
utili
zaçã
o(m
g/kg
/h)
Insulina glargina
Insulina NPH
30 2010
Lepore M et al. Diabetes 1999;48(Suppl 1):A97, Abst 416
Comparação Glargina e NPH
Estrutura da Insulina Detemir
Perfil Farmacodinâmico da Detemir Pacientes com DM 1
Parâmetros farmacodinâmicos para insulinas detemir e NPH
Insulina detemir NPH
0.2 U/kg 0.4 U/kg 0.3 IU/kg
Duração ação (hr) 12 20 13
GIRmax (mg/kg/min) 1.1 1.7 1.6
Adapted from T. Pieber et al. Diabetes 2002;51(Suppl. 2):A53
Insulina detemir 0.2 U/kg
Insulina detemir 0.3 U/kg
Insulina detemir 0.4 U/kg
Perfil de Menor Variação do que NPH ou Glargine
Data from study 1450 (T. Heise et al. Diabetes 2003;52 (Suppl.1): A121)
NPH insulin Insulin glargine Insulin detemir
Dose em cada aplicação: 0.4 U/kg
Clamp 1 Clamp 2 Clamp 3 Clamp 4
GIR
mg/(
kg•m
in)
0 6 12 2418
Tempo (horas)
8.0
6.0
4.0
2.0
00 6 12 2418
Tempo (horas)
8.0
6.0
4.0
2.0
00 6 12 2418
Tempo (horas)
8.0
6.0
4.0
2.0
0
Perfis de taxa de infusão da glicose após quatro aplicações não consecutivas de doses idênticas em três pacietnes (0.4U/kg)
Menores Taxas de Hipoglicemia Noturna Comparado com NPH em DM 1
12 meses 12 meses 6 meses
1.0
0.6
0.8
0.4
Event
rate
/ p
ati
ent
/ m
onth
duri
ng m
ain
tenance
peri
ods
0.2
0Standl
et al. 2002De Leeuw et al. 2002
Russell-Jones et al. 2002
HbA1c (%) 7.537.88 8.267.78 7.59 8.38
p = 0.003 p = 0.016
p = 0.067
Insulina detemirNPH
Insulina Rápida Antes das Principais Refeições e Intermediária na Ceia
Cf A J C Cf
Rápida
NPH/LENTA
Insulina Rápida Antes das Principais Refeições e Intermediária Antes do
Café e Ceia (2/3 e 1/3)
Cf A J C Cf
Rápida
NPH/LENTA
Insulina Rápida Antes das Principais Refeições e Ultralenta Antes do Café e
Jantar
Cf A J C Cf
Rápida
Ultralenta
Ultralenta
Insulina Rápida Antes do Café e Jantar e NPH ou Lenta Antes do Café e Jantar (2/3 e 1/3)
Cf A J C Cf
Rápida
NPH/LENTA
NPH/LENTA
Bomba de Infusão de Insulina
Cateter Soft-Set QR
Aplicador de cateter Softserter
Aplicação de cateter Soft-Set QR
• O uso do aplicador é preferido pelas crianças e adolescentes por ser prático e indolor
Como os Profissionais de Saúde cuidam de seu próprio Diabetes Tipo 1
Como os Profissionais de Saúde cuidam de seu próprio Diabetes Tipo 1
Profissional de Saúde*Profissional de Saúde*
* Survey of AADE membership (publication currently in submission)* Survey of AADE membership (publication currently in submission)** Industry estimates at time of survey (9/98)** Industry estimates at time of survey (9/98)
Terapia Intensiva vs. Terapia ConvencionalTerapia Intensiva vs. Terapia Convencional
ConvencionalConvencional3%3%
IntensivoIntensivo97%97%
População em Geral**População em Geral**ConvencionalConvencional
> 75%> 75%
IntensivoIntensivo< 25%< 25%
Como Profissionais de Saúde Tratam Seu Diabetes Tipo 1
Como Profissionais de Saúde Tratam Seu Diabetes Tipo 1
Profissionais de Profissionais de Saúde*Saúde*
* Survey of AADE membership (publication currently in submission)* Survey of AADE membership (publication currently in submission)** Industry estimates at time of survey (9/98)** Industry estimates at time of survey (9/98)
Terapia de Bomba vs. InjeçõesTerapia de Bomba vs. Injeções
InjeçõesInjeções40%40%
Terapia de BombaTerapia de Bomba60%60%
População em Geral**População em Geral**
InjeçõesInjeções94%94%
Terapia de BombaTerapia de Bomba6%6%
Infusão de Insulina Contínua Subcutânea e Insulina em Bolus
Cf A J C
BOLUS IICS-BASAL
Parâmetros de Bom Controle
• HbA1C < 6 % HPLC
• Glicemia jejum entre 70 e 100 mg/dL
• Pico glicemia pós-prandial < 180 mg/dL
• Glicemia 2 horas após refeição < 130 mg/dL
• Glicemia entre 2 e 4 horas madrugada entre 70 e 100 mg/dL
• Glicemia pré-prandial entre 70 e 105 mg/dL
Riscos do Controle Meticuloso• Aumento da freqüência de hipoglicemias• Aumento da freqüência de eventos
hipoglicêmicos severos• Aumento da freqüência de eventos muito
severos de hipoglicemia com coma e convulsões
• Hipoglicemia noturna severa (difícil de reconhecer)
• Aumento de riscos da síndrome de hipoglicemia não responsiva e ou insuficiência contra-reguladora
• Aumento da freqüência de hipoglicemias• Aumento da freqüência de eventos
hipoglicêmicos severos• Aumento da freqüência de eventos muito
severos de hipoglicemia com coma e convulsões
• Hipoglicemia noturna severa (difícil de reconhecer)
• Aumento de riscos da síndrome de hipoglicemia não responsiva e ou insuficiência contra-reguladora
Perspectivas
• Insulina Inalada de ação ultra-rápida
• Métodos de monitorização da glicemia não invasivos
• Transplante de ilhotas
• Transplante de células-tronco
• Imunoterapia (Prevenção)
• Uso do p277 (DiaPep277) – hsp60
RADCF/HUAP/UFF
Insulina Inalável
Perfil do tempo de ação pós-absorção Início rápido de ação, similar aos análogos de insulina
de ação rápida
Contrabalanceamento similar à insulina humana regular
Heise T. et al. Diabetes 2000;49(Suppl 1):A100
20
40
60
80
100
0 60 120 180 240 300 360 420 480 540 600
% da Taxa Máxima de Infusão de
Glicose
Tempo (min)
Insulina Inalável
Insulina Lispro
Insulina Regular
Testes de HbA1c: resultados gerais
Exubera vs. Insulina SC
ExuberaInsulina SC
DM Tipo 1
DM Tipo 2
-1
-0.8
-0.6
-0.4
-0.2
0Convencional Intensiva
8.1
7.9
8.1
7.7
8.0
7.7
7.97.8
8.1
7.4
8.2
7.6
Mudança de HbA1c
em relação
ao Basal
Mu
dan
ça m
édia
em
Hb
A1C
(%)
Mu
dan
ça m
édia
em
Hb
A1C
(%)
Diferença ajustada na semana 12 (LOCF): aInsulina Inalável - AO: -1. 18%; 95% CI [-1. 41, -0. 95]bInsulina Inalável + AO - AO: -1. 67%; 95% CI [-1. 90, -1. 44]
Rosenstock J, et al. Ann Intern Med. 2005; 143:549-558.
2AOsa2AOsa Insulina InalávelbInsulina Inalávelb Insulina Inalável + 2OAsInsulina Inalável + 2OAs
Mudança em HbA1c
Insulina Inalável em Tipo 2 e dois AOsInsulina Inalável em Tipo 2 e dois AOs
-2
-1
0
Caso Clínico
Menina de 15 anos começa quadro de poliúria, polidipsia e polifagia, associado a emagrecimento importante e mal estar. Certo dia começou com vômitos e piora do mal estar. Foi a serviço médico onde foi feito o diagnóstico de diabetes.
-Como você trataria esta paciente?
-Se for fazer insulina, qual fazer e como fazer?
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