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GENETIQUE DES POPULATIONS
Génétique des populations
La génétique des populations étudie et cherche à définir
La fréquence des gênes
La fréquence des génotypes
Dans la population étudiée
Population groupe d’individus assez vaste vivants dans des conditions identiques
Climat
Socio économique
Culturel
Génétique des populations
Ces notions de fréquence des genes et des génotypes sont essentielles pour répondre aux questions et pour
chiffrer les risques de maladie héréditaire et donc pour le
conseil génétique
Elles permettent de répondre
Au risque général de toute grossesse
Au risque d’un couple particulier
Au risque concernant l’apparition d’une maladie particulière définie
Génétique des populations
Les differentes formes d’un gêne sont ses formes alléliques
Un gêne peut avoir un ou plusieurs alléles
Alleles de 1 à n
Donc formes alléliques variant de 1 à n
Le nombre total N de génotypes possibles dans cette population, est donc:
2)1( nnN
allele peut ètre NORMALou allele PATHOLOGIQUE
En génétique humaine système diallélique très souvent
allele normal A
allele pathologique a
Génétique des populations
COMMENT REPERER UN GENE
Ceci dépend des notions acquises sur les genes et des progrès scientifiques
tantot gène connu localisé isolé séquencé
tantot gène connu localisé mais non séquencé
parfois gène connu mais non localisé
enfin gène non connu
Génétique des populations
Deux situations
I favorable gene connu séquencé
1 analyse au niveau du produit du gêne soit normal soit pathologique
système de groupe sanguin système ABO ou MN
système d’étude des hémoglobines electrophorèse
repère Hb A et Hb S
permettant de définir un génotype
2 analyse au niveau du gêne lui-même par analyse moléculaire
extraction d’ADN mise en évidence du gêne ou de sa mutation
grace aux polymorphismes aux sondes du gêne
ou au séquençage du gene qui permet de reperer la mutation causale
II défavorable gêne non connu
Le phénotype ou caractère est ce qui se voit
S’il dépend d’un seul gène il est dit MONOGENIQUE
Si l’expressivité fait appel à plusieurs gènes le phénotype est multi ou PLURIGENIQUE
Si l’expressivité fait intervenir un ou plusieurs gènes et des facteurs de l’environnement le phénotype est multifactoriel ou PLURIFACTORIEL
Génétique des populations
CALCUL D’UNE FREQUENCE GENIQUE ALLELIQUE
ET DE FREQUENCE DES GENOTYPES
Génétique des populations
A - CARACTERE CODOMINANT AUTOSOMIQUE DIALLELIQUE
Le calcul peut ètre direct car tous les allèles sont repérables
Deux allèles ici M et N
Dans la population le locus est occupé par M avec une certaine fréquence, le nombre de fois ou le chromosome porte l’allèle M sera la fréquence de M, cette fréquence est appelée p
p varie entre 0 et 1
Dans la population existe des chromosomes porteurs de N avec une fréquence q
q qui varie de 0 à 1
En outre comme il s’agit d’un système diallélique exclusif on a
p + q = 1
Un anticorps anti M et un anticorps anti N existent, et peuvent ètre testés sur les globules rouges des individus:
il y a agglutination avec l’anti M , ou avec l’anti N, ou avec les deux.
Génétique des populations
Le calcul direct fait appel à un échantillon de la population
Dans ce système le phénotype donne le génotype; 100 sujets sont analysés
Phénotype [M] [MN] [N]
Génotype MM MN NN
Nombre de sujets 30 60 10 total 100
Proportion P 0,3 H 0,6 Q 0,10 total 1
Nombre d’allèles
dans l’échantillon M 60 60 0
Nombre d’allèles N 0 60 20 total 200
Fréquence de M p dans l’échantillon
p = 60 + 60 = 120 = 0. 6 = 0, 3 + 1 / 2 x 0, 6
200 200
donc p = P + 1 / 2 H
Génétique des populations
Fréquence de M p dans l’échantillonp = 60 + 60 = 120 = 0. 6= 0, 3 + 1 / 2 x 0, 6 200 200donc p = P + 1 / 2 H
Fréquence de N q dans l’échantillonq = 60 + 20 = 80 = 0. 4 = 0, 2 + 1 / 2 x 0, 6 200 200donc q = Q + 1 / 2 H
Donc calcul facile de la fréquence des allèlesp et qet de la fréquence des génotypes
Ces génotypes se repartissent suivant la fréquence des allèles
Sous forme de MM p2
MN 2pq
NN q2
Ces fréquences sont la conséquence de la rencontre au hasard de gamètes qui portent les allèles avec les fréquences décrites dans la population grace à la ségrégation indépendante des allèles
M M p N q
F
M p MM p2 MN pq
N q MN pq NN q2
MN a une fréquence de 2 pq ( deux modes de formation )
Génétique des populations
CALCUL FACILE DIRECT SI GENE CONNU ET ANALYSE MOLECULAIRE POSSIBLE DONNANT
la fréquence de l’allèle
la fréquence des génotypes si tous les allèles sont repérables
exemple: hémoglobinopathie anémie falciforme
6° codon du gène globine GAG A Ac glutamique GTG S valine
extraction ADN digestion par ER Mst II
fragment d’ADN de 1, 2 kb si gene normal Hb A
fragment d’ADN de 1, 4 kb si gene muté muté Hb S
Phénotype 1,2 kb 1,2 et 1, 4 kb 1, 4 kb
Génotype AA AS SS
Génétique des populations
B - CARACTERE DOMINANT AUTOSOMIQUE DIALLELIQUE PATHOLOGIQUE
Dans les pathologies dominantes autosomiques les malades sont des hétérozygotes. L’allèle normal est A, l’allèle pathologique est a
Donc dans la population trois génotypes possibles au niveau des zygotes
AA sujet Normal P
Aa sujet Malade H
aa sujet très malade inexistant ou très faible Q ( Q = ± 0 )
La fréquence du génotype malade peut facilement se calculer si l’on étudie les naissances, il faut compter les malades parmi les naissances
La fréquence du génotype malade est : m / N qui est égal à H
Les malades sont hétérozygotes donc ont un seul allèle muté
Donc q fréquence du gène pathologique q = 1 / 2 x m / N = 1 / 2 x H
q = Q + 1 / 2 x H = 0 + 1 / 2 x H = 1 / 2 H
Génétique des populations
C - CARACTERE RECESSIF AUTOSOMIQUE DIALLELIQUE PATHOLOGIQUE
Dans les pathologies récessives autosomiques les malades sont des homozygotes. L’allèle normal est A, l’allèle pathologique est a
On a donc trois génotypes possibles au niveau des zygotes
AA Normal P
Aa Normal H
aa malade Q
La fréquence du génotype malade aa peut facilement se calculer si l’on étudie les naissances: il faut compter les malades parmi les naissances , elle est égale à
m / N qui est égal à Q
Mais souvent on ne peut differencier les homozygotes sains AA des hétérozygotes Aa qui sont porteurs de l’allèle pathologique
Il est pourtant essentiel de connaître la fréquence des hétérozygotes
C’est l’interet de la loi de Hardy et Weinberg
Génétique des populations
LA LOI DE HARDY ET WEINBERG
Cette loi permet de définir les fréquences des génotypes dans la population à partir des fréquences alléliques
Et ces fréquences sont stables de génération en génération
Si les conditions sont respectées
Génétique des populations
CONDITIONS POUR QUE LA LOI HW S’ APPLIQUE
1 - l’ effectif de la population est illimité ou de très grande taille
2 - les mariages se font au hasard, sans tenir compte du génotype
on parle de panmixie
3 - il n’y a pas de migration brutale
4 - il n’y a pas de sélection naturelle : les différents génotypes sont également viables et féconds
5 - il n’y a pas de mutation
6 - la méiose se fait normalement: il y a ségrégation indépendante des allèles
Il n’y a pas de sélection au niveau des gamètes en fonction des allèles présents ils sont également fécondants et fécondables, et on suppose que les fréquences géniques sont identiques dans les deux sexes
On suppose que les gamètes portent A ou a dans les proportions des fréquences des allèles p et q
Génétique des populations
Si les conditions s’appliquent
Les fréquences sont stables
stabilité des fréquences géniques et
stabilité des fréquences des génotypes de génération en génération
La population est dite en équilibre
Les fréquences des génotypes sont obtenues par le developpement
de ( p+ q ) 2
genotypes AA Aa aa
fréquence p2 2pq q2
proportions P H Q
Cette loi permet de calculer la fréquence des allèles et des génotypes
exemple
Génétique des populations
Exemple:
Une maladie RA touche un enfant sur 10 000 qui sont homozygotes aa
Donc q2 = 1 / 10 000 donc q =1 / 100
p = 1 – q = 1 – 1 /100 = p = 99 / 100
Donc fréquence des allèles: p = 99 / 100 q = 1 / 100
fréquence des génotypes:
aa les malades q2 = 1 / 10 000
Aa les hétérozygotes 2pq= 2x 99/ 100 x 1 / 100 = ± 1 / 50
AA homozygotes sains p 2 = ( 99 / 100 )2 = 9801 / 10 000
Donc les hétérozygotes ont une fréquence de 1 / 50
si la maladie est rare les hétérozygotes sont fréquents
Génétique des populations
CERTAINES SITUATIONS FONT QUITTER L’EQUILIBRE ET
LA LOI DE HW NE S’ APPLIQUE PLUS
SELECTION NATURELLE
SURVENUE DE MUTATION
NON RESPECT DE LA PANMIXIE
Génétique des populations
LA SELECTION NATURELLE
Une sélection naturelle existe contre les maladies génétiques
Elle correspond au fait que tous les génotypes ne sont pas également viables et féconds et donc ne participent pas à la génération suivante
De ce fait certains sujets ne vont pas se reproduire, ce qui entraine une perte d’allèles pathologiques et donc une diminution de q
On a donc q = q 1 – q 0 qui est négatif et tend à faire disparaître la mutation
On défini un coefficient d’adaptation (ou fitness) en fonction des génotypes
Il est de (1 ) si pas de trouble à la reproduction
Il est de (1 – s ) si il y a un trouble à la reproduction avec une sélection s
Le coefficient de sélection s est défini par pathologie par observation
Génétique des populations
A - Selection CONTRE les caractères dominants autosomiques
La selection interesse les sujets malades qui sont des hétérozygotes Aa
Les homozygotes aa sont pratiquement inexistants
Genotypes AA Aa aa
Fréquence p2 2pq q2=0 Somme
Coeff adaptation 1 1-s 0 p2+2pq=1
Contribution
Génération 1 p2 (1-s) 2pq0 1 – 2spq
Donc perte de gènes à partir de malades hétérozygotes, entraine une baisse de q
q est négatif q= q1 – q0 q = - 1 / 2 x 2spq = - spq = - sq
q = - sqLA SELECTION NATURELLE EST EFFICACE ELLE FAIT RAPIDEMENT DISPARAÎTRE LES ALLELES DONNANT DES CARACTERES DA
Génétique des populations
B - Selection CONTRE les caractères recessifs autosomiques
Ici seuls les homozygotes aa sont malades, ils subissent la sélection
Genotypes AA Aa aa
Fréquence p2 2pq q2 Somme
Coeff adaptation 1 1 (1-s) p2+2pq+q2=1
Contribution
Génération 1 p2 2pq (1-s) q2 1 – sq2
LA SELECTION NATURELLE EST FAIBLE elle ne concerne que les homozygotes qui sont rares, les hétérozygotes se reproduisent et peuvent redonner des homozygotes malades
q = - sq2Donc LA SELECTION NATURELLE NE PERMET PAS D’ ELIMINER LA MALADIE
PAS PLUS QUE LE DEPISTAGE ANTENATAL
Génétique des populations
C - Parfois les hétérozygotes sont FAVORISES
Cas classique de la drépanocytose ou anémie à hématies falciformes Hb S
En effet deux sélections ont lieu
A Une contre les sujets malades SS très défavorisés et qui peuvent mourir de leur anémie avant de se reproduire (sélection s2 )
B Une autre concerne les homozygotes normaux AA en zone d’endemie palustre et qui sont sujets au paludisme (sélection s1)
En revanche les hétérozygotes AS sont favorisés car ils résistent mieux au paludisme que les sujets normaux ( les GR avec Hb S sont moins favorables au développement du plasmodium)
Génotypes AA AS SS
Fréquence p2 2pq q2
Coeff adaptation (1-s1) 1 (1-s2)
Si le paludisme est éradiqué revient à selection contre caractère RA
1 1 (1-s)
Ce phénomène a probablement facilité le développement de la drépanocytose
Génétique des populations
LES MUTATIONS
Les mutations font sortir du cadre de la loi de HW
Il s’agit de la transformation d’un allele normal A en allèle pathologique a
Évenement rare pour chaque locus par génération par gamète mais beaucoup de locus
De ce fait certains sujets vont présenter la mutation qui vient d’apparaître , ce qui entraine une augmentation des alleles pathologiques
Cet allèle muté est stable et se transmet à la génération suivante sans changement
La réversion retour de a à A est négligé
Le taux de mutation = p en fait comme p est proche de 1
On admet que le taux de mutation est
Génétique des populations
A - Mutation DONNANT un caractère Dominant Autosomique
Elle est souvent facile à repérer, si les naissances sont surveillées
Méthode DIRECTE en comptant les enfants atteints m, parmi l’ensemble des enfants nés de parents sains N ps
L’enfant atteint est hétérozygote Aa, il porte un seul allèle pathologique donc une seule mutation
= 1 / 2 x m / Nps
Exemple pour l’achondroplasie huit enfants atteints sur 100 000 naissances chez des parents non atteints
On peut calculer
= 1 x 8 = 8 = 4 x 10- 5
2 100 000 200 000
on parle de NEO MUTATION
Génétique des populations
B - Mutation DONNANT un caractère recessif autosomique
Elle est beaucoup plus difficile à reperer car la néomutation est silencieuse dans la majorité des cas
Une méthode INDIRECTE peut ètre utilisée en postulant qu’il y a équilibre entre la perte par sélection et l’apparition par néomutation
Par sélection contre les caractères RA il y a perte de sq2 sujets en une
génération, pour que la maladie se maintienne il faut qu’il ait = s q2
On peut calculer en connaissant la fréquence de la maladie q2 et le coefficient de sélection pour cette maladie s
Exemple: albinisme universel
q2 = 1 / 20 000 s= 1/ 10 ( donc 9 / 10 se reproduisent normalement )
=sq2 = 1 x 1 = 1 = 5 x 10 - 6
10 20 000 200 000
varie de 4 x 10 - 5 à 5 x 10 - 6 par locus
Aa
EQUILIBRE DE HARDY ET WEINBERG
F. VIGUIE
Génétique des populations
LA CONSANGUINITE
La consanguinité fait sortir du cadre de la loi de HW,
il n’y a plus respect de la panmixie
Il s’agit de situation ou l’enfant à naitre est issu d’un (ou n) ANCETRE COMMUN.
Cet ancêtre commun peut avoir transmis un même allèle pathologique aux deux parents de l’enfant, et ceux-ci l’ont transmis à l’enfant, qui alors est malade
Ces situations amenent à l’apparition de pathologies inattendues dans les familles
ce peut ètre des maladies recessives autosomiques
des malformations obeissant au modèle multifactoriel
Le coefficient de consanguinité : F définit la probabilité pour un sujet d’ètre homozygote à un locus par transmission familiale
Si les deux allèles proviennent d’un ancêtre commun ce locus est dit autozygote
Génétique des populations
Tout d’abord : Quelle est la probabilité de transmettre deux fois le même gène a deux enfants pour un ancêtre A ???
** Si l’on est homozygote pour cet allèle on transmet toujours celui-ci
La probabilité peut ètre FA le coefficient de consanguinité de la personne
** Si l’on n’est pas consanguin et donc porteur de A1 et A2 on transmet 2 fois le même gène
2 fois A1 : 1/ 2 x 1/ 2 = 1/ 4
2 fois A2 : 1/ 2 x 1/ 2 = 1/ 4
Au total: 2 fois le même gène : 1/ 4 + 1 / 4 = 1/ 2
Une personne peut avoir un coeff (FA ) ou pas (1- FA)
Donc on transmet deux fois le même gène avec une probabilité de:
FA + ( 1- FA ) 1 / 2 = FA + 1 / 2 - 1 / 2 FA = 1/ 2 + 1 / 2 FA =
= 1/ 2 ( 1 + FA )
2 fois le même gène : 1/ 2 ( 1 + FA )
Si A est non consanguin, alors FA est égal à 0 et donc transmet
2 fois le même gène : 1 / 2 ( 1 + 0 ) = 1 / 2
FA aa
A1 A2
Génétique des populations
Quelle est la probabilité d’ètre homozygote pour une maladie recessive autosomique ??? Pr (aa) =
Fq + (1-F) q2 = Fq + q2 – Fq2 = q2 + F q ( 1- q)= q2 + Fpq
Proba (aa ) = q 2 + Fpq
La consanguinité augmente la probabilité d’ètre homozygote
pour un allele normal
pour un allele pathologique
(Si pas de consanguinité F=0 et donc la proba (aa) est : q 2 + 0 x pq
proba est donc : q2 )
Génétique des populations
CALCUL DU COEFFICIENT DE CONSANGUINITE F = Probabilité d’ètre homozygote
Fonction du nombre d’ancêtre commun, calcul pour chaque ancêtre
F
I Transmet avec une proba de 1 / 2
à ses deux enfants ( ou 1 / 2 ( 1 + FA) )
II transmettent avec proba 1/ 2
III transmettent à F avec proba de 1 / 2
Ces probabilites sont independantes donc produit
F = 1/2 x 1 / 2 x 1 /2 x 1/ 2 x 1 /2
Nombre d’échelons pour rejoindre l’ancètre
2 coté maternel ( m ) et 2 coté paternel ( p)
F = (1 / 2 ) 2 x (1 / 2) 2 x 1 / 2
F = (1 / 2 ) m x (1 / 2) p x 1 / 2
F = (1 / 2 ) m + p + 1
F = (1 / 2 ) m +p x 1 / 2 ( 1 + FA)
Génétique des populations
ON PEUT AVOIR DEUX OU N ANCETRES COMMUNS
On calcule les probabilites pour chaque ancêtre et l’addition( SOMME) de ces probabilités donne le coefficient de consanguinité de l’enfant autrement dit la probabilité qu’il soit homozygote
Pour A 1 1 / 2 m+p x 1 / 2 ( 1+ FA1)
Pour A 2 1/ 2 m+p x 1 / 2 ( 1+ FA2)
Pour A 3 1 / 2 m+p x 1 / 2 ( 1+ FA3)
F = la somme de ces probabilités= F A1 + FA2 + FA3 etc
F = (1 / 2) m + p x 1 / 2 ( 1 + FA)
A1 à An
F = (1 / 2) m + p + 1 si ancêtres non consanguins
Ancêtre 1 Ancêtre 2
F m = 2 p= 2 Cousins germains
FA 1 et FA 2 = 0
f A1= 1 / 2 2+2+1 = 1 / 2 5 = 1 / 32
f A2 = 1 / 2 2+2+1 = 1 / 2 5 = 1 / 32
F = 1/ 32 + 1/ 32 = 1/ 16
F = (1 / 2) m + p + 1
F
pour des Cousins germains
F = 1/ 32 + 1/ 32 = 1/ 16Donc soit AA soit aa
Donc probabilité de maladie
Pr aa = 1 / 32
F = (1 / 2) m + p + 1
Ancêtre non consanguin FA = 0
Arbre non informatif
I
F
pour des Cousins germains
F = (1 / 2) m + p + 1
Ancêtre non consanguin FA = 0
Arbre non informatif
P est Aa ( Pro:1 ) et non malade, il a reçu a de sa mère Gm1 avec probab 1 / 2
elle Gm1 l’a reçu de son père (ou de sa mère) qui lui (ou elle) l’a transmis à Gm2 avec une proba de 1 / 2 ,
qui elle (Gm2) l’a transmis à M avec une proba de 1 / 2
F est aa = 1 x 1 / 8 x 1 / 4 = 1 / 32
( si non consanguin 2pq ; si cousin 1 / 8 )
P
Gm1Gm2
M
1/ 2
1/ 2
1/ 2
II
F
F = (1 / 2)m + p + 1
Ancêtre non consanguin FA = 0
Arbre informatif
aa
Maladie RALa mère de la malade G m1 est hétérozygote Aa probabilité de 1
Elle a reçu a d’un de ses parents qui ont transmis avec probab de 1/ 2 à Gm2
Gm 2 a transmis a à M avec proba de 1 / 2
M est Aa = avec proba de 1 / 4 P est Aa avec proba de 2 /3
F aa = 2 / 3 x 1/ 4 x 1 / 4 = 1 / 24
PM
Gm1 Gm2
Importance de la consanguinité dans l’expression des allèles de maladies
rares
Dans une population panmictique la probabilité d’ètre homozygote aa est q 2
Si l’on s’interesse à l’enfant de cousins germains cette proba augmente du fait de la consanguinité P aa = q2 + F pqF = 1 / 16
Mucoviscidose q2 = 1 / 2500 q = 1 / 50
si parents cousins germains le risque est = 1 / 2500 + 1/ 16 x 1/ 50= 1 / 2500 + 1 / 800 = 4 / 2500
donc le risque est multiplié par 4
Si la maladie est plus rare phénylcétonurie q2 = 1 / 10 000 q = 1 / 100si parents cousins germains le risque est = 1 / 10 000 + 1/ 16 x 1/ 100 =1/ 10 000 + 1 / 1600 = 1 / 10 000 + 6 / 10 000 = 7 / 10 000
donc le risque est multiplié par 7
Plus la maladie est rare plus la consanguinité augmente le risque Plus une maladie est rare plus elle se manifeste chez les enfants de sujets apparentés
Cas particuliers de consanguinité
Génétique des populations
M = 1 P= 1
Demi-sœur demi -frère: 1 ancètre
F = 1 / 2 1+1+1 = 1 / 2 3
F = 1 / 8
F = (1 / 2) m + p + 1
Ancètre non consanguin FA = 0
Génétique des populations
Oncle nièce : 2 ancètres
F = 1 / 2 2+1+1 + 1 / 2 2+1+1
F = 1/ 2 4 + 1 / 2 4 = 1 / 2 3 = 1 / 8
F= 1 / 8
m = 2 p = 1
F = (1 / 2) m + p + 1
Ancètre non consanguin FA = 0
Génétique des populations
p = 2
F = (1 / 2) m + p + 1
m = 2
F = 1 / 2 2+2+1 + 1 / 2 2+2+1 +
+ 1/ 2 2+2+1+ 1/ 2 2+2+1
= 1 / 2 5 + 1/ 25 + 1/ 25 + 1/ 25
F = 4 x 1 / 32
F = 1 / 8
Doubles cousins germains: 4 ancètres
F= 1 / 8
Ancètre non consanguin FA = 0
DIFFICULTES
I - L’EXISTENCE DE PHENOCOPIE
Phénotype qui copie celui d’ une maladie génétique
On peut avoir une pathologie acquise pendant la grossesse assez semblablable à celle d’une anomalie genetiqueMicrocéphalie Hydrocéphalie
Embryopathie toxoplasmose
PKU maternelle RA
RA RLX
(DA) lié à spina bifida
II - HETEROGENEITE
1 - Hétérogénéité génique
Plusieurs gènes différents peuvent ètre mutés et donner un tableau semblable ou très proche
Ex: sclérose tubereuse ( retinite pigmentaire , surdité etc….)
TSC 1 : 9 q 34 23 exons
Hamartine 1164 AA suppresseur de tumeur 30 % des scléroses
TSC 2 : 16 p 13.3
Tuberine GtPase activating protein
Serait forme plus grave : retard mental sévère surtout formes sporadiques
Environ 70 % des scléroses
2 - Hétérogénéité allelique
Un gene peut ètre muté de très nombreuses façons
Ex : CFTR
III Un point très difficile
Les mosaïques germinales
évoqué pour
-- des maladies récessives liées à l’X
Exemple: Myopathie
-- certains caractères dominants autosomiques
Exemple: sclérose tubereuse de B
Ostéogenèse imparfaite ,
achondroplasie , Apert …
Génétique des populations
IV Enfin les
MALADIES PAR EXPANSION DE TRIPLETS
sont le fait de mutations instables lors des générations.
Elles peuvent devenir pathogènes à partir d’un seuil de répétition.
Ce sont des situations particulières à chaque maladie.
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