Glucotoxicidad, Resistencia a La Insulina y Pfga

GLUCOTOXICIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA Y PFGA

GLUCOTOXICIDAD

Efectos adversos que produce la hiperglicemia cronica sobre: Estructuras celulares y sus funciones

Hiperglicemia cronica induce: RI ↓ secrecion de insulina

Resistencia a la insulina

DM2 (reversibilidad parcial): 60% defecto genetico 40% debido a ambiente hiperglicemico

DM1: Adquirida y secundaria a glucotoxicidad Obtencion de normoglicemia mantenida

lograria revertir efectos toxicos.

MECANISMOS DE GLUCOTOXICIDAD SOBRE SECRECION INSULINICA

1) Hiperglucemia por regulacion negativa produciría ↓GLUT 2 en celulas β.

2) ↓ actividad fosfolipasa C (PI3-K) participando en secrecion insulinica al ↑ Ca++ Intracelular.

3) Hiperinsulinemia con efecto negativo, frenando sintesis hormonal

4) ↑ Radicales libres, glucosa actua como tal produciendo glucotoxicidad.

5) Glicosilacion de insulina ↓accion hormonal

GLUCOTOXICIDAD

Inhibe replicacion de celulas β

Estimula apoptosis (vía de las caspasas)

Estimula producción de estres oxidativo

Disminuye receptores GLUT2 y GLUT4

LIPOTOXICIDAD

↑ radicales libres ↓ GLUT2 y GLUT4 Estimula apoptosis

HIPERINSULINISMO

Aumento de reabsorcion de Na+ Altera tono simpatico Estimula sintesis de endotelinas Estimula adhesion plaquetaria Estimula lipasa hepatica Favorece ↑ de LDL Estimula factores de crecimiento y

proliferacion celular.

GLUCOSILACION NO ENZIMATICA (PRODUCTOS FINALES)

Glucosa (y otros derivados glucados) + grupos aminos de larga vida.

Glucosilacion altera proteinas IC y EC: Estructura Propiedades fisico-quimicas Función

GLUCOSILACION AVANZADA: PAPEL PATOGENICO

1.- MECANISMOS DIRECTOS: ↓ de la resistencia de las proteinas a la

accion proteolitica de enzimas degradantes.

Entrecruzamiento y atrapamiento de proteinas

Inducción de oxidacion lipidica Inactivación de oxido nitrico

GLUCOSILACION AVANZADA: PAPEL PATOGENICO

1.- MECANISMOS INDIRECTOS: Induccion de quimiotaxia Estimulacion de sintesis de citoquinas Estimulacion de la produccion de MEC

alterando la proliferacion celular ↑ actividad plasmatica procoagulante ↑ permeabilidad vascular ↑ estres oxidativo ↑ indice de mutacion del ADN

PFGA inductores de producción de:

TNF alfa IL- 1 PDGF (angiogenesis) IGF-1 (desarrollo y crecimiento celular)

Modificación de colageno: Lamina basal que subyace en epitelios Cambios estructurales en laminina y

fibronectina Principal funcion afectada: sosten y filtración

El TNF-α y la resistencia a la insulina