PREECLAMPSIA: PAPEL DE LAPREECLAMPSIA: PAPEL DE LA INFECCIÓN Y LA INFLAMACIÓN

JULIÁN A. HERRERA M., M.D.Profesor Titular y Emérito

Departamento de Medicina FamiliarEscuela de MedicinaUniversidad del ValleUniversidad del Valle

MORTALIDAD MATERNAMORTALIDAD MATERNA

En los países en vías de desarrollo la Mortalidad Materna por preeclampsia esMortalidad Materna por preeclampsia es 10 a 20 veces mayor que en países d ll ddesarrollados

EN LOS PAÍSES ANDINOSEN LOS PAÍSES ANDINOS

• Las concentraciones sanguíneas de TNF-alfa, IL-6, PCR en las embarazadas son mayores con , yrespecto a las concentraciones sanguíneas de estas sustancias en embarazadas de países pdesarrollados

Int J Obstet Gynecol 2001;75 (3): 243-9

EMBARAZO SANOEMBARAZO SANO

• Existe cierto grado de Inflamación por activación del sistema inmune ante la presencia de tí HLA f t l d t d l dantígenos HLA fetales procedente del padre

PREECLAMPSIA

Exceso de respuesta inflamatoria pTNF-alfa, IL-2, IL-6

Am J Obstet Gynecol.1990;180:499-506Am J Obstet Gynecol.1990;180:499 506

ETIOPATOGENIA DE LA PREECLAMPSIAETIOPATOGENIA DE LA PREECLAMPSIA

Solo se presenta en el embarazo humano con la presencia de la placenta

Factores PlacentariosFactores MaternosFactores Maternos

No hay II Fase de migración deNo hay II Fase de migración deNo hay II Fase de migración de células del Trofoblasto Disminuye Perfusión

No hay II Fase de migración de células del Trofoblasto Disminuye Perfusión

Inmunidad Alterada (Obesidad- Desnutrición- Estrés)Inmunidad Alterada (Obesidad- Desnutrición- Estrés)

Estrés oxidativo(Infección – Obesidad- Hierro)Estrés oxidativo(Infección – Obesidad- Hierro)

Factores GenéticosNo se expresan sin estímulos

Riesgo nutricional (Hiperlipidemia- Calcio en dieta)Riesgo nutricional (Hiperlipidemia- Calcio en dieta)

ImbalanceImbalance

Disfunción EndotelialDisfunción Endotelial

FACTOR DE NECROSIS TUMORAL ALFA Y LAS CELULAS ASESINAS

(NK CELLS)(NK CELLS)

• Modulan la invasión y el crecimiento del t f bl t d t d l t i i l dtrofoblasto dentro de las arterias espiraladas

Am J Obstet Gynecol.1994;171:976-79Hypert Preg 2006Hypert Preg 2006

PACIENTES QUE DESARROLLAN PRECLAMPSIA

• Presentan una Disfunción Endotelial temprana (VMF-Semana 16) asociada a una respuesta inflamatoria exagerada p g(Aumento de Leucocitos y PCR)

Am J Hypert 2007;20:437-42

INFECCIÓN URINARIAINFECCIÓN URINARIA

• Es mas frecuente en mujeres con preeclampsia (6%) que en embarazadas p p ( %) qnormotensas (3%) especialmente primigrávidasprimigrávidas

Obstet Gynecol 67: 529-532

Estudio Clínico PoblacionalAbierto 1996 - 1997Abierto 1996 - 1997

CORPES DE OCCIDENTE (N= 15.453)CORPES DE OCCIDENTE (N 15.453)Régimen Vinculado y Subsidiado

Tasa de Mortalidad Materna= 34.5x105 N.V.

Tasa de Mortalidad Materna= 34.5x105 N.V.

Incidencia de Bajo peso al nacer = 6.2%Secretarías de Salud:Incidencia de Bajo peso al nacer = 6.2%Secretarías de Salud:

§ Cauca§ Caldas§ Cauca§ Caldas

§ Risaralda§ Quindío§ Risaralda§ Quindío

Análisis EpidemiológicoAnálisis Epidemiológico

§ Chocó§ Nariño§ Chocó§ Nariño

§ Valle§ Valle

Análisis EpidemiológicoMichel Labrecque, MD, PhD

Universidad de Laval, Quebec, Canadá

Análisis EpidemiológicoMichel Labrecque, MD, PhD

Universidad de Laval, Quebec, Canadá

TEORIA DE LA INFECCION SOBRE EL RIESGO DE PREECLAMPSIARIESGO DE PREECLAMPSIA

Herrera JA et al. Medical HypothesesMedical Hypotheses

2001; 57:3, 393-7

Conde-Agudelo A et al. Maternal infectionand risk of preeclampsia: Systematic review andp p y

Metaanalysis. Am J Obstet Gynecol 2008 198:7-22

(Infección Urinaria N= 104 927 OR= 1 63 IC 95% 1 43 1 83)(Infección Urinaria N= 104.927 OR= 1.63 IC 95% 1.43-1.83)(Enfermedad periodontal N= 3.507 IC 95% 1.39-2.17)

MECANISMOS MOLECULARES ENTRE LA INFECCION Y LA DISFUNCION

ENDOTELIALENDOTELIAL

• La infección aumenta la producción de IL6 y por tanto actúa de mensajero aumentando los jniveles plasmáticos de Proteina C Reactiva

• La PCR aumenta los niveles de Metaloproteinasa 2 la cual denuda el endotelio p

vascular: con reparación del mismo la cual puede fracturar placas ateromatosas e induce

DISFUNCION ENDOTELIALDISFUNCION ENDOTELIAL

ESTUDIO DE CASOS Y CONTROLESN= 398 J Periodontol 2006; 77:182-8

Dosis-respuesta positiva entre la severidad de la enfermedad periodontal y la PCR enla enfermedad periodontal y la PCR en

preeclampsia

J H t 2007 25(7) 1459 1464Journal Obstetrics and Gynaecology Canada 2005 27:5 (supplement): 529

Hypert Pregn 2006; 25 (S1) pp 42

J Hypert 2007 25(7):1459-1464

FUNCION ENDOTELIAL SEGUN INFECCION EN 48 PRIMIGRAVIDAS DE ALTO RIESGO

BANGLADESH COLOMBIA 2002

FUNCION ENDOTELIAL SEGUN INFECCION EN 48 PRIMIGRAVIDAS DE ALTO RIESGO

BANGLADESH COLOMBIA 2002BANGLADESH-COLOMBIA 2002BANGLADESH-COLOMBIA 2002

50

%Pre-terapia Post-terapia

p= 0 03 p= 0 84

40

p= 0.03 p= 0.84

30

10

20( ) 18.1 ( ) 17.0

( ) 12.0

0

10( ) 8.3

-10

Infectadas (n=17) No Infectadas (n=31)

Herrera JA et al . Int J Obstet Gynecol 2005; 91: 221-227. IGOJ Price-Award 2006

EVALUACION DE PRODUCCION DE OXIDO NITRICO EN PRIMIGRAVIDAS INFECTADAS (n=17) DE ALTO RIESGO SEGÚN SUPLEMENTACION

NUTRICIONAL

EVALUACION DE PRODUCCION DE OXIDO NITRICO EN PRIMIGRAVIDAS INFECTADAS (n=17) DE ALTO RIESGO SEGÚN SUPLEMENTACION

NUTRICIONALNUTRICIONALBANGLADESH-COLOMBIA 2002

NUTRICIONALBANGLADESH-COLOMBIA 2002

Ca /CalmodulinEndothelial

CellEndothelial

Cell

Pre-terapia Post-terapiaL-arginine + 02Ca /Calmodulin

NOS

NONO

L-citruline

CellCell

20

22p= 0.10 p= 0.001

18

l/L

( ) 17.4

14

16

Imo

( )15.5

( ) 13.7( ) 13 2

10

12

( ) 13.2

Calcium-CLA (n= 8) Placebo (n= 9 )10

Herrera JA et al . Int J Obstet Gynecol 2005; 91: 221-227. IJGO Prize-Award 2006

PREECLAMPSIAPREECLAMPSIA

• Es la principal causa de mortalidad materna y p p yperinatal en países en vías de desarrollo

• La Inflamación crónica inducida por infección urinaria vaginal y periodontal causaurinaria, vaginal y periodontal causa DISFUNCION ENDOTELIAL alteración crucial en le fisiopatología de la enfermedaden le fisiopatología de la enfermedad

Prevención de Preeclampsiap

L I fl ió d i d id i f ió• La Inflamación puede ser inducida por infección subclínica por tanto se debe detectar y tratar la infección subclinicainfección subclinica

• La resistencia a la Insulina debe controlarseLa resistencia a la Insulina debe controlarse (Ganancia de peso-Diabetes Gestacional)

• Limitar la Disfunción Endotelial Nutricionalmente (Calcio-Ácido Linoleico)

(Am J Ther. 2008 15(4):373-6)

Efectos del Estrés Crónico (7-21 días)en la Gestación Animal

Efectos del Estrés Crónico (7-21 días)en la Gestación Animal

Un Nuevo Modelo para PreeclampsiaUn Nuevo Modelo para Preeclampsia

en la Gestación Animalen la Gestación Animal

↓ ganancia de peso↓ ganancia de peso

Vasoconstricción: HTAVasoconstricción: HTA

Hipertrofia SuprarenalHipertrofia Suprarenal

Proteinuria

↓

Proteinuria

↓Ratas WistarRatas Wistar

↓ de la liberación del factor relajante endotelial↓ de la liberación del factor relajante endotelial

Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 3, 544-50Am J Obstet Gynecol 2002; 186: 3, 544-50

ESTUDIO DE COHORTESESTUDIO DE COHORTES APLICACION

DE UN MODELODE UN MODELO BIOPSICOSOCIAL

1998 2007 ( 320 386)1998 - 2007 (n= 320.386)

REPUBLICA DE COLOMBIAREPUBLICA DE COLOMBIAMINISTERIO DE SALUDMINISTERIO DE SALUD

Estudio Observacional Analítico Comparativo de Cohortes (3 Casos/1 Control) 1998 – 2007

Estudio Observacional Analítico Comparativo de Cohortes (3 Casos/1 Control) 1998 – 2007

N= 267 951N= 267 951N= 267.951N= 267.951

§ EPS A (n = 24.506)

§ EPS B (n= 42.515)

§ EPS A (n = 24.506)

§ EPS B (n= 42.515)

§ EPS D

N = 52.435

§ EPS D

N = 52.435

§ EPS C (n = 200.930)

Con Aplicación del Modelo

§ EPS C (n = 200.930)

Con Aplicación del Modelo Sin Aplicación del Modelo Biopsicosocial

Sin Aplicación del Modelo Biopsicosocial

Biopsicosocial Biopsicosocial Modelo BiopsicosocialModelo Biopsicosocial

COHORTE EXPUESTA A UN MODELO BIOPSICOSOCIAL (N= 267 951)BIOPSICOSOCIAL (N= 267.951)

SOFTWARE BIOSICO VERSION 2.0 - 6.0SOFTWARE BIOSICO VERSION 2.0 - 6.0

♣ APOYO CLINICO SISTEMATIZADO♣ APOYO CLINICO SISTEMATIZADO ♣ EVALUACION DE RIESGOS SISTEMATIZADA

♣ EVALUACION DE RIESGOS SISTEMATIZADA

♣ CAPTURA Y ANALISIS DE RESULTADOS

♣ CAPTURA Y ANALISIS DE RESULTADOS

Características Sociales, de Adscripción y Atención en el Sistema General de Seguridad Social

C l bi 1998 2007

Características Sociales, de Adscripción y Atención en el Sistema General de Seguridad Social

C l bi 1998 2007Colombia 1998-2007 (N= 320.386 )Colombia 1998-2007 (N= 320.386 )

100

EXPUESTANO EXPUESTA

%

90

95

75

80

85

65

70

75

55

60

65

50CONTROL PRENATAL PARTO INSTITUCIONAL ALFABETISMO URBANA CONTRIBUTIVO

Razones de Mortalidad MaternaEstudio de Cohortes

Colombia 1998 - 2007 (N= 320 386)

Razones de Mortalidad MaternaEstudio de Cohortes

Colombia 1998 - 2007 (N= 320 386)Colombia 1998 - 2007 (N= 320.386)Colombia 1998 - 2007 (N= 320.386)

os

70

idos

viv

o

50

60ec

ién

nac

30

40

as 1

05R

e

10

20

30

Tasa

0

10

Cohorte no expuesta Cohorte expuesta

Mortalidad Materna General - RR = 0.56 (I.C. 95% 0.38 - 0.83)Mortalidad Materna General - RR = 0.56 (I.C. 95% 0.38 - 0.83) P= 0.005P= 0.005

Cohorte no expuestaN = 52.435 (1 EPS)

pN= 267.951 (3 EPS)

Mortalidad Materna Específica por Preeclampsia, Eclampsia,Síndrome de HELLP - RR = 0.47 (I.C. 95% 0.26 - 0.85)Mortalidad Materna Específica por Preeclampsia, Eclampsia,Síndrome de HELLP - RR = 0.47 (I.C. 95% 0.26 - 0.85)

P= 0.01P= 0.01

( )( )

Control de la Mortalidad Materna en Colombiacon Aplicación de un Modelo Biopsicosocial en el Régimen

Contributivo

Control de la Mortalidad Materna en Colombiacon Aplicación de un Modelo Biopsicosocial en el Régimen

Contributivo

70

Sin Modelo BiopsicosocialCon Modelo BiopsicosocialSin Modelo BiopsicosocialCon Modelo Biopsicosocial

os v

ivos

os v

ivos

60

s vi

vos

s vi

vos

S.O.S. EPS S.A. S.O.S. EPS S.A.

40

50

60

ecié

n na

cido

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n na

cido

30

40

50

ecié

n na

cido

sec

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10

20

30

Tasa

s 10

5R

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105

Re

10

20

Tasa

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105

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02000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

TT 02000 2001 2002 2003 2004 2005 2006

TaTa

osos

60708090

100

naci

dos

vivo

naci

dos

vivo

Comfenalco Valle EPSComfenalco Valle EPS

2030405060

105

Rec

ién

n10

5R

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n n

010

1999 2000 2001 2002 2003 2004 2005 2006Tasa

s 1

Tasa

s 1

Tasas de Mortalidad MaternaPreeclampsia – Eclampsia – Síndrome de HELLP

2000 2005

Tasas de Mortalidad MaternaPreeclampsia – Eclampsia – Síndrome de HELLP

2000 20052000 - 20052000 - 2005

35

Colombia Cundinamarca

25

30

15

20

5

10

02000 2001 2002 2003 2004 2005

Fuente: Dane (www.dane.gov.co/poblacion)

Tasas de Mortalidad MaternaPreeclampsia – Eclampsia – Síndrome de HELLP

TOLIMA 2000 2005

Tasas de Mortalidad MaternaPreeclampsia – Eclampsia – Síndrome de HELLP

TOLIMA 2000 2005

0

TOLIMA 2000 - 2005TOLIMA 2000 - 2005

40

45

50

2

30

35

15

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0

5

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02000 2001 2002 2003 2004 2005

Fuente: Dane (www.dane.gov.co/poblacion)

Tasas de Mortalidad MaternaPreeclampsia – Eclampsia – Síndrome de HELLP

CESAR 2000 2007

Tasas de Mortalidad MaternaPreeclampsia – Eclampsia – Síndrome de HELLP

CESAR 2000 2007

3

CESAR 2000 - 2007CESAR 2000 - 2007

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5

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02000 2001 2002 2003 2004 2005 2006 2007

Fuente: Dane (www.dane.gov.co/poblacion)