HDL-χοληστερόλη παραμένει ακόμα θεραπευτικός...

HDL-χοληστερόλη

παραμένει ακόμα

θεραπευτικός στόχος;

Δημήτριος Β. Κιόρτσης

Ενδοκρινολόγος

Καθηγητής Ιατρικής Σχολής

Παν/μίου Ιωαννίνων

High Density Lipoprotein (HDL)

• Λιποπρωτεΐνη

• Χυλομικρά > VLDL > IDL > LDL > HDL

• Ρόλος: η μεταφορά λιπιδίων (χοληστερόλη, τριγλυκερίδια, φωσφολιπίδια) στο εξωκυττάριο υγρό (και την κυκλοφορία του αίματος)

Βιοσύνθεση της HDL

Rader D. J Clin Investig 2006; 116: 3090-3100

HDL: κατηγορίες

McPherson et al. J Lipid Res 2007; 48: 86–95

HDL: κατηγορίες

Camont et al. Trends Mol Med 2011; 17: 595-603

HDL: κατηγορίες

Camont et al. Trends Mol Med 2011; 17: 595-603

HDL και καρδιαγγειακός

κίνδυνος

• HDL-C ισχυρός, ανεξάρτητος, αντίστροφος

προγνωστικός δείκτης στεφανιαίας νόσου

– Framingham Heart Study

Wilson et al. Arterioscler Thromb Vas Biol 1988; 8: 737-741

HDL και καρδιαγγειακός

κίνδυνος

• Αύξηση 1 mg/dl μειώνει 2-3% το κίνδυνο για

στεφανιαία νόσο

– Framingham Heart Study (FHS)

– Lipid Research Clinics Prevalence

Mortality Follow-up Study (LRCF)

– Coronary Primary Prevention Trial (CPPT)

– Multiple Risk Factor Intervention Trial

(MRFIT)

Gordon et al. Circulation 1989;79:8-15

HDL: στόχος θεραπείας;

Toth P. Circulation. 2005;111:e89-e91

HDL: στόχος θεραπείας;

Barter et al. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 492–9

Αλλαγές στο τρόπο ζωής

• Αύξηση της HDL-C

– Διακοπή καπνίσματος

Maeda et al. Prev Med 2003; 37: 283–290

– Αερόβια άσκησηKodama et al. Arch Intern Med. 2007; 167: 999-1008

– Απώλεια βάρουςDattilo et al. Am J Clin Nutr l992; 56: 320-8

HDL-C και αντιπονεκτίνη

• Δίαιτα και /ή φενοφιμπράτη

• Συσχέτιση μεταβολών HDL-C με

μεταβολές αντιπονεκτίνης

• Συσχέτιση μεταβολών HDL-C με

μεταβολές HMW αντιπονεκτίνης

G. Christou et al. Hormones 2012; 11: 178-88.

Αμφίδρομη σχέση HDL-C και

αντιπονεκτίνης

G. Christou, D. Kiortsis Obes Rev 2013 In press

Αλλαγές στο τρόπο ζωής

• Αύξηση της HDL-C

– Μεσογειακή ΔιατροφήEsposito et al. JAMA 2004; 292: 1440-1446

– Κατανάλωση αλκοόλRimm et al. BMJ 1999; 319: 1523–8

– Ιχθυέλαια (Ωμέγα-3)Balk et al. Atherosclerosis 2006; 189: 19–30

Νιασίνη

Bruckert et al. Atherosclerosis 2010; 210: 353–361

Μείζονα καρδιακά συμβάματα

Νιασίνη

Bruckert et al. Atherosclerosis 2010; 210: 353–361

Εγκεφαλικό

Νιασίνη

Bruckert et al. Atherosclerosis 2010; 210: 353–361

Καρδιακά συμβάματα

Νιασίνη

• Αύξηση της HDL-C

• Μείωση του CΙMTTaylor et al. N Engl J Med 2009; 361: 2113-22

Villines et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2721–6

• Επιδείνωση παραμέτρων γλυκαιμικούελέγχου

– Γλυκόζη νηστείας, γλυκοζυλιωμένηαιμοσφαιρίνη, HOMA-IR

Wi et al. Atherosclerosis 213 (2010) 235–240

Νιασίνη

• (AIM-HIGH) trial

– Ασθενείς με χαμηλή HDL-C

– Θεραπεία με στατίνες

– Αύξηση της HDL-C, μείωση των

τριγλυκεριδίων

– Διακοπή της μελέτης λόγω έλλειψης

αποτελεσματικότητας

– Κανένα κλινικό όφελος

The AIM-HIGH Investigators. N Engl J Med 2011; 365: 2255-67

Νιασίνη

• HPS2-THRIVE study

– niacin/laropiprant και simvastatin (ή ezetimibe/simvastatin)

– Αύξηση της HDL-C

– Σοβαρές παρενέργειες από τη λήψη νιασίνης

– Δε μείωσε το κίνδυνο για:• καρδιακές προσβολές

• εγκεφαλικά επεισόδια

• εγχειρίσεις για διάνοιξη των αποφραγμένων αρτηριών

Website: hps2-TRHRIVE trial. http://www.thrivestudy.org/

Στατίνες

Jones et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160

STELLAR trial

(%) αύξηση της HDL

Rosuvastatin Atorvastatin Simvastatin Provastatin

10 mg 7.7 5.7 5.3 3.2

20 mg 9.5 4.8 6.0 4.4

40 mg 9.6 4.4 5.2 5.6

80 mg ΝΑ 2.1 6.8 ΝΑ

Στατίνες

• Η θεραπεία με στατίνες δεν επηρεάζει τη

σχέση της HDL-C με το καρδιαγγειακό

κίνδυνο

• Τα χαμηλά επίπεδα HDL-C συσχετίζονται

σημαντικά και ανεξάρτητα με το

καρδιαγγειακό κίνδυνο

Jafri et al. Ann Intern Med 2010; 153(12): 800-8

Φιμπράτες

• Helsinki Heart Study (Gemfibrozil)

– Αύξηση 8% της HDL-C οδηγεί σε 24%

μείωση των θανατηφόρων και μη

θανατηφόρων καρδιακών εμφραγμάτων

καθώς και θανάτων

– Ανεξάρτητα από αλλαγές στην LDL-C και

τα τριγλυκερίδια

Manninen et al. Circulation. 1992;85:37-45

Φιμπράτες

• Bezafibrate Infarction Prevention (BIP) Study

(Bezafibrate)

– Αύξηση της HDL-C

– Μείωση των τριγλυκεριδίων

– Σημαντική μείωση των primary end points

(non fatal MI, fatal MI, sudden death) για

TG ≥ 200 mg/dl και HDL-C < 35 mg/dl

The BIP Study Group. Circulation. 2000;102:21-27

Φιμπράτες

The BIP Study Group.

Circulation. 2000;102:21-27

Φιμπράτες

• Veterans Affairs High-Density LipoproteinIntervention Trial (VA-HIT) (Gemfibrozil)

– Αύξηση της HDL-C κατά 5 mg/dl συνδέεται με 11% μειωμένο σχετικό κίνδυνο για μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου ή θάνατο από στεφανιαία νόσο

– Οι μεταβολές στην HDL-C συσχετίζονται με τη μείωση των στεφανιαίων συμβάντων όχι όμως οι μεταβολές στα τριγλυκερίδια

Robbins S. Am J Cardiol 2001;88(suppl):19N–23N

Φιμπράτες

• Fenofibrate Intervention and EventLowering in Diabetes (FIELD) study

– Αύξηση της HDL-C κατά 5%

– Σημαντικό όφελος μόνο στα άτομα με αρχική HDL-C μικρότερη από 4.0 mmol/l

– Θεραπεία όφελος μόνο στα μη θανατηφορά EM και στεφανιαία επαναγγείωση)

The FIELD study investigators. Lancet 2005; 366: 1849–61

Φιμπράτες

• Action to Control Cardiovascular Risk

in Diabetes (ACCORD) study

– Συνδυαστική θεραπεία fenofibrate και

simvastatin

– Μη στατιστική σημαντική μεταβολή της

HDL-C από την προσθήκη της fenofibrate

– Καμία διαφορά στην εμφάνιση μείζονος

καρδιαγγειακού συμβάντος

The ACCORD Study Group. N Engl J Med. 2010 April 29; 362(17): 1563–1574

29

30

31

Αναστολείς CETP

Barter et al. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 492–9

Αναστολείς CETP

• Torcetrapib: αποτυχία λόγω αύξησης της

θνητότητας και θνησιμότητας – άγνωστης

αιτιολογίας

Barter et al. N Engl J Med 2007; 357: 2109-2122

• Dalcetrapib: Διακοπή λόγω μη μείωσης του

κινδύνου επανεμφάνισης καρδιαγγειακών

επεισοδίων

Schwartz et al. N Engl J Med 2012; 367: 2089-2099

Αναστολείς CETP

• Anacetrapib: Σε φάση κλινικών δοκιμών

– REVEAL Study (Phase 3) ολοκλήρωση

2017

– DEFINE trial:

• Αύξηση HDL-C κατά 73%

• Μείωση LDL-C κατά 19%

• Δεν παράγει αρνητικές επιπτώσεις π.χ.

αύξηση θνησιμότητας και θνητότητας

Gotto et al. Am J Cardiol 2013. Article in Press

Ανασυνδυασμένη μορφή της

HDL

• Βραχυπρόθεσμη έγχυση (4 εβδομάδες)

• 40mg/kg CSL-111

• 80mg/kg CSL-111

• Placebo

Tardif et al. JAMA. 2007; 297: 1675-1682

Ανασυνδυασμένη μορφή της

HDL

• Η υψηλή δόση CSL-111 προκάλεσε βλάβες

στην ηπατική λειτουργία

• Καμία σημαντική μεταβολή στη χαμηλή δόση

– Του όγκου αθηρώματος

– Της ονομαστικής μεταβολής του όγκου της

πλάκας

• Ωστόσο σημειώθηκε βελτίωση των

χαρακτηριστικών της πλάκας

Tardif et al. JAMA. 2007; 297: 1675-1682

Ανασυνδυασμένη μορφή της

HDL

• Έγχυση CSL-11 80mg/kg

• Αύξηση HDL-C

• Μείωση:

– των λιπιδίων στη πλάκα

– του μεγέθους των μακροφάγων

– των δεικτών φλεγμονής

Shaw et al. Circ Res. 2008;103:1084-1091

Ανασυνδυασμένη μορφή της

HDL

• Έγχυση CSL-11 80mg/kg (Διαβητικοί ασθενείς)

• Αύξηση HDL-C

• Μείωση:

– των δεικτών φλεγμονής

• Αύξηση:

– cholesterol efflux

Patel et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:962–71

Bhatt et al. Curr Treat Options Cardiovasc Med 2010; 12: 315–328

• Σε ασθενείς υπό αγωγή με στατίνη: Ισχυρή

συσχέτιση HDL-C και ApoA-I με μειωμένο

κίνδυνο για καρδιαγγειακά συμβάματα

• Ακόμα και σε ασθενείς με επίπεδα LDL-C <

50mg/dl

• Αύξηση της HDL-C δε μειώνει το κίνδυνο

• Αύξηση της ApoA-I μειώνει το κίνδυνο

Boekholdt et al. Circulation 2013; 128(14): 1504-12

• Ασθενείς υπό αγωγή με ροσουβαστατίνη

Καλύτερος δείκτης υπολειπόμενου κινδύνου

Αριθμός σωματιδίων HDL

>

HDL-C ή ApoA-I

•

Mora et al. Circulation 2013;128(11): 1189-97

Συμπεράσματα

• Χαμηλή HDL-C συσχετίζεται με αυξημένο

κίνδυνο για καρδιαγγειακή νόσο

• Συνεχίζει να αποτελεί θεραπευτικό στόχο

• Τρόποι αύξησης της HDL-C???