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Hépatite virale Cles nouveautés en 2011

F. Lunel FabianiCHU ANGERS

Congrès des biologistes des hôpitauxgénéraux, Angers Septembre 2011

Hépatite virale Cles nouveautés en 2011

Virologie Diagnostic : test Ag, test combiné , ARN Q Traitement : l’aire des trithérapies de 1ère

génération

Cp21

E1gp31

E2gp70

NS2p23

NS3p70

NS4bp27

P7

NS5ap58

NS5bp68

NS4ap8

Capside(site de fixationde l ’ARN viral)

Enveloppe(site de fixation au récepteur

cellulaire)

ARN polyméraseARN dépendante

Sérine-protéase,hélicase, NTPase

Réplication

Modificationspost-traductionnelles

Traduction du brin positif de l’ARN viral

Polyprotéine précurseur du VHC

Co-facteurde NS3

Résistance INF (ISDR,V3)Réplication

Apoptose, cycle cellulaire

C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS55’NC 3’NC

Régions non codantes

Régions structurales

Régions non structurales

Protéines structuralesConstitution de la particule virale

Protéines non structurales

Constitution du complexe de réplication

viroprotéine

Signal peptidases cellulaires

Peptidases virales

Métallo-protéase

Organisation génomique du VHC. (d ’après Moradpour et al., Swiss Med Wkly, 2001)

Variabilité du VHC Production de 1012 particules par jour

Erreur de copie de l’ARN polymérase ARN dépendante, dépourvue d’activité correctrice 5’-3’ exonucléase (103 à 104 substitution par site par an)

Pression de sélection de la réponse immunitaire

Grande diversité: nomenclature 2005 6 génotypes: 1, 2, 3, 4, 5 et 6 Nombreux sous-types: 1 (12), 2 (17), 3 (10), 4 (19), 5 (1), 6 (17) isolat Quasiespèce

Simmonds et al, Hepatology, 2005

5

Epidémiologie

• 3% de la population mondiale infectée(170 millions)

• Cause majeure de cirrhose et de CHC

• 1ère cause de transplantation en Europe

31/10/2011 6

En France

• 0,8 % de la population (évaluation chez 14 000 assurés sociaux)

• 500 000 porteurs chroniques

• 1/3 non encore dépistés

Prévalence du VHC à travers le monde

Afrique 31,9 Millions

5,3%

Europe8,9 Millions

1,03%

Amériques13,1 Millions

1,7%Asie du Sud-Est

32,3 Millions2,15%

Pacifique Occidental62,2 Millions

3,9%

Source OMS 1999: 170 Millions - 3% ; estimation actuelle 200 millions de personnes infectées

Méditerranée Orientale21,3 Millions

4,6%1b1a, 2a, 3a

4a

1a, 1b2, 3

5a

3a -3g

Afrique- Origine 1,2,4,54, 4a2, 5

Europe1a,1b2a, 2b, 3a

Amérique du Sud1a,1b

3a

4

Asie - Origine 3 et 61b, 2a, 2b1a

6a, 7, 8, 9

1b, 3

1b

3a

31/10/2011 8

Cas clinique

Mr X 45 ans Adressé en consultation Bilan sanguin systématique ALAT 90 UI, ASAT 60 UI Sérologie VHC + asymptomatique

31/10/2011 9

Cas clinique

Quel examen réalisez vous en première intention ?

31/10/2011 10

Cas clinique

Quel examen sanguin réalisez vous en première intention ? PCR en temps réel du virus de l’hépatite C

11

ARN du VHC par une technique sensible

Sérologie VHC +

<seuil >seuilInfection par le VHC

nécessitantune prise en charge

spécialisée 70%

Patient ayant guéri

spontanémentlors de son

hépatite aiguë30%

LEGISLATION ACTUELLE

Dépistage : 1 test Confirmation sur un autre prélèvement

test ELISA différent ou immunoblotting Recherche de l’ ARN viral

Diagnostic virologique

Tests indirects (sérologie) :ELISA : mise en évidence d’Ac anti-

VHC ImmunoblotTest combiné Ag/Ac (PMO)

Tests directsAgARN

Benefits of ARCHITECT HCV Ag Assay

25 times more sensitive than previous commercial HCV-Antigen assays: 0.06 pg/mL (3 fmol/L)1 vs. 1.5 pg/mL Ortho TrakC2

Shorter overall processing time than real-time PCR 36 min versus several hours (HCV RNA)

Good correlation with HCV-RNA levels Cheaper than quantitative real-time PCR

1Morota K et al, J Virol Methods 2009;157:8–14.

ARN VHCtechniques récentes

PCR en temps réel : permet de mesurer par fluorescence l’accumulation

des produits d’amplification au cours de la réaction de PCR avec l’aide d’un fluoromètre couplé à un thermocycleur

Plusieurs techniques Abbott HCV real time (12UI/ml, 12 à 100000000

UI/ml) Cobas Taqman Roche HCV (15UI/ml, 43 à 69000000

UI/ml). TMA: Transcription Mediated Amplification: copies d’ARN anti-

sens simple brin avec une T7 RNA polymerase, des primers adéquats en process isotherme

Sérologie Dépistage VHC ELISA Positive confirmée

sur 2ème ELISA

Négative

Négative mais ID ou risque (IVDU, hépatite clinique)

Recherche du Génome VHC

(PCR temps réel: quali + quanti)

Positive Négative

Evaluation de l’atteinte hépatique:

Transa / PBH / Fibroscan / Fibromètre

Indication de traitement?

OUI NON

Absence d’infection ou Guérison

Clinique ou gpe à risque ou cytolyse

Sérologie VHC négative

OU

Algorithme diagnostic de l’infection par le VHC

HEPATITE C DIAGNOSTIC

Infection par le VHC(Sang: Transfusion (avt 1991, toxicomanie, materno-fœtale, nosocomiale,

divers…)

Hépatite aigueSymptomatique pour 20-30% des cas

Guérison (20%)Hépatite résolue (Ac anti-VHC +, ARN -)

Infection chronique (80%)(Ac anti-VHC +, ARN VHC +)

Peu active à très active (Réplication/Lyse cellulaire/Inflammation et Fibrose modérée à extensive)

Cirrhose10 à 20%

Carcinome hépatocellulaire4 à 5% par an

7ème rang des cancers les plus fréquents chez l’homme, très mauvais pronostic

20 à 40 ans

D’après Cheng and Morgan, 2006

Histoire de la maladie

31/10/2011 18

Cas clinique

Toxicomanie IV entre 20 et 30 ans PCR du virus C positive à 6 log d’UI/ml Quels examens biologiques réalisez vous ?

31/10/2011 19

Cas clinique Quels examens biologiques réalisez vous ?

Génotype et quantification du VHC Ag HBs, Ac HBs, Ac HBc, VIH ASAT, ALAT, TP, GGT, PAL, Bili totale EPP TP Marqueurs de fibrose (Fibromètre : Plaquettes, TP, urée, acide

hyaluronique, alpha2 macroglobuline ou Fibrotest APO A1, Haptoglobine, alpha2 macroglobuline, bili, GGT)

Ferritine, % saturation Alpha foetoproteine

31/10/2011 20

Cas clinique

Quel est le but de l’évaluation du clinicien?

31/10/2011 21

Cas clinique n°1

Évaluer si cirrhose ou nonÉvaluer indication de traitement ou nonÉvaluer les chances de r^ponse

Hépatite C chronique :première cause d’hépatopathie grave

Cirrhosesévère

40% 60%

Carcinomehépatocellulaire

30%

Transplantationhépatique

Dans les pays industrialisés, le VHC serait responsable de :

Part relative due au VHC [en % du total]EASL International Consensus Conference on Hepatitis C. Paris, 26-28 February 1999. Consensus statement. J Hepatol 1999 ; 30 : 956-61

Comment évaluer la fibrose ?

- Evaluation directe : biopsie hépatique = « gold standard »

- Evaluation indirecte non invasive (HAS):résultat à interpréter par un spécialiste

Biopsie Hépatique: score METAVIR

F1

F3

F4

F4

F 2

Limites de la Ponction Biopsie Hépatique

Examen invasif Morbidité (0,3%), mortalité (0,03‰) Coût : 1000 € Variabilité

Représentativité de la biopsie hétérogénéité des lésions, longueur de biopsie ( > 20 mm) 1/200 000 è du foie

Observateur Temps Faux négatif pour cirrhose (20%)

Evaluation indirecte non invasive de la Fibrose Scores de fibrose hépatique utilisés en pratique

APRI ASAT, plaquettes

FIB-4 Âge, ASAT, ALAT, plaquettes

Forns Âge, plaquettes, cholestérol, GGT

SHASTA Acide hyaluronique, albumine, ASAT

HépaScore Âge, sexe, bilirubine, GGT,2-macroglobuline, acide hyaluronique

FibroTest Âge, sexe, 2-macroglobuline, haptoglobine,bilirubine, apolipoprotéine A1, GGT

FibroMètre Âge, plaquettes, ASAT, TP, 2-macroglobuline,acide hyaluronique, urée

Fibrometre Résultats des marqueurs

Résultats du FibroMètre

Equivalence Métavir du

FibroMètre : F1

Commentaires du système

expert

Traitement de l’hépatite virale C

EVOLUTION DE L’EFFICACITÉ DES TRAITEMENTS

613

41 3954

63

0

10

20

30

40

50

60

70

IFN24 wk19891

IFN 48 wk19981

IFN+ RBV19981,2

PEG-IFN2000-20023,4,5

PEG-IFN+ RBV

2001-20045,6,7

1. McHutchison et al. N Engl J Med. 1998. 2. Poynard et al. Lancet. 1998. 3. Zeuzem et al.N Engl J Med. 2000. 4. Lindsay et al. Hepatology. 2001. 5. Fried et al. N Engl J Med. 2002.

6. Manns et al. Lancet. 2001. 7. Hadziyannis et al. Ann Intern Med. 2004.

25

*Intent-to-treat analysis

Evolution du taux de RVS chez les naïfs génotype 1

Poynard 1998, McHutchison 1999, Manns 2001,Fried 2002

42

11

36

46

?

7

33

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Interferon IFN+Ribavirine PEGIFN+Riba PEG+R+StatC

Génotype 2 or 3 Génotype 1 or 4

PEG IFN 2b 1,5g /sem. Ribavirine 800ouPEG IFN 2a 180g/sem +Ribavirine 800 mg

Pdt 24 semaines

PEG IFN 2b 1,5µg /sem. +Ribavirine 800-1200mg Pdt 48Sem*

(Si G1 HCV< 600.000 UI/ml à J0indetectable à S4 et S12

Pdt 24 sem - AMM 2005)ouPEG IFN 2a 180µg/sem + Ribavirine 1000-1200 mg 48 semaines.*

Traitement de l’hépatite chronique CRecommandations thérapeutiques 2010

*48 sem. si > 2 log à S12 et PCR – à S24

Les profils de réponse virologique

Sustainedresponder

(cure)

Nonresponder

Baseline Treatment

Time

Relapser

Partialresponder

HCV RNAUndetectable

HC

V R

NA

Breakthrough

Detection limit

6 months

Zeuzem et al. N Engl J Med. 2000.

Facteurs préthérapeutiques prédictifs de réponse à la bithérapie pégylée

Facteurs liés aux patients Âge Sexe Ethnie Poids Insulinorésistance Stéatose Statut en vitamine D Dépression Consommation de drogue/d’alcool

Facteurs liés au virus

Génotype Charge virale

(ARN du VHC)

Utiles pour informer les patients sur la probabilité de succès du traitement– L’absence de facteurs favorables n’est pas une contre-indication au traitement

Fibrose/cirrhose Co-infection par le

VIH Génotype de

l’IL28B

LES TENDANCES EN 2011 : L’IMPORTANCE DE LA REPONSE

VIROLOGIQUE PRECOCELES FACTEURS PREDICTIFS

Facteurs prédictifs de RVS

Pré-thérapeutiques Per-thérapeutiques

Choix du traitementBithérapieTrithérapie

Attente

Adaptation thérapeutiqueDurée guidée par la réponse

LE VIRUS : CINETIQUE

Niveau de réplication généralement stable chez lespatients non traités

Valeur prédictive++ des cinétiques de décroissance et denégativation de l ’ARN (M1 et M3) sous traitement

Phase d’induction : inhibition de la réplication virale

Phase de maintenance : élimination des c/ infectéespar le système immun

Taux de réponse virologique prolongée en fonction de la réponse à S4 et S12

Data from (Fried et al) and (Hadziyannis et al).

16%(90/569)

42%(240/569)

22%(128/569)

20%(111/569)

SVR: 87% (78/90) SVR: 5% (5/111)

SVR: 68% (162/240)

<50 IU/mL à S4 (RVR)

>50 IU/mL à S4, <50 IU/mL à S12 (cEVR)>50 IU/mL à S4, >50 IU/mL, but ≥2.0 log reduction à S12 (pEVR)

HCV RNA response:

>50 IU/mL, <2.0 log reduction à S12 (no EVR)

SVR: 73% (240/330)

Peg-IFN alfa-2a (40KD) 180 g/wk plus ribavirin pendant 48 semaines

SVR: 27% (34/128)

Polymorphisme génétique et réponse

IL-28B : 2 SNPs majeurs autour du gène IL-28B associés à la réponse virologique soutenue (RVS) chez les patients traités par interféron/ribavirine genotype 1

Rs12979860 Ge et al. Nature 2009 461 : Tanaka Y et al. Nature Genetics 2009 Rallon et al. AIDS 2010 24 : IV

Rs8099917 Tanaka Y et al. Nature Genetics 2009 41 : 1105 : SNPs au sein

d’une population asiatique Rauch A et al. Gastroenterology 2010 138 : 1338 : Rs8099917

associé à la clairance virale

Poids du polymorphisme IL28B dans la réponse à la bithérapie

McCarthy et al, Gastroenterology 2010Cohorte de 1021 malades

Odds-ratio p

Génotype CC 7,88 0,00005

Génotype 2/3 7,20 0,0003

CV < 600 000 UI/ml 3,58 0,007

Age (ans) 0,92 0,04

Polymorphisme IL28B et cinétique virale

Thompson AJ et al Gastroenterology 2010Semaine 2 4 12

CC

TC

TT

Déc

rois

sanc

e vi

rale

(Log

)0

-1

-2

-3

-4

-5

-6

28% (-)

5% (-)

Poids des facteurs : IL28B versus réponse S4

85%76%

100%

66%

31%

24%

Rép

onse

pro

long

ée (%

)

Thompson et al, Gastroenterology 2010

VPP VPN

CC 69% 68%

S4 (-) 84% 59%

CC CT TT CC CT TT N 115 29 6 291 527 123

ARN – à S4 ARN + à S4

Hépatite C

Nouveaux traitements

PEG + RBVà la carte

Amélioration de moléculesexistantes

Viramidine Albuferon-Telaprevir-Boceprevir- I polyméraseTLR

Inhibiteurs defibrogénèse

2006 2007? 2009 2010 2011

Approches Thérapeutiques Anti-VHC

LES DIFFICULTES

Du fait de la variabilité extrême des protéines NS3 et NS5B en fonction des génotypes, l'efficacité anti-virale des antiviraux, sera variable selon le génotype.

La principale problématique de ces molécules est qu'elles agissent au niveau d'un site moléculaire qui peut muter. Ainsi, les quasi-espèces mutantes seront sélectionnées par les traitements.

Ces phénomènes ont été montrés dans les études cliniques de phase 1 avec des anti-protéases et des inhibiteurs de la polymérase virale.

Les inhibiteurs spécifiques du VHC

McGovern BH et al. Hepatology 2008

Les inhibiteurs de protéase NS3 (1)

EASL 2010 –

Nom Classe thérapeutique Telaprevir (Vx-950) (Janssen,Tibotec)

Inhibiteur protéase NS3/4

Boceprevir (SCH503034) (Schering Plough)

Inhibiteur protéase NS3/4

TMC 435350 (Tibotec Medivir)

Inhibiteur protéase NS3/4

ITMN-191 R7227 (Intermune, Roche)

Inhibiteur protéase NS3/4

BI 201335 (Boehringer)

Inhibiteur protéase NS3/4

MK 7009 (Merck)

Inhibiteur protéase NS3/4

SCH 900518 (Schering Plough)

Inhibiteur protéase NS3

GS-9256(Gilead)

Inhibiteur protéase NS3

Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

4,56,57,251, 274,290,754,

757,771.

2016

759

38,749, 753

758,777,

1190

746

N° abstract

2008

?

Les inhibiteurs de protéase NS3 (2)

EASL 2010 –

Nom Classe thérapeutique AVL-181 (Avila)

Inhibiteur protéase NS3

ACH-0141625 (Achillion)

Inhibiteur protéase NS3/4

MK-5172 (Merck)

Inhibiteur protéase NS3/4

BMS-650032 (BMS)

Inhibiteur protéase NS3/4

AVL-192 (Avila)

Inhibiteur protéase

IDX-320(Idenix)

Inhibiteur protéase

Pré-clinique Phase I Phase II Phase III

764

650, 2012

39

761

751

750, 768

N° abstract

RVS (ITT)100

80

60

40

20

0

Patie

nts a

vec AR

N VHC

 négatif (%

)

38%

54%a56%b 67%c

75%d

P/R/B 28 sem.(n = 107)

P/R 48 sem.(n = 104)

P/R 4 sem →P/R/B 24 sem.(n = 103)

P/R/B 48 sem.(n = 103)

P/R 4 sem→ P/R/B 44 sem.(n = 103)

Contrôle Sans lead-in28S

Sans lead-in48S

Avec lead-in48S

Avec lead-in28S

EASL 2009 – Kwo P et al. (États-Unis), abstract 4, actualisé

P/R faibledose/B48 sem.(n = 103)

36%

RBV faible dose

ap = 0,013, bp = 0,005, cp < 0,0001, dp < 0,0001 comparé au bras contrôle

Boceprevir: Etude de phase II chez les malades naïfs de génotype 1

PROVE1 : efficacité du telaprevir % RVS

% R

VS

0

20

40

60

80

100

35 %

61 %

41 %

ITT

67 %

Groupe A P/R(48 sem.)n = 80

Groupe B PRT(48 sem.)n = 80

Groupe C(24 sem.)n = 80

Groupe D(12 sem.)n = 20

EASL 2008 – McHutchison - USA, Abstract 4 actualisé

p = 0,001

p = 0,02

31/75 53/79 48/79 6/17

Facteurs prédictifs de réponse à la la trithérapie ? 

RVS en fonction du type de non réponse

AASLD 2010 – Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé

72105

77103

PR48 BOC/PR48BOC RGT

29

69 75

0

20

40

60

80

100

RV

S (%

)

5115 23

573058

PR48 BOC/PR48BOC RGT

7

4052

0

20

40

60

80

100

RV

S (%

)

229

Rechuteurs Répondeurs partiels

Cinétiques Virales précoces sous Traitement par Peg-IFN + ribavirine

Dim

inut

ion

de la

CV

(log

cop

ies/

ml)

Pas de réponse (~8%)

>0.5

ETR

0

1

>2.0Réponse

rapide

(~64 %) lente(~24 %)

Réponse

Réponse partielle (4 %)

6mois

LUNEL F, et al J Hepatol. 2003 ; 39 : 826-33Zeuzem et al. J Hepatol 2005;43: 250-257

270 malades naïfsPeg2a 180µg + Riba 1000/1200mg/j

Poordad F, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S6

RV

S (%

)

PR48

50/64n/N=

CC TT

BOC44/PR48

44/55

CT

BOC RGT

63/77

PR48

33/116

BOC44/PR48

82/115

BOC RGT

67/103

PR48

10/37

BOC44/PR48

26/44

BOC RGT

23/42

Réalisé chez 653/1048 (62%) des malades inclus dans SPRINT‐2

SPRINT‐2 : RVS en fonction du génotype de IL28B*

78 82 80

28

6571

27

55 59

0

20

40

60

80

100

ADVANCE : RVS en fonction du génotype de IL28B*

Jacobson IM, et al. J Hepatol 2011;54(Suppl.):S542

RV

S (%

)

PR48

35/55n/N=

CC TT

T12PR

45/50

PR48

6/26

T12PR

16/22

PR48

20/80

T12PR

48/68

CT

Réalisé chez 454/1088 (42%) des malades inclus dans ADVANCE

64

90

25

71

23

73

0

20

40

60

80

100

Impact de la fibrose sévère 

EASL 2011 – Bruno S., Italie, abstract N°7 actualisé

38 38

22 25

67

41

918

67

52

9 12

0

20

40

60

80

100

F0/1/2 F3/4 F0/1/2 F3/4

%

RVS Rechute

Patients naïfs (SPRINT-2)

PR48 BOC TGR BOC/PR48

Pat

ient

s (%

)

328 24 158 1234 233 1742 231 25319 313n =

226/290 205/279 134/288 24/7345/8545/73

78%73%

47%

62%

53%

33%

F0‐F2 F3‐F4

n/N =0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

RVS (%

)T12PR T8PR PR

ADVANCE : RVS en fonction du stade de fibrose 

Jacobson IM, et al. Hepatology 2010;52(Suppl.):427A

Facteurs prédictifs de la réponse à la trithérapie

• Le bénéfice de la trithérapie chez les malades IL28B CC

parait modeste (Télaprévir) ou absent (Bocéprévir)

• Les facteurs prédictifs sont les mêmes que pour la

bithérapie, mais leur poids est plus faible

Les facteurs per‐thérapeutiques précoces

• Sont-ils identiques à ceux de la bithérapie ?

RESPOND 2 : RVS en fonction de la réponse S8(S4 tithérapie) 

AASLD 2010 – Bacon BR., États-Unis, Abstract 216 actualisé

7 8 64 29 74 307 65 74 72 84 70_ _ _ _ _ _

100

86 88

12

40 43

0

20

40

60

80

100

RV

S (%

)

ARN VHC indétectable S8ARN VHC détectable S8

PR 48 BOC RGT BOC/PR48

46 % des patients du bras BOC/RGT sont éligibles pour un traitement de 36 semaines

RESISTANCES

Boceprevir chez les malades non-répondeurs

Profil d’ARN VHC prédisant la survenue de mutation

EASL 2008 – Schiff – USA, Abstract 104 actualisé

Non-répondeursmutations = 49 %

Echappement virologiqueMutations = 82 %

RechuteMutations = 58 %

SuiviSemaines de traitement

LIDRVS

RVS

AR

N V

HC

log

Mutations les plus fréquentes : V36M, T54S, R155K, V36L, V170A, T54A.

Réponse virologique incomplète Non-répondeur

Echappement Rechuteur

0

2

4

6

Alanine (A)

Aspartate(D)

Arginine (R)

A156V/T

Sauvage

Telaprevir1

155 156 168

R155K/T

Boceprevir1,2

36 54

Valine (V)

Threonine (T)

V36A/M T54A

T54A

A156S/V D168A/V/E

A156S/T

170

V170A

ITMN‐1911,3

Valine(V)

1. Kieffer TL, et al. Hepatology. 2007;46:631. 2. Tong X, et al. Antiviral Res. 2006;70:28. 3. Seiwert S, 1st International Workshop on Hepatitis C: Resistance and New Compounds. October 25‐26, 2006. Graphic courtesy of Dr. Ira M. Jacobson.

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Résistance in Vitro aux anti-protéases

Qu’en sera-t-il demain?

L'hypothèse la plus vraisemblable est que la base du traitement restera fondée sur l'association Interféron Alpha et Ribavirine, les inhibiteurs spécifiques du VHC sont proposés en trithérapie dans la nouvelle AMM.

Dans tous les cas, le caractère durable de la réponse dans l'hépatite chronique C et les nombreuses approches thérapeutiques nouvelles notamment les optimisations de traitement incitent à l'optimisme.

Merci!

Facteurs prédictifs : analyse multivariée

P <0.0001

BOC/PR48 vs PR48

BOC/RGT vs PR48

P = 0.002

P <0.0001

P <0.001

Only covariates remaining significant at α=0.05 after adjustment for the other variables were retained in the model as shown in the figure. Factors entered but not retained in the model were, region, race, gender, weight, BMI, steatosis, platelets, ALT, statin use, and fibrosis

Baseline HCV-RNA:≤400,000 vs. >400,000

IL28B Genotype: CC vs. Non-CC

Age ≤40 vs >40

Genotype: 1b/Other vs 1a

P <0.0001

P <0.0001

23

Only 7-9% of patients had VL ≤400,000