Hiponatremia asociada a SIADH

HIPONATREMIA ASOCIADA A SIADH

Dr. Iñigo Les Bujanda Hospital Universitario

Cruces (Barakaldo)

GENERALIDADES

INTRODUCCIÓN

• Procesos patológicos cuya característica común es hiponatremia 2ª a retención de agua libre.

• Incapacidad para suprimir la secreción de ADH, elevada en relación a la osmolalidad del plasma.

• El origen de la ADH puede ser la neurohipófisis, tejidos neoplásicos o inflamatorios.

FISIOPATOLOGÍA

Knoers NV. NEJM 2005

FISIOPATOLOGÍA

Receptor ADH

Aquaporina 2

Knoers NV. NEJM 2005

ETIOLOGÍA

Patología

pul

monar

•Neumonía (legionela), TBC.•Insuf respiratoria.•Neumotórax.

Neoplasias• Microcítico de pulmón.• Linfoma, leucemia.• En general, cualquiera.

Alteraciones SNC• Neos, abscesos, hematomas.• Meningoencefalitis.• Ictus, HSA.• Hidrocefalia.• G-Barré, porfiria AI, LES.

Fármacos• ISRS, IMAO, tricíclicos.• Carbamacepina.• Opiáceos.• Cisplatino, ciclofosfamida.• AINEs, ciprofloxacino.

Misceláneo

•VIH.•Horton, Whipple.•Éxtasis, maratonianos.

Estí

mulos “fisiológicos”

•Náuseas, vómitos.•Dolor, ansiedad.•Hipotiroidismo, Addison.

30 % idiopático, sobre todo en ancianos

SIADH = HIPONATREMIA EUVOLÉMICAHiponatremia Na < 135 mEq/l

Osmolalidad plasmática

NormalPseudohiponatremia:

Hiperlipidemia Hiperproteinemia

Baja AltaHiperglucemia

ManitolHiponatremia

verdadera

Volumen extracelular

NormalBajo = DeshidrataciónPérdidas:

Renales Extrarrenales

Alto = EdemasInsuficiencia cardíaca

Síndrome nefrótico Cirrosis hepática

Insuficiencia renal

SIADH Hipotiroidismo

Insuficiencia suprarrenal Potomanía

HIPOVOLEMIA EUVOLEMIA HIPERVOLEMIA

SIADH = HIPONATREMIA EUVOLÉMICAHiponatremia Na < 135 mEq/l

Osmolalidad plasmática

BajaHiponatremia

verdadera

Volumen extracelular

NormalSIADH

Hipotiroidismo Insuficiencia suprarrenal

Potomanía

EUVOLEMIA

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS

MAYORES

1. Na plasmático < 135 mEq/l

2. Osm plasmática < 280 mOsm/kg

3. Normovolemia

4. Na orina > 40 meq/l

5. Osm orina > 100 mOsm/kg

6. Ausencia de uso de diuréticos

7. Exclusión de hipotiroidismo e insuficiencia suprarrenal

Diagnóstico de exclusión

MENORES / OPCIONALES

1. Test de sobrecarga de agua (-)

2. Niveles ADH elevados

3. Uricemia < 4 mg/dl, EFNa > 1%

4. Respuesta a restricción hídrica

Janicic N. Endocrinol Metab Clin North Am 2003

Na(o) + K(o) > Na(p)

FRECUENCIA

FRECUENCIA HIPONATREMIA Y SIADH

• La hiponatremia es la alteración electrolítica más frecuente.

• El SIADH es la causa más frecuente de hiponatremia.

• 4-11% de pacientes ambulatorios tienen hiponatremia.

• 15-30% de pacientes hospitalizados tienen hiponatremia en el momento del ingreso.

> 50% en pacientes con HSA.

• ≈ 15% de pacientes desarrollan la hiponatremia durante el ingreso.

≈ 2.5% de pacientes Na < 125.

CAUSAS DE HIPONATREMIA

SIADH 28.5%

Misceláneo

17.5%

ICC 14%

Cirrosis14%

Diuréticos 13% Post-QX 13%

Hoorn EJ. Nephrol Dial Transplant 2006

RELEVANCIA CLÍNICA

SINTOMATOLOGÍA DE HIPONATREMIA

• Las manifestaciones dependen del grado y velocidad de instauración.

• La hiponatremia aguda y grave (Na<125) produce edema cerebral.

Cordoba J et al. Metab Brain Dis 2010

• Los síntomas por hiponatremia suelen ser sutiles y difíciles de tratar.

SINTOMATOLOGÍA DE HIPONATREMIA

• Las manifestaciones dependen del grado y velocidad de instauración.

• La hiponatremia aguda y grave (Na<125) produce edema cerebral.

• Los síntomas por hiponatremia suelen ser sutiles y difíciles de tratar.

• La hiponatremia leve (>125) o crónica se ha considerado “asintomática”.

128 138 pT

reacción (mseg)

672 ± 182 615 ± 184 <0.001

n=15 pacientes con SIADH

128 138

¿HIPONATREMIA LEVE = ASINTOMÁTICA?

Decaux G. Am J Med 2006

RIESGO DE CAÍDAS POR HIPONATREMIA

• 122 pacientes con hiponatremia moderada (126 ± 5) vs 244 controles.• > 33% de pacientes con SIADH.

Na 130

Na 126

Na 124

Na 139

Na 136

Na 135

Renneboog B. Am J Med 2006

Renneboog B. Am J Med 2006

Pacientes (n=122)

Controles (n=244)

No ajustado

Ajustado

% (nº) OR (IC 95%) OR (IC

95%)

Caídas 21.3 (26) 5.3 (13) 9.45 (2.64 – 34.09)

67.43 (7.48 – 607.42)

RIESGO DE CAÍDAS POR HIPONATREMIA

• 122 pacientes con hiponatremia moderada (126 ± 5) vs 244 controles.• > 33% de pacientes con SIADH.

Hiponatremia Consumo de alcoholAntes Después p Antes Después p

[Na] 128±3

138±2 [OH]

0.6±0.2 0

T reacción

569±168 495±159 0.001 425±150 400±147 0.001

Errores

153±19 110±12 0.003 59±5

61±11

0.46

Renneboog B. Am J Med 2006

RIESGO DE CAÍDAS POR HIPONATREMIA

• 122 pacientes con hiponatremia moderada (126 ± 5) vs 244 controles.• > 33% de pacientes con SIADH.• Incidencia de caídas era 10 veces mayor en hiponatremia.

Hiponatremia Consumo de alcoholAntes Después p Antes Después p

[Na] 128±3 138±2

[OH] 0.6±0.2 0

T reacción

569±168 495±159 0.001 425±150

400±147 0.001

Errores 153±19 110±12 0.003 59±5 61±11

0.46

IMPACTO DE LA HIPONATREMIA

HIPONATREMIA Y OSTEOPOROSIS

• Modelo animal en ratas con SIADH: Hiponatremia leve (3 meses) se asocia a ↓DMO en 30%.

Normonatremia

Hiponatremia

DMONormonatremia

Hiponatremia

Tinción TRAP

Verbalis JG. J Bone Miner Res 2010

Se correlaciona con ↑ actividad osteoclástica.

HIPONATREMIA Y OSTEOPOROSIS

• En 5598 pacientes con hiponatremia leve (133 ± 0.2): 9048 controles (Na =141.4 ± 0.1). T-score<-2.5 en cadera: OR = 2.85 (IC 95% 1.03 – 7.86).

Verbalis JG. J Bone Miner Res 2010

Normonatremia

Hiponatremia2.85 2.87

• Riesgo de fractura de cadera 4 veces mayor con Na =131.

Kengne FG. Q J Med 2008

EdadGéneroRegiónComorbilidadesTratamientos

• n=167299 pacientes; seguimiento=3 años:

Modelo multivariante6 meses Coste total Coste ingresado

41.2% (30.3 – 53.0)76.4% (55.0 – 100.7)

12 meses Coste total Coste ingresado

45.7% (34.2 – 58.2)95.6% (73.3 – 120.8)

Hiponatremia 1274 (0.8%)Normonatremia 162829 (97.3%)Hipernatremia 3196 (1.9%)

Riesgo de ingreso es 2.5 veces mayor en hiponatremia.

COSTES DE LA HIPONATREMIA

Shea AM. J Am Soc Nephrol 2008

• Estudio retrospectivo de 98411 pacientes hospitalizados:20% hiponatremia: 15% al ingreso; 5% adquirida en el hospital.≈ 38% SIADH probable.Riesgo mayor en enfermedad CV, cáncer metastásico y ortopedia.

Concentración sodio (mEq/L)

≥135 (n=82377)

<135 (n=12562)

130-134 (n=10469)

125-129 (n=1591)

120-124 (n=353)

<120 (n=149)

Mt intrahospitalaria

2.4 5.4

4.8

8.9 8.5 6.7

Mortalidad 1 año 11.7 21.4 19.8 28.5 33.1 22.2

Mortalidad 5 años 42.3 54.8 53.6 61.0 60.6 59.7

Waikar SS. Am J Med 2009

OR = 1.47 (IC 1.33 – 1.62)

OR = 1.38 (IC 1.32 – 1.46)

OR = 1.25 (IC 1.21 – 1.30)

MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA

MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA

Extra-H (n=38)

Intra-H (n=36)

p

[Na] 120 ± 4 122 ± 4 n.s.Tiempo hasta tratamiento (d) 1.0 ± 2.6 9

.8 ±

10.6

<0.01

Estancia 18.2 ± 11.5

30.7 ± 23.4 0.01

• Estudio retrospectivo de 98411 pacientes hospitalizados:20% hiponatremia: 15% al ingreso; 5% adquirida en el hospital.≈ 38% SIADH probable.Riesgo mayor en enfermedad CV, cáncer metastásico y ortopedia.

Hoorn EJ. Nephrol Dial Transplant 2006

• Mortalidad 2 veces mayor en hiponatremia adquirida.

MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA

Extra-H (n=38)

Intra-H (n=36)

p

[Na]

120 ± 4 122 ± 4

n.s.

Tiempo hasta tratamiento (d) 1.0 ± 2.6 9.8 ± 10.6 <0.01Estancia 18.2 ± 11.5 30.7 ± 23.4 0.01

Hoorn EJ. Nephrol Dial Transplant 2006

• Mortalidad 2 veces mayor en hiponatremia adquirida.

• Retraso en el tratamiento corrector.

MORTALIDAD ASOCIADA A HIPONATREMIA

• Estudio restrospectivo con 45693 pacientes con hiponatremia:Mortalidad: 6%.Los exitus tenían un índice Charlson mayor: 5.5 vs 1.8.

Chawla A. Clin J Am Soc Nephrol 2011

Hoorn EJ. Clin J Am Nephrol 2011

ACTITUD ANTE LA HIPONATREMIA

¿Nos lo pensamos? ¿O atacamos?

TRATAMIENTO DEL SIADH

OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO

1. Tratamiento “de choque” de hiponatremia aguda

2. Corregir causas desencadenantes de SIADH

3. Tratamiento a largo plazo de SIADH persistente

ALGORITMO TERAPÉUTICO SIADH

S. hipertónico 3% (1-2 mL/kg/h)

Furosemida 20 mg ↑ [Na] 2 mEq/l/h

S. Fisiológico 0.9% Furosemida 20 mg

↑ [Na] 0.5-1 mEq/l/h

Iniciar evaluación diagnóstica

Descartar causas reversibles

Agu

do (<

48h)

,

co

ma,

con

vuls

ione

sSí

ntom

as m

oder

ados

, du

raci

ón d

esco

noci

daA

sint

omát

ico

CR

ÓN

ICO

Corrección causas Restricción hídrica

Suplementos de sal Vaptanes

SIADH

Ellison DH. NEJM 2007

CORRECCIÓN CAUSA DESENCADENANTE

♂ 63 años con astenia – Na 114 mEq/l, sin edemas ni deshidrataciónOsm(p) 260 mOs/kg, Osm (o) 435 mOsm/kg

Función tiroidea, renal y adrenal normales = SIADH A los 3 meses, nivel sensitivo C5 y ↓ agudeza visual (Na normal)

Nakajima H. Case Rep Neurol 2011

CORRECCIÓN CAUSA DESENCADENANTE

♂ 63 años con astenia – Na 114 mEq/l, sin edemas ni deshidrataciónOsm(p) 260 mOs/kg, Osm (o) 435 mOsm/kg

Función tiroidea, renal y adrenal normales = SIADH A los 3 meses, nivel sensitivo C5 y ↓ agudeza visual (Na normal)

Ac anti-aquaporina 4 (+) ≈ NEUROMIELITIS ÓPTICA

Nakajima H. Case Rep Neurol 2011

SIADH PERSISTENTE

OPCIONES TERAPÉUTICAS

1. Suero salino hipertónico – “Reagudizaciones”

2. Restricción hídrica

3. ↑ Carga de solutos: sal, proteínas, urea

4. Furosemida

5. Antagonistas del receptor de vasopresina (vaptanes)

RESTRICCIÓN HÍDRICA

[Na(o) + K(o)] Na(p)

Ingesta hídrica recomendada

>

1

< 500 mL/día

≈ 1 500-700

mL/día

<

1

< 1000 mL/día

Ellison DH. NEJM 2007

• Incremento lento de la natremia.• Difícil adherencia a largo plazo.• Impacto pequeño sobre [Na] ≈ 1-2 mEq/l.• Iones en orina orientan sobre grado de restricción.

RESTRICCIÓN HÍDRICA vs TOLVAPTAN

Gheorghiade M. Am J Cardiol 2006

Tolvaptan

Restricción hídrica

• Estudio prospectivo, multicéntrico, randomizado, controlado, abierto.• 28 pacientes euvolémicos o hipervolémicos con Na ≈ 129.• Seguimiento = 65 días.

1.0 ± 3.2

5.7 ± 3.2

p=0.006

• Estudios escasos, de tamaño pequeño, sin grupo control.• Inconveniente: furosemida induce natriuresis.• Se debe asociar a dieta hipersódica para compensar pérdida de electrolitos.

Días Na antes Na después pMedia ± DE 5

2.7 ±

45.1

120.6 ± 2.8 136.1 ± 2.4

<0.05

Decaux G. BMJ 1982

FUROSEMIDA (+ sal)

n = 9 pacientes con SIADH

UREA ENTERAL

• Induce diuresis osmótica.• Dosis de 30-60 g/día.• Mala tolerancia oral por sabor y olor desagradables.• Puede ser una opción por SNG en pacientes críticos (sin restricción).

Na

Urea

Días Decaux G. Crit Care 2010

n=50 pacientes SIADH en UCI

130 ± 1.8

136 ± 5.0

p < 0.05

UREA vs VAPTANES

Soupart A. Clin J Am Soc Nephrol 2012

• Estudio prospectivo de 13 pacientes con SIADH crónico.• Se comparó el efecto satavaptan (n=10) y tolvaptan (n=3) vs urea oral.• Seguimiento = 24 meses (12 + 12 meses).

ANTAGONISTAS DEL RECEPTOR DE VASOPRESINA (VAPTANES)

EFECTO DE VAPTANES

VAPTANES

Aquaporina 2

Knoers NV. NEJM 2005

TIPOS DE VAPTANES

Lee CR. Am Heart J 2003

EFECTO DE VAPTANES

Rozen-Zvi. Am J Kid Dis 2010

15 ensayos clínicos randomizados: 6 tolvaptan 4 satavaptan 3 conivaptan 2 lixivaptan

2 SIADH 5 Hiponatremia hipervolémica 8 Mixto

• Metanálisis de vaptanes en eu/hipervolemia

14/15 comparado contra placebo.1/15 contra placebo + restricción hídrica.

5/15 estudios con restricción hídrica (en ambos brazos).

End-point 1º: normalización o ↑[Na] > 5-6 mEq/l en 5-7 días.

EFECTO DE VAPTANES

• Metanálisis de vaptanes en eu/hipervolemia

Rozen-Zvi. Am J Kid Dis 2010

Euvolémico

6.29 (5.28 – 7.30)A favor placebo A favor vaptanes

TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA

• Estudios SALT-1 y SALT-2 Multicéntricos, randomizados, doble-ciego, controlados vs placebo. n=448 con hiponatremia euvolémica e hipervolémica (42% SIADH). End-point 1º: cambio en AUC de [Na] a los 4 y 30 días. Se excluyeron pacientes con Na < 120.

Schrier RW. NEJM 2006

Tolvaptan

Placebo

Tolvaptan

Placebo

135.7 ± 5.0

131.0 ± 6.2

135.9 ± 5.9

131.5 ± 5.7

TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA

Schrier RW. NEJM 2006

Physical Component

SF-12

Placebo Tolvaptan

Mental Component

SF-12

Mental Component

SF-12

p=0.02

p=0.04

• Calidad de vida en SALT-1 y SALT-2

Tolvaptan Placebo pE

fectos adversos graves

28% 29.5% n.s.

Abandono tratamiento 10% 12% n.s.Sed 14% 5% <0.05Xerostomía 13% 4% <0.05P

olaquiuria

7% 3% <0.05

Schrier RW. NEJM 2006

TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA

• Seguridad en estudios SALT-1 y SALT-2 No hubo diferencias en efectos adversos graves. Tolvaptan se asoció a más sed, xerostomía y polaquiuria.

• Seguridad en estudios SALT-1 y SALT-2 No hubo diferencias en efectos adversos signficativos. Tolvaptan se asoció a más sed, xerostomía y polaquiuria.

Tolvaptan

Placebo p

Efectos adversos graves 28%

29.5% n.s.

Abandono tratamiento 10%

12% n.s.

Sed 14%

5% <0.05

Xerostomía 13% 4% <0.05

Polaquiuria 7% 3% <0.05

Schrier RW. NEJM 2006

TOLVAPTÁN EN HIPONATREMIA

TOLVAPTÁN EN SIADH

• Subanálisis de estudios SALT-1 y SALT-2 110 pacientes con SIADH randomizados a tolvaptan o placebo. End-point 1º: cambio en AUC de [Na] a los 4 y 30 días. Se excluyeron pacientes con Na < 120.

Verbalis JG. Eur J Endocrinol 2011

Tolvaptan ∆=8.07 ± 4.55

Placebo ∆=1.89 ± 4.13

TOLVAPTÁN EN SIADH

Calidad de vida Tolvaptan Placebo p∆ PCS SF-12 3.64 ± 9.55 -0.16 ± 8.85 0.019∆ MCS SF-12 5.47 ± 12.01 -0.45 ± 9.66 0

.051

Verbalis JG. Eur J Endocrinol 2011

• Subanálisis de estudios SALT-1 y SALT-2 110 pacientes con SIADH randomizados a tolvaptan o placebo. End-point 1º: cambio en AUC de [Na] a los 4 y 30 días. Se excluyeron pacientes con Na < 120.

TOLVAPTAN A LARGO PLAZO

Tolvaptan

Tolvaptan (antes placebo)

Berl T. J Am Soc Nephrol 2010

• Estudio SALTWATER Estudio de extensión de SALT1 y 2, prospectivo, multicéntrico y abierto. n = 111 pacientes, 58 con SIADH (52%). Seguimiento ≈ 2 años.

TOLVAPTAN A LARGO PLAZO

• Estudio SALTWATER Estudio de extensión de SALT1 y 2, prospectivo, multicéntrico y abierto. n = 111 pacientes, 58 con SIADH (52%). Seguimiento ≈ 2 años.

Complicación Frecuencia

Polaquiuria 10%S

ed

9%

Fatiga 5.5%Xerostomía 3.5%A

bandono por efecto adverso

5.5%

Berl T. J Am Soc Nephrol 2010

• Tolvaptan se asocia a una reducción del ≈20% en la estancia media y del gasto hospitalario.

SALT-1 y SALT-2R

ecurso

Placebo

Tolvaptan Diferencia Diferencia relativa

Duración ingreso (días)

6.19 4.98 1.21 19.5%

Coste hospitalario ($)

9490 7635

1855 19.5%

Dasta DF. Hosp Pract (Minneap) 2012

REDUCCIÓN DE ESTANCIA MEDIA Y COSTES

PACIENTE IDEAL PARA TOLVAPTAN

1. SIADH crónico-persistente: neoplasia, insuficiencia respiratoria crónica, idiopático.

3. Incapacidad para tolerar restricción hídrica.

4. Inestabilidad de la marcha-riesgo de caídas.

5. Riesgo de fracturas-osteoporosis.

6. Reingreso por recidiva de la hiponatremia.

2. Hiponatremia no inferior a 120 mEq/l.

CONCLUSIONES

• La hiponatremia es frecuente y el SIADH su 1ª causa.

• La hiponatremia crónica leve (125-135) se asocia a déficit de atención, caídas, osteoporosis y fracturas, y podría incrementar la mortalidad en la población general.

• En el SIADH, la restricción hídrica y la furosemida tienen un efecto de baja intensidad.

• Los vaptanes son la opción terapéutica más específica en el SIADH, ya que actúan directamente sobre la AQP-2.

• A pesar de mejorar los valores de sodio y la calidad de vida en SIADH crónico no grave (Na>120), el tolvaptan no ha demostrado un beneficio sobre la morbi-mortalidad.

Muchas gracias