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Hépatite = inflammation du foie
Pr Bronowicki CHU Nancy - 17.11.2011 Conférence mensuelle - section de Forbach
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Hépatites virales chroniques
3
Histoire naturelle
Hépatite aiguë
Guérison Hépatite chronique
Cirrhose
Cancer
20 %
20 %
Hépatite B
4
Epidémiologie du VHB
• 2 milliards/ 5,4 milliard ont été infectés• 350 millions de porteurs chroniques• 500000 à 1 million de décès par an
– zone de forte endémie (8-20%): Asie SE,Afrique
– zone d ’endémie moyenne (2-7%): Europe del ’Est, Amérique du Sud...
– zone de faible endémie (<2%) : Occident
Epidémiologie en France
0,68 % = 300 000…
CMU=2,06 %
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VHB présent dans le sang, les sécrétions génitales,la salive et le lait maternel
Transmission
Verticale: mère-enfant
Sexuelle
Horizontale: depersonne à personne
Parentérale:drogue IV, personnel de
santé, hémophiles, Piercing,tatouage, nosocomiale
Histoire naturelle: adulteInfection VHB
Asymptomatique60-70 %
Guérison Porteur Chronique
6-10%
Symptomatique30-40 %
Guérison
Maladie chronique du foie
Hospitalisation 5%
Décès 1%
6
Histoire naturelle: nouveau-néInfection VHB
Asymptomatique90-95 %
Guérison Porteur Chronique
70-90%
Symptomatique5-10 %
Guérison
Maladie chronique du foie30-50%
Marqueurs sérologiques
• Ag HBs, Ac anti-HBs
• Ac anti-HBc, Ac anti-HBc IgM
• Ag HBe, Ac anti-HBe
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Patients antigène HBe positifs
• Ag HBs +, AgHBe +– ALAT normales– charge virale élevée > 1000000 UI /ml→ immuno-tolérance (foie normal) →
échographie
– ALAT > normale,– charge virale plus faible > 2000 UI/ml→ Biopsie hépatique
Patients antigène HBe négatifs
• Ag HBs +, anti-HBe +– Porteur inactif:
• ALAT normales,• ADN < 2000 UI/ml,• écho normale,• histo: foie normal
→ Suivi régulier ALAT et ADN
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Patients HBe négatifs
• Infection chronique par un mutant pré-C• ALAT>N,• ADN ≥ 2000 copies/ml• → histologie
ADN fluctuant
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< <> >HBeAg +ve HBeAg -ve/ anti-HBe +ve
ALT
HBV-DNA
Normal/mild CH
Moderate/severe CH Moderate/severe CHNormal/mild CH
Cirrhosis
Inactive-carrier state HBeAg –ve CHB
HBeAg +veCHB
Immune tolerance
Immune clearance
Low replicative phase
Reactivation phase
Cirrhosis
109–1010 cp/mL107–108 cp/mL
<105 cp/mL>105 cp/mL
Inactive cirrhosis
Différents stades de l’infectionchronique
Adapted from Fattovich. Sem Liver Dis 2003
971 patients (mai-juin 03)971 patients (mai-juin 03)
Porteurs inactifsHBe(+) AgHBe(-) Ag
64,4%64,4%
12,2%12,2%
23,4%23,4%
Prevalence du VHB en France
ZarskiZarski et al, 2004 et al, 2004
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Biopsie du foie
• Activité:– A0– A1– A2– A3
• Fibrose:– F0– F1– F2– F3– F4
Score METAVIR
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Indications du Traitement
• Tout le monde ne doit pas être traité
• Toujours tenir compte des résultats de laPBF :– Activité ≥ A2– ou fibrose ≥ F2
• ALAT > N (sauf en cas de cirrhose)
Objectifs du traitement
Contrôler la réplication virale : ADNindétectable
Normaliser les transaminases
Arrêt de la progression de la fibrose↓ risque de cirrhose↓ risque de cancer
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Traitements
• PEG interféron 48 semaines: injection unefois par semaine
• Baraclude ® (entecavir): comprimés• Viread ® (ténofovir): comprimés• Zeffix ® (Lamivudine)• Hepsera ® (Adefovir)
⇒ Jusqu’à séroconversion HBe ou HBs
Vaccin anti-VHB
• Il n ’existe pas de preuve scientifique d ’unlien entre vaccination contre l ’hépatite B etatteintes démyélinisantes centrales
• Dans le doute, le rapport bénéfice /risque esten faveur de la vaccination
• La vaccination des nouveaux-nés est la plusappropriée (cf avis des sociétés savantes)
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Vaccin anti-VHBRecommandations Consensus 2003
• Vaccination universelle des nourrissons• Programme temporaire de rattrapage des
enfants et adolescents• Sérovaccination obligatoire à la naissance
des NN de mères porteuses de l’Ag HBs• Renforcement de la vaccination des
personnes à risque• Vaccination des porteurs du VIH et VHC
VACCINATION +++-NN, enfants-Populations à risque
DEPISTAGE AgHBs chez les sujets à risque-Usagers de drogues-Partenaires sexuels multiples-Migrants-CMU
AgHBs + avis spécialisé +++
AgHBs + non traité suivi régulier +++-Transaminases-ADN du VHB-Avis spécialisé
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Hépatite C
Prévalence
2004 : 0.86 %
400 000 anti-HCV+ (56 %)
N = 15000CMU=2,65 %
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Contamination par le sang• IVDU: 40 % des cas diagnostiqués• Prévalence IVDU: 70 %• Incidence annuelle: 3000-5000/an• VIH ↓ des contaminations ≠ HCV• risque lié au partage:
– des seringues, des aiguilles– du coton, des filtres– eau de dilution– cuillère
• Transfusion sanguine < 1991: 25 à 30 %des cas diagnostiqués
• Transmission sexuelle exceptionnelle• Transmission mère-enfant: rare
• Origine inconnue: 20 à 30 % des casdiagnostiqués
Contamination par le sang
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Dépistage
• Toxicomanie IV actuelle ou passée (répéter ledépistage)
• transfusés avant 1991 (ATCD chirurgie..)• ATCD d’endoscopie• hémophiles, hémodialysés• enfants nés de mère atteinte d ’hépatite C
Sérologie anti-VHC
anti-VHC +
+
ARN VHC(PCR)
-
Suivi du patient
Avis spécialisé+
↑ ALAT
ATCD FatigueSymptomes: prurit,cryoglobulines, arthralgies
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PBF
• Score METAVIR:– Activité: A0 → A1 → A2 → A3– Fibrose: F0 → F1 → F2 → F3 → F4
• Alternative ?– Fibrotest: α2-macroglobuline, haptoglobine,
apolipoprotéine A1, GGT, bilirubine T– Actitest: + ALAT
FIBROTEST
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Le FibroScan®
• Pas de jeûne• Durée de l'examen < 5 min• 10 acquisitions• Médiane = valeur correcte• Résultats en kPa
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Histoire naturelle
Hépatite aiguë
Guérison Hépatite chronique
Cirrhose
Cancer
20-40 % 60-80 %
20 % (20 ans)
20 %
Facteurs prédictifs d ’évolutionde la fibrose
• Sexe masculin• âge de contamination• alcool
• homme contaminé > 40 ans, buvant 4 verresd ’alcool/j ⇒ cirrhose en 13 ans
• femme contaminée < 40 ans, alcool = 0 ⇒cirrhose en 42 ans
• Surpoids, cannabis
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Traitement
Prévenir, stabiliser, faire régresser les
lésions
Hépatites modéréesou sévères (F2-F3)
Eradication VHC
Hépatite minime (F0-F1)
Cirrhose compensée(F4)
Si ARN négatif 6 mois après l’arrêt du traitement=
guérison
Génotypes
6030
10
12/3
4
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TraitementPeginterféron 1 injection SC par semaine + ribavirine
Génotype 1 → 48 semaines45-50 % guérison
Génotypes 2-3 → 24 semaines70-80 % guérison
Génotypes 4-5 → 48 semaines60 % guérison
32 %22 %43 %14 %
Symptômes gastro-intestinauxAnorexiediarrhéesnauséesvomissements
64 %46 %62 %48 %29 %21 %34 %21 %56 %
Syndrome pseudo-grippalfatiguefièvremaux de têtefrissonsamaigrissementtremblementsarthralgiesdouleurs musculairesmyalgies
42 %9 %
18 %
Doses réduites pour :effets secondairesAnémieneutropénie
14 %Interruptions detraitement
Proportion depatients
Effets secondaires
17 %31 %40 %35 %
Symptômespsychiatriquesperte de concentrationdépressioninsomnieirritabilité
17 %26 %
Symptômes respiratoirestouxdyspnée
36 %29 %24 %24 %25 %.
58 %
Symptômesdermatologiquesalopéciepruritrash cutanépeau sècheinflammation aux sitesd’injectionréaction aux sitesd’injection
Proportion depatients
Effets secondaires
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Anti-protéases de 1ère génération
Anti-protéases de 1ère génération
Efficaces uniquement pour les génotypes 1
Toujours associés à peginterféron + ribavirine
Télaprévir: 2 cp toutes les 8 heuresBocéprévir: 4 cp toutes les 8 heures
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Efficacité virologique phase IIIBoceprevir ( Victrelis ®) et Télaprévir (
Incivo ®)
Boceprevir
RVS passe de 38% à63/66%
Δ = 25 à 28 %
Patients NaïfsAugmentation significative RVS versus Peg-IFN/RBV
Telaprevir
RVS passe de 44% à69/75%
Δ = 25 à 31 %
Efficacité virologique phase IIIBoceprevir (Victrelis) et Telaprevir
(Incivo)
BoceprevirRechuteurs
RVS passe de 29% à 69-75%
Répondeurs partielsRVS passe de 7% à 40-
52%
Patients en échec de bithérapie
TelaprevirRechuteurs
RVS passe de 24% à 83-88%Répondeurs partiels
RVS passe de 15% à 54-59%
Répondeurs nulsRVS passe de 5% à 29-33%
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BoceprevirTelaprevir
≈60 % des patients sontéligibles pour un TTT
court28 sem avec BOC24 sem avec TVR
Patients naïfs
Poordad F et al. N Engl J Med 2011: 364: 1195-1206Sherman KE et al. N Engl J Med 2011.Jacobson IM et al. N Engl J Med 2011.
La trithérapie permet de réduire ladurée de traitement
Boceprevir≈50 % des patients sont
éligibles pour un TTTcourt
36 sem avec BOC
Patients en échec
Anti-protéases chez les patients enéchec thérapeutique
↑ significativement les chances de guérisonchez les patients :
RechuteursRépondeurs partielRépondeurs nuls
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Effets secondaires
• Boceprevir– Anémie– Dysgueusie
• Télaprévir– Anémie– Rash cutanés– Diarrhées– Brulures anales
32 %22 %43 %14 %
Symptômes gastro-intestinauxAnorexiediarrhéesnauséesvomissements
64 %46 %62 %48 %29 %21 %34 %21 %56 %
Syndrome pseudo-grippalfatiguefièvremaux de têtefrissonsamaigrissementtremblementsarthralgiesdouleurs musculairesmyalgies
42 %9 %
18 %
Doses réduites pour :effets secondairesAnémieneutropénie
14 %Interruptions detraitement
Proportion depatients
Effets secondaires
17 %31 %40 %35 %
Symptômespsychiatriquesperte de concentrationdépressioninsomnieirritabilité
17 %26 %
Symptômes respiratoirestouxdyspnée
36 %29 %24 %24 %25 %.
58 %
Symptômesdermatologiquesalopéciepruritrash cutanépeau sècheinflammation aux sitesd’injectionréaction aux sitesd’injection
Proportion depatients
Effets secondaires
26
Nouvelles stratégies
• Associations d’antiprotéases et inhibiteursde polymérase sans interféron
• Nouvelles molécules pangénomiques
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