I disturbi dellumore: biologia e terapia Daniela Tardito, Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento...

I disturbi dell’umore: biologia e terapia

Daniela Tardito, Centro di Neurofarmacologia,

Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano

daniela.tardito@unimi.it

Cervell..a..Mente

2013

Cervell..a..Mente

2013

tempo

Ton

o d

ell’u

more

Il nostro umore…..Il nostro umore…..Il nostro umore…..Il nostro umore…..

Pinco Pallino 4° BPagella 1° quadrimestre Italiano 8Matematica 8Inglese 8….

Pinco Pallino 4° BPagella 1° quadrimestre Italiano 8Matematica 8Inglese 8….

Pinco Pallino 4° BPagella 2° quadrimestre Italiano 3Matematica 6Inglese 4…….

Pinco Pallino 4° BPagella 2° quadrimestre Italiano 3Matematica 6Inglese 4…….

Mi sento depresso…..Mi sento depresso…..

..Cosa posso fare?..Cosa posso fare? REAGISCI!5 CENT, PREGO

REAGISCI!5 CENT, PREGO

Una patologia cerebrale, con base biologica 10%

Una malattia mentale incurabile

Colpa del soggetto, mancanza di volontà

Debolezza nervosa

Conseguenza di un cattivo comportamento

Cattivo comportamento dei genitori 65%

45%

71%

45%

35%

Cos’è la depressione?Cos’è la depressione?

DEPRESSIONEDEPRESSIONE

Disturbi dell’umoreDisturbi dell’umore• Depressione maggiore o unipolare• Disturbo bipolare• Depressione delirante• Distimia• ……

NB. Molto spesso associati a disturbi d’ansiaNB. Molto spesso associati a disturbi d’ansia

Nel 2000 la depressione era la quarta causa di disabilità ed è destinata a diventare nel 2020 la seconda causa dopo le malattie cardiovascolari.

DEPRESSIONE MAGGIORE

E’ il più diffuso tra i disturbi psichiatrici.

Circa il 5% della popolazione soffre di depressione; si calcola che il 10% della popolazione possa esserne affetto nel corso della vita.

Incidenza doppia nel sesso femminile.

Episodi depressivi marcata riduzione del tono dell’umore Eutimia tono dell’umore nella norma

Tono

dell’umore

tempo

Depressione maggiore - decorsoDepressione maggiore - decorso

Sentimenti di autosvalutazione e di colpa. Affaticabilità e mancanza di energia. Difficoltà di concentrazione. Agitazione o rallentamento psicomotorio. Perdita o aumento di peso. Insonnia o ipersonnia. Pensieri ricorrenti di morte o suicidio.

EPISODIO DEPRESSIVO SINTOMI:

Umore depresso Perdita di interesse o di piacere

Il disturbo bipolareIl disturbo bipolareeutimia tono dell’umore nella norma episodi maniacali elevazione del tono dell’umore episodi depressivi riduzione del tono dell’umore

Incidenza compresa tra lo 0.4% e l’1.6%A differenza della depressione maggiore non esiste una differenza marcata tra i sessi

Ton

o d

ell’u

more

tempo

Tono dell’umore persistentemente elevato e alterato

(es. irritabile, espansivo) per almeno 1

settimana

Idee di grandiosità e notevole aumento

dell’autostima

Ridotto bisogno di dormire

Aumento dell’eloquio

Distraibilità

Iperattività

SINTOMI

Episodio maniacaleEpisodio maniacale

Episodio depressivoEpisodio depressivo

Come nella depressione maggioreCome nella depressione maggioreElevata mortalitàElevata mortalità

Almeno 15 giorniAlmeno 15 giorni

Mr. JonesMr. Jones

QUALI SONO LE CAUSE DI QUESTI

DISTURBI ?

Fattori genetici

Fattori biologici

Fattori ambientali

Alterazioni nella neuroplasticità

• Riduzioni nel volume e nell’attività di specifiche regioni cerebrali

• Riduzione nel n° di neuroni e cellule gliali

• Alterazioni nell’espressione e nella funzione di marcatori di neuroplasticità e in proteine coinvolte nella comunicazione tra cellule

• Fattori neurotrofici (BDNF)

L’insieme di processi attraverso cui il cervello percepisce, si adatta e risponde a stimoli interni ed esterni di varia natura

L’insieme di processi attraverso cui il cervello percepisce, si adatta e risponde a stimoli interni ed esterni di varia natura

FATTORI GENETICI

Esiste una vulnerabilità genetica.La probabilità di sviluppare questi disturbi è maggiore in soggetti i cui parenti sono affetti.

Il rischio di malattia é tanto più elevato quanto più é stretta la parentela.

Depressione maggiore

Tasso di concordanza in gemelli monozigoti

Disturbo bipolare

≤ 50%

≈ 80%

Maggiore componente ereditariaMaggiore componente ereditaria

Si pensa che diversi geni di suscettibilità siano implicati,

con un peso maggiore o minore.

Alcuni di questi sono stati identificati.

Trasportatore della serotonina BDNF….

Il gene che codifica Il gene che codifica per il trasportatore della serotoninaper il trasportatore della serotonina

Il gene che codifica Il gene che codifica per il Brain Derived Neurotrophic Factor per il Brain Derived Neurotrophic Factor

(BDNF)(BDNF)

… “… “la sostituzione di una la sostituzione di una valina con una metionina sul valina con una metionina sul codone 66 del pro-BDNF codone 66 del pro-BDNF (Val66-Met)(Val66-Met) influenza il influenza il trafficking e la secrezione trafficking e la secrezione attività-dipendente della attività-dipendente della neurotrofina BDNF”…neurotrofina BDNF”…

Petrella et al. 2008

Eventi avversi nei primi anni di vita (traumi,abbandono, abusi, etc).

FATTORI AMBIENTALI

Eventi avversi nelle prime fasi di vita prenatale o postnatale.

Alimentazione Esercizio Farmaci

Alimentazione Esercizio Farmaci

Sistemi di supporto sociale Malattie

Genotipo “l”(n = 264)

0

5

10

1520

25

30

35

0 1 2 3 4+

Stress e depressione: modulazione da parte del gene 5-HTT

0 1 2 3 4+

genotipo “s”(n = 581)

0

5101520253035

Caspi et al., 2003Caspi et al., 2003

Regioni neuroanatomiche implicate Regioni neuroanatomiche implicate nei disturbi dellnei disturbi dell’’umoreumore

• CORTECCIA PREFRONTALE, IPPOCAMPO– Cognitività, memoria– Suicidio, umoreAMIGDALA, ACCUMBENS– Anedonia, ansia– Ridotta motivazione

• IPOTALAMO– Sonno, appetito

Schloesser et al., 2008Schloesser et al., 2008 Sheline et al., 1996

Volu

me

tot.

ipp

ocam

po

Volu

me

tot.

ipp

ocam

po

Giorni in depressioneGiorni in depressione

Lo stress e i glucocorticoidi, probabilmente attraverso un aumento del rilascio di glutammato, inducono atrofia e retrazione dei dendriti apicali in corteccia ed ippocampo

Lo stress e i glucocorticoidi, probabilmente attraverso un aumento del rilascio di glutammato, inducono atrofia e retrazione dei dendriti apicali in corteccia ed ippocampo

• Livelli di cortisolo maggiori nei pazienti depressi

• Alterato funzionamento asse ipotalamo-ipofisi-surrene

8am 8pm

Dep

CtrlLivelli

di co

rtis

olo

Modificazioni funzionali in aree cerebrali Modificazioni funzionali in aree cerebrali di soggetti bipolaridi soggetti bipolari

Bipolari vs. controlli

Bipolari vs. controlli

Bipolari in maniavs. controlli

Bipolari in maniavs. controlli

Bipolari eutimicivs. controlli

Bipolari eutimicivs. controlli

Chen et al., 2011Chen et al., 2011

< attivatoVs. controlli

< attivatoVs. controlli

> attivatoVs. controlli

> attivatoVs. controlli

Risonanza magnetica funzionale(fMRI)

Risonanza magnetica funzionale(fMRI)

Rispetto ai soggetti sani i pazienti BP mostrano < attivazione di aree corticali e > attivazione di aree quali ippocampo,amigdala

Rispetto ai soggetti sani i pazienti BP mostrano < attivazione di aree corticali e > attivazione di aree quali ippocampo,amigdala

GABAergicoGlutammatergicoDopaminergicoPeptidergicoNA/SERergico

GABAergicoGlutammatergicoDopaminergicoPeptidergicoNA/SERergico

Alterazioni nei sistemi neurotrasmettitoriali

Modificazioni nei livelli di neurotrasmettitori Modificazioni nei recettori Modificazioni nelle cascate di trasduzione del segnale intracellulare

Cascate di trasduzione intracellulariNeurotrasmettitori

Ormoni Attività sinaptica

Fattori di crescita

Stress

Citochine

Adenilato ciclasi

cAMP

PKA

[Ca2+]

CaMKK

CaMKIV

PLC

PI-3K

AKT

RAS

ERK

RSK2 MSK

P38 MAPK

MAPKAP-K2

PKC

Proteine G

MEK

Regolazione dell’espressione genica

BDNF e altre proteine

DEPRESSIONE, DISTURBO BIPOLARE E ALTRI DISTURBI

DELL’UMORE SI POSSONO CURARE?

SIIl trattamento è molto importante per

prevenire la ricorrenza ed eventuali ricadute

TERAPIE

Psicoterapia Terapia comportamentale e supporto psicologico

Terapia farmacologica

Combinazione

+psichiatra

psichiatra

5 euro5 euro

Ciao, come stai

oggi?

Andamento longitudinale della depressione durante il trattamento

Andamento longitudinale della depressione durante il trattamento

Eutimia

Sintomi

Sindrome

Eutimia

Sintomi

Sindrome

rispostarispostarispostarisposta

ricadutaricadutaricadutaricaduta

remissioneremissioneremissioneremissione

ricadutaricadutaricadutaricadutaricorrenzaricorrenzaricorrenzaricorrenzaguarigioneguarigioneguarigioneguarigione

Fasi di trattamentoFasi di trattamento

Acuto(6-12 sett)

Acuto(6-12 sett)

Continuazione(4-9 mesi)

Continuazione(4-9 mesi)

Mantenimento(> 1 anno)

Mantenimento(> 1 anno)

tempotempo

Durata minima raccomandata del trattamentoDurata minima raccomandata del trattamento

FARMACI AD ATTIVITA’ ANTIDEPRESSIVA

Nella maggior parte dei casi agiscono modificando il contenuto di

neurotrasmettitore a livello sinaptico.

Ne esistono di diversi tipi.

COME FUNZIONANO

Recettore

Effetti acuti degli antidepressiviInibitori selettivi della ricaptazione

di serotonina

Neurotrasmettitore

Antidepressivo5-H

TT5-H

TT

Dinamica temporale degli effetti Dinamica temporale degli effetti dei farmaci utilizzati nel trattamento dei farmaci utilizzati nel trattamento

dei disturbi dell’umoredei disturbi dell’umore

Settimane di Settimane di

trattamento trattamento

concon

antidepressiviantidepressivi

00

22

44

66

88

Effetti sinapticiEffetti sinapticiore - giorniore - giorni

Effetti Effetti collaterali ore - collaterali ore -

giornigiorni

Effetti Effetti terapeuticiterapeuticisettimanesettimane

nucleonucleo

RecettoreRecettore

Protein chinasiProtein chinasi

effettoreeffettore

BDNF e altrigeni bersaglio

Aumentata funzione e Aumentata funzione e sopravvivenza sopravvivenza

neuronaleneuronalePlasticità strutturalePlasticità strutturale

Regolazione delRegolazione delrilascio dei rilascio dei neurotrasmettitneurotrasmettitoriori

Effetti degli antidepressivi Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione prolungatadopo somministrazione prolungata

Regolazione Regolazione espressione espressione dei recettoridei recettori

Regolazione dei Regolazione dei meccanismi di meccanismi di trasduzione a livello trasduzione a livello citoplasmaticocitoplasmaticoControlloControllodelldell’’espressione genicaespressione genica

Farmaci per il Trattamento del Disturbo BipolareSTABILIZZANTI DELL’UMORE

Mania acuta• Sali di litio• antipsicotici atipici (es. olanzapina, risperidone)• antiepilettici (es.carbamazepina, valproato)

Depressione bipolare acuta• Sali di litio• antiepilettici (carbamazepina, valproato lamotrigina)• antidepressivi (in associazione a stabilizzanti dell’umore)

Trattamento di mantenimento• Sali di litio• antidepressivi• antipsicotici atipici (es. clozapina, quetiapina, ziprasidone, aripiprazolo)• antiepilettici (es. gabapentina, topiramato)

Ad eccezione dei sali di litio, sono tutti farmaci usati anche per il trattamento di altri disturbi (epilessia, depressione, schizofrenia)

La stabilizzazione..

Il litio agirebbe da stabilizzante dell’umore regolando fluttuazioni anomale

nelle vie di trasduzione del segnale intracellulare

Umore/alterazioni intracellulari?

tempo

Litio

Efficacia nel tempo dei farmaci utilizzati nei disturbi dell’umoreInterazione selettiva con neuroni

serotonergici/noradrenergici

Aumento della concentrazione sinaptica di serotonina/noradrenalina

Espressione genica di fattori trofici

ore

settimanemesi

giorni Effetto trofico

Patologia TrattamentoRisposte adattative

cellulari

Remissione

Controlli Bipolari – litio Bipolari + litio

Controlli Bipolari – litio Bipolari + litio

Volu

me t

ota

le ip

pocam

po

Volu

me t

ota

le a

mig

dala

Il trattamento con sali di litio normalizza le alterazioni volumetriche in pazienti bipolari

Ipotesi neurotrofica della depressioneIpotesi neurotrofica della depressione

I farmaci per il trattamento dei disturbi I farmaci per il trattamento dei disturbi

dell’umoredell’umore

agiscono modificando la neuroplasticità alterata agiscono modificando la neuroplasticità alterata

da eventi ambientali avversi da eventi ambientali avversi

in presenza di una vulnerabilità geneticain presenza di una vulnerabilità genetica

…..MA……

…..LA RICERCA CONTINUA…..

Linee principali: Miglior comprensione delle basi biologiche

di questi disturbi

Sviluppo di nuovi farmaci più specifici ed efficaci, con miglior profilo di tollerabilità e a più rapida azione

Pazienti vs. controlli Genetica Tessuti periferici Neuroimaging Studi post-mortem

Modelli animaliModelli genetici Modelli di interazione GxATessuti centrali e periferici Applicazione di paradigmi di stress (es. isolamento sociale)

E’ gravedottore?

In vitroColture cellulari e di tessuti specifiche frazioni

L’espressione di mRNA per BDNF è aumentata dal trattamento con farmaci antidepressivi e dall’esercizio fisico

L’espressione di mRNA per BDNF è aumentata dal trattamento con farmaci antidepressivi e dall’esercizio fisico

Baj et al., 2012

L’espressione della proteina BDNF è aumentata dall’esercizio fisico e dal trattamento con farmaci antidepressivi

L’espressione della proteina BDNF è aumentata dall’esercizio fisico e dal trattamento con farmaci antidepressivi

Baj et al., 2012

BDNF Met66/Met66

Topi che esprimono Topi che esprimono Met66 BDNF come Met66 BDNF come modello animale per lo modello animale per lo studio di patologie studio di patologie neuropsichiatricheneuropsichiatriche

Modelli animali: esempio topi con mutazione di BDNF

I portatori dell’allele I portatori dell’allele met mostrano un met mostrano un ridotto volume ridotto volume dell’ippocampo e dell’ippocampo e minor sviluppo minor sviluppo dell’albero dendritico dell’albero dendritico (in maniera simile a (in maniera simile a pazienti con disturbi pazienti con disturbi dell’umore)dell’umore)•Studio delle modificazioni indotte dalla

presenza della mutazione su altri mediatori di neuroplasticità

• Studio degli effetti dello stress su un modello di vulnerabilità

Metilazione del DNA

Riduzione della trascrizione

microRNA

Regolazione post-trascrizionale

dell’espressione genica

Epigenetica: insieme di meccanismi che controllano l’espressione dei geni attraverso modificazioni del materiale genetico senza alterare la sequenza dei

nucleotidi (come invece fanno le mutazioni), e sono influenzati dall’ambiente (es. esperienze, stress,

farmaci..)

Modificazioni post-trasduzionali delle proteine istoniche

Effetti diversi

Modulazione epigenetica del gene BDNF da parte di stress e

antidepressivi

Livelli basali

Stress da isolamento sociale

Trattamento con AD oCure materne

-

+

+

Espressione di Bdnf

Tsankova et al., Nature Review Neurosci., 2007;8:355-367

Espressione di Bdnf

Espressione di Bdnf

Metilazione e acetilazione di proteine istonicheMetilazione e acetilazione di proteine istoniche

I microRNA hanno un ruolo negli effetti dei farmaci utilizzati nel trattamento dei disturbi dell’umore?

microRNA I miRNA sono piccoli RNA non codificanti di circa 22-25 nucleotidi che, legandosi a mRNA bersaglio, possono inibire la produzione della proteina

Regolano l’espresione genica a livello post-trascrizionale

MicroRNA modulati dal trattamento per tempi diversi con un farmaco antidepressivo

3 giorni 14 giorni7 giorni

Modulazione (riduzione) della neurotrasmissione glutammatergica e del rilascio di glutammato

come strategia terapeutica

Ketamina

……………. Lavori in corso…..

……………. Lavori in corso…..

Grazie!