Upload
liborio-barbieri
View
222
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
I disturbi dell’umore: biologia e terapia
Daniela Tardito, Centro di Neurofarmacologia,
Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano
Cervell..a..Mente
2013
Cervell..a..Mente
2013
tempo
Ton
o d
ell’u
more
Il nostro umore…..Il nostro umore…..Il nostro umore…..Il nostro umore…..
Pinco Pallino 4° BPagella 1° quadrimestre Italiano 8Matematica 8Inglese 8….
Pinco Pallino 4° BPagella 1° quadrimestre Italiano 8Matematica 8Inglese 8….
Pinco Pallino 4° BPagella 2° quadrimestre Italiano 3Matematica 6Inglese 4…….
Pinco Pallino 4° BPagella 2° quadrimestre Italiano 3Matematica 6Inglese 4…….
Mi sento depresso…..Mi sento depresso…..
..Cosa posso fare?..Cosa posso fare? REAGISCI!5 CENT, PREGO
REAGISCI!5 CENT, PREGO
Una patologia cerebrale, con base biologica 10%
Una malattia mentale incurabile
Colpa del soggetto, mancanza di volontà
Debolezza nervosa
Conseguenza di un cattivo comportamento
Cattivo comportamento dei genitori 65%
45%
71%
45%
35%
Cos’è la depressione?Cos’è la depressione?
DEPRESSIONEDEPRESSIONE
Disturbi dell’umoreDisturbi dell’umore• Depressione maggiore o unipolare• Disturbo bipolare• Depressione delirante• Distimia• ……
NB. Molto spesso associati a disturbi d’ansiaNB. Molto spesso associati a disturbi d’ansia
Nel 2000 la depressione era la quarta causa di disabilità ed è destinata a diventare nel 2020 la seconda causa dopo le malattie cardiovascolari.
DEPRESSIONE MAGGIORE
E’ il più diffuso tra i disturbi psichiatrici.
Circa il 5% della popolazione soffre di depressione; si calcola che il 10% della popolazione possa esserne affetto nel corso della vita.
Incidenza doppia nel sesso femminile.
Episodi depressivi marcata riduzione del tono dell’umore Eutimia tono dell’umore nella norma
Tono
dell’umore
tempo
Depressione maggiore - decorsoDepressione maggiore - decorso
Sentimenti di autosvalutazione e di colpa. Affaticabilità e mancanza di energia. Difficoltà di concentrazione. Agitazione o rallentamento psicomotorio. Perdita o aumento di peso. Insonnia o ipersonnia. Pensieri ricorrenti di morte o suicidio.
EPISODIO DEPRESSIVO SINTOMI:
Umore depresso Perdita di interesse o di piacere
Il disturbo bipolareIl disturbo bipolareeutimia tono dell’umore nella norma episodi maniacali elevazione del tono dell’umore episodi depressivi riduzione del tono dell’umore
Incidenza compresa tra lo 0.4% e l’1.6%A differenza della depressione maggiore non esiste una differenza marcata tra i sessi
Ton
o d
ell’u
more
tempo
Tono dell’umore persistentemente elevato e alterato
(es. irritabile, espansivo) per almeno 1
settimana
Idee di grandiosità e notevole aumento
dell’autostima
Ridotto bisogno di dormire
Aumento dell’eloquio
Distraibilità
Iperattività
SINTOMI
Episodio maniacaleEpisodio maniacale
Episodio depressivoEpisodio depressivo
Come nella depressione maggioreCome nella depressione maggioreElevata mortalitàElevata mortalità
Almeno 15 giorniAlmeno 15 giorni
Mr. JonesMr. Jones
QUALI SONO LE CAUSE DI QUESTI
DISTURBI ?
Fattori genetici
Fattori biologici
Fattori ambientali
Alterazioni nella neuroplasticità
• Riduzioni nel volume e nell’attività di specifiche regioni cerebrali
• Riduzione nel n° di neuroni e cellule gliali
• Alterazioni nell’espressione e nella funzione di marcatori di neuroplasticità e in proteine coinvolte nella comunicazione tra cellule
• Fattori neurotrofici (BDNF)
L’insieme di processi attraverso cui il cervello percepisce, si adatta e risponde a stimoli interni ed esterni di varia natura
L’insieme di processi attraverso cui il cervello percepisce, si adatta e risponde a stimoli interni ed esterni di varia natura
FATTORI GENETICI
Esiste una vulnerabilità genetica.La probabilità di sviluppare questi disturbi è maggiore in soggetti i cui parenti sono affetti.
Il rischio di malattia é tanto più elevato quanto più é stretta la parentela.
Depressione maggiore
Tasso di concordanza in gemelli monozigoti
Disturbo bipolare
≤ 50%
≈ 80%
Maggiore componente ereditariaMaggiore componente ereditaria
Si pensa che diversi geni di suscettibilità siano implicati,
con un peso maggiore o minore.
Alcuni di questi sono stati identificati.
Trasportatore della serotonina BDNF….
Il gene che codifica Il gene che codifica per il trasportatore della serotoninaper il trasportatore della serotonina
Il gene che codifica Il gene che codifica per il Brain Derived Neurotrophic Factor per il Brain Derived Neurotrophic Factor
(BDNF)(BDNF)
… “… “la sostituzione di una la sostituzione di una valina con una metionina sul valina con una metionina sul codone 66 del pro-BDNF codone 66 del pro-BDNF (Val66-Met)(Val66-Met) influenza il influenza il trafficking e la secrezione trafficking e la secrezione attività-dipendente della attività-dipendente della neurotrofina BDNF”…neurotrofina BDNF”…
Petrella et al. 2008
Eventi avversi nei primi anni di vita (traumi,abbandono, abusi, etc).
FATTORI AMBIENTALI
Eventi avversi nelle prime fasi di vita prenatale o postnatale.
Alimentazione Esercizio Farmaci
Alimentazione Esercizio Farmaci
Sistemi di supporto sociale Malattie
Genotipo “l”(n = 264)
0
5
10
1520
25
30
35
0 1 2 3 4+
Stress e depressione: modulazione da parte del gene 5-HTT
0 1 2 3 4+
genotipo “s”(n = 581)
0
5101520253035
Caspi et al., 2003Caspi et al., 2003
Regioni neuroanatomiche implicate Regioni neuroanatomiche implicate nei disturbi dellnei disturbi dell’’umoreumore
• CORTECCIA PREFRONTALE, IPPOCAMPO– Cognitività, memoria– Suicidio, umoreAMIGDALA, ACCUMBENS– Anedonia, ansia– Ridotta motivazione
• IPOTALAMO– Sonno, appetito
Schloesser et al., 2008Schloesser et al., 2008 Sheline et al., 1996
Volu
me
tot.
ipp
ocam
po
Volu
me
tot.
ipp
ocam
po
Giorni in depressioneGiorni in depressione
Lo stress e i glucocorticoidi, probabilmente attraverso un aumento del rilascio di glutammato, inducono atrofia e retrazione dei dendriti apicali in corteccia ed ippocampo
Lo stress e i glucocorticoidi, probabilmente attraverso un aumento del rilascio di glutammato, inducono atrofia e retrazione dei dendriti apicali in corteccia ed ippocampo
• Livelli di cortisolo maggiori nei pazienti depressi
• Alterato funzionamento asse ipotalamo-ipofisi-surrene
8am 8pm
Dep
CtrlLivelli
di co
rtis
olo
Modificazioni funzionali in aree cerebrali Modificazioni funzionali in aree cerebrali di soggetti bipolaridi soggetti bipolari
Bipolari vs. controlli
Bipolari vs. controlli
Bipolari in maniavs. controlli
Bipolari in maniavs. controlli
Bipolari eutimicivs. controlli
Bipolari eutimicivs. controlli
Chen et al., 2011Chen et al., 2011
< attivatoVs. controlli
< attivatoVs. controlli
> attivatoVs. controlli
> attivatoVs. controlli
Risonanza magnetica funzionale(fMRI)
Risonanza magnetica funzionale(fMRI)
Rispetto ai soggetti sani i pazienti BP mostrano < attivazione di aree corticali e > attivazione di aree quali ippocampo,amigdala
Rispetto ai soggetti sani i pazienti BP mostrano < attivazione di aree corticali e > attivazione di aree quali ippocampo,amigdala
GABAergicoGlutammatergicoDopaminergicoPeptidergicoNA/SERergico
GABAergicoGlutammatergicoDopaminergicoPeptidergicoNA/SERergico
Alterazioni nei sistemi neurotrasmettitoriali
Modificazioni nei livelli di neurotrasmettitori Modificazioni nei recettori Modificazioni nelle cascate di trasduzione del segnale intracellulare
Cascate di trasduzione intracellulariNeurotrasmettitori
Ormoni Attività sinaptica
Fattori di crescita
Stress
Citochine
Adenilato ciclasi
cAMP
PKA
[Ca2+]
CaMKK
CaMKIV
PLC
PI-3K
AKT
RAS
ERK
RSK2 MSK
P38 MAPK
MAPKAP-K2
PKC
Proteine G
MEK
Regolazione dell’espressione genica
BDNF e altre proteine
DEPRESSIONE, DISTURBO BIPOLARE E ALTRI DISTURBI
DELL’UMORE SI POSSONO CURARE?
SIIl trattamento è molto importante per
prevenire la ricorrenza ed eventuali ricadute
TERAPIE
Psicoterapia Terapia comportamentale e supporto psicologico
Terapia farmacologica
Combinazione
+psichiatra
psichiatra
5 euro5 euro
Ciao, come stai
oggi?
Andamento longitudinale della depressione durante il trattamento
Andamento longitudinale della depressione durante il trattamento
Eutimia
Sintomi
Sindrome
Eutimia
Sintomi
Sindrome
rispostarispostarispostarisposta
ricadutaricadutaricadutaricaduta
remissioneremissioneremissioneremissione
ricadutaricadutaricadutaricadutaricorrenzaricorrenzaricorrenzaricorrenzaguarigioneguarigioneguarigioneguarigione
Fasi di trattamentoFasi di trattamento
Acuto(6-12 sett)
Acuto(6-12 sett)
Continuazione(4-9 mesi)
Continuazione(4-9 mesi)
Mantenimento(> 1 anno)
Mantenimento(> 1 anno)
tempotempo
Durata minima raccomandata del trattamentoDurata minima raccomandata del trattamento
FARMACI AD ATTIVITA’ ANTIDEPRESSIVA
Nella maggior parte dei casi agiscono modificando il contenuto di
neurotrasmettitore a livello sinaptico.
Ne esistono di diversi tipi.
COME FUNZIONANO
Recettore
Effetti acuti degli antidepressiviInibitori selettivi della ricaptazione
di serotonina
Neurotrasmettitore
Antidepressivo5-H
TT5-H
TT
Dinamica temporale degli effetti Dinamica temporale degli effetti dei farmaci utilizzati nel trattamento dei farmaci utilizzati nel trattamento
dei disturbi dell’umoredei disturbi dell’umore
Settimane di Settimane di
trattamento trattamento
concon
antidepressiviantidepressivi
00
22
44
66
88
Effetti sinapticiEffetti sinapticiore - giorniore - giorni
Effetti Effetti collaterali ore - collaterali ore -
giornigiorni
Effetti Effetti terapeuticiterapeuticisettimanesettimane
nucleonucleo
RecettoreRecettore
Protein chinasiProtein chinasi
effettoreeffettore
BDNF e altrigeni bersaglio
Aumentata funzione e Aumentata funzione e sopravvivenza sopravvivenza
neuronaleneuronalePlasticità strutturalePlasticità strutturale
Regolazione delRegolazione delrilascio dei rilascio dei neurotrasmettitneurotrasmettitoriori
Effetti degli antidepressivi Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione prolungatadopo somministrazione prolungata
Regolazione Regolazione espressione espressione dei recettoridei recettori
Regolazione dei Regolazione dei meccanismi di meccanismi di trasduzione a livello trasduzione a livello citoplasmaticocitoplasmaticoControlloControllodelldell’’espressione genicaespressione genica
Farmaci per il Trattamento del Disturbo BipolareSTABILIZZANTI DELL’UMORE
Mania acuta• Sali di litio• antipsicotici atipici (es. olanzapina, risperidone)• antiepilettici (es.carbamazepina, valproato)
Depressione bipolare acuta• Sali di litio• antiepilettici (carbamazepina, valproato lamotrigina)• antidepressivi (in associazione a stabilizzanti dell’umore)
Trattamento di mantenimento• Sali di litio• antidepressivi• antipsicotici atipici (es. clozapina, quetiapina, ziprasidone, aripiprazolo)• antiepilettici (es. gabapentina, topiramato)
Ad eccezione dei sali di litio, sono tutti farmaci usati anche per il trattamento di altri disturbi (epilessia, depressione, schizofrenia)
La stabilizzazione..
Il litio agirebbe da stabilizzante dell’umore regolando fluttuazioni anomale
nelle vie di trasduzione del segnale intracellulare
Umore/alterazioni intracellulari?
tempo
Litio
Efficacia nel tempo dei farmaci utilizzati nei disturbi dell’umoreInterazione selettiva con neuroni
serotonergici/noradrenergici
Aumento della concentrazione sinaptica di serotonina/noradrenalina
Espressione genica di fattori trofici
ore
settimanemesi
giorni Effetto trofico
Patologia TrattamentoRisposte adattative
cellulari
Remissione
Controlli Bipolari – litio Bipolari + litio
Controlli Bipolari – litio Bipolari + litio
Volu
me t
ota
le ip
pocam
po
Volu
me t
ota
le a
mig
dala
Il trattamento con sali di litio normalizza le alterazioni volumetriche in pazienti bipolari
Ipotesi neurotrofica della depressioneIpotesi neurotrofica della depressione
I farmaci per il trattamento dei disturbi I farmaci per il trattamento dei disturbi
dell’umoredell’umore
agiscono modificando la neuroplasticità alterata agiscono modificando la neuroplasticità alterata
da eventi ambientali avversi da eventi ambientali avversi
in presenza di una vulnerabilità geneticain presenza di una vulnerabilità genetica
…..MA……
…..LA RICERCA CONTINUA…..
Linee principali: Miglior comprensione delle basi biologiche
di questi disturbi
Sviluppo di nuovi farmaci più specifici ed efficaci, con miglior profilo di tollerabilità e a più rapida azione
Pazienti vs. controlli Genetica Tessuti periferici Neuroimaging Studi post-mortem
Modelli animaliModelli genetici Modelli di interazione GxATessuti centrali e periferici Applicazione di paradigmi di stress (es. isolamento sociale)
E’ gravedottore?
In vitroColture cellulari e di tessuti specifiche frazioni
L’espressione di mRNA per BDNF è aumentata dal trattamento con farmaci antidepressivi e dall’esercizio fisico
L’espressione di mRNA per BDNF è aumentata dal trattamento con farmaci antidepressivi e dall’esercizio fisico
Baj et al., 2012
L’espressione della proteina BDNF è aumentata dall’esercizio fisico e dal trattamento con farmaci antidepressivi
L’espressione della proteina BDNF è aumentata dall’esercizio fisico e dal trattamento con farmaci antidepressivi
Baj et al., 2012
BDNF Met66/Met66
Topi che esprimono Topi che esprimono Met66 BDNF come Met66 BDNF come modello animale per lo modello animale per lo studio di patologie studio di patologie neuropsichiatricheneuropsichiatriche
Modelli animali: esempio topi con mutazione di BDNF
I portatori dell’allele I portatori dell’allele met mostrano un met mostrano un ridotto volume ridotto volume dell’ippocampo e dell’ippocampo e minor sviluppo minor sviluppo dell’albero dendritico dell’albero dendritico (in maniera simile a (in maniera simile a pazienti con disturbi pazienti con disturbi dell’umore)dell’umore)•Studio delle modificazioni indotte dalla
presenza della mutazione su altri mediatori di neuroplasticità
• Studio degli effetti dello stress su un modello di vulnerabilità
Metilazione del DNA
Riduzione della trascrizione
microRNA
Regolazione post-trascrizionale
dell’espressione genica
Epigenetica: insieme di meccanismi che controllano l’espressione dei geni attraverso modificazioni del materiale genetico senza alterare la sequenza dei
nucleotidi (come invece fanno le mutazioni), e sono influenzati dall’ambiente (es. esperienze, stress,
farmaci..)
Modificazioni post-trasduzionali delle proteine istoniche
Effetti diversi
Modulazione epigenetica del gene BDNF da parte di stress e
antidepressivi
Livelli basali
Stress da isolamento sociale
Trattamento con AD oCure materne
-
+
+
Espressione di Bdnf
Tsankova et al., Nature Review Neurosci., 2007;8:355-367
Espressione di Bdnf
Espressione di Bdnf
Metilazione e acetilazione di proteine istonicheMetilazione e acetilazione di proteine istoniche
I microRNA hanno un ruolo negli effetti dei farmaci utilizzati nel trattamento dei disturbi dell’umore?
microRNA I miRNA sono piccoli RNA non codificanti di circa 22-25 nucleotidi che, legandosi a mRNA bersaglio, possono inibire la produzione della proteina
Regolano l’espresione genica a livello post-trascrizionale
MicroRNA modulati dal trattamento per tempi diversi con un farmaco antidepressivo
3 giorni 14 giorni7 giorni
Modulazione (riduzione) della neurotrasmissione glutammatergica e del rilascio di glutammato
come strategia terapeutica
Ketamina
……………. Lavori in corso…..
……………. Lavori in corso…..
Grazie!