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I SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICAI SISTEMI DI VEICOLAZIONE INTRADERMICA NELLA RICERCA DERMATOLOGICANELLA RICERCA DERMATOLOGICA
Pietro Santoianni Pietro Santoianni
Università di Napoli Federico IIUniversità di Napoli Federico II Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dipartimento di Patologia sistematica - Dermatologia Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale Dottorato di Ricerca in Dermatologia Sperimentale
*possibilità di possibilità di incrementarlaincrementarla
**aspetti aspetti penetrazione cutaneapenetrazione cutanea
di principi attivi/farmacidi principi attivi/farmaci
Strategie innovative
e sperimentazione di
nuovi metodi di veicolazione
Ricerca dermatologica Ricerca dermatologica
Terapia Terapia TopicaTopica
Intradermica Intradermica
TransdermicaTransdermica
studi studi
ricerca ricerca farmaceuticafarmaceutica
dermocosmeticadermocosmetica di di
bioingegneriabioingegneriaevidenza sperimentale e clinicaevidenza sperimentale e clinica
“Standards in Standards in topical topical bioavailability,bioavailability,
bioequivalence, and therapeutic bioequivalence, and therapeutic equivalence,equivalence,
are several years
behind those standards that exist in other behind those standards that exist in other therapies”therapies”
Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological formulations. Informulations. In: Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. : Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New York 2002 MarcelDekker,Inc. New York 2002
• ““interpreti” della interpreti” della utilizzazione utilizzazione
e e valutazione degli valutazione degli effetti terapeuticieffetti terapeutici
studi sperimentali e clinici studi sperimentali e clinici
Funzione della barriera Funzione della barriera
costituita dallo strato costituita dallo strato corneocorneo
Lampe MA, et al. Lampe MA, et al. Human stratum corneum lipids:characterization and regional differences. Human stratum corneum lipids:characterization and regional differences. J Lipid Res 24: 120-130, 1983J Lipid Res 24: 120-130, 1983
maggiore fattore limitante del processo maggiore fattore limitante del processo
di diffusione e penetrazione di diffusione e penetrazione
quasi impenetrabilità attraverso i corneocitiquasi impenetrabilità attraverso i corneociti
(via (via transcellulare)transcellulare)
(Elias PM, Menon GK. (Elias PM, Menon GK. Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal Structural and lipid biochemical correlates of the epidermal permeability barrier. Adv Lipid Res 24: 1-26, 1991.)permeability barrier. Adv Lipid Res 24: 1-26, 1991.)
(ceramidi, colesterolo, (ceramidi, colesterolo,
acidi grassi liberi 1:1:1)acidi grassi liberi 1:1:1)
idrofobicità estremaidrofobicità estrema della matrice lipidica della matrice lipidica intercellulare intercellulare
la maggior parte dei principi la maggior parte dei principi attivi attivi
attraversa attraversa
vie vie intercellulariintercellulari
Roberts MS, Cross SE. Roberts MS, Cross SE. Skin transport p 89-195 in: Dermatological Skin transport p 89-195 in: Dermatological and Transdermal Formulations.vol 119. Marcel Dekker,Inc. New York and Transdermal Formulations.vol 119. Marcel Dekker,Inc. New York 20022002
Haftek M,Teillon MH,Schmidt D. Stratum corenum,corneodesmosomes and Haftek M,Teillon MH,Schmidt D. Stratum corenum,corneodesmosomes and ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9ex-vivo percutanous penetration.Micros Res Tech.1998; 43:242-9
Menon CK,Elias PM. Menon CK,Elias PM. Morphological basis for a pore pathway in mammalian Morphological basis for a pore pathway in mammalian stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46
Sostanze che penetrano facilmente:
- acido lipoico- acido lipoico
- acetil cisteina- acetil cisteina
- acetil carnosina - acetil carnosina
- vitamina E acetato- vitamina E acetato
- etc.- etc.
la capacità antiossidante naturalela capacità antiossidante naturaledella cute della cute
es: applicazione es: applicazione alfa tocoferolo alfa tocoferolo :: aumento di SOD, ascorbato, GSH aumento di SOD, ascorbato, GSH
TopiciTopici antiossidantiantiossidanti
possono integrare e possono integrare e potenziarepotenziare
La La biodisponibilità cutaneabiodisponibilità cutanea
della maggior parte delle della maggior parte delle formulazioni dermatologiche formulazioni dermatologiche commercializzate commercializzate
è bassa è bassa
Surber C and Davis AF. Bioavailability and Surber C and Davis AF. Bioavailability and bioequivalence of dermatological formulations. Inbioequivalence of dermatological formulations. In: : Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. Dematological and Transdermal Formulations.vol 119. MarcelDekker,Inc. New York 2002 MarcelDekker,Inc. New York 2002
frazione 1-5% passa dal veicolo frazione 1-5% passa dal veicolo
nello strato corneonello strato corneo
Modulazione della permeazione cutaneaModulazione della permeazione cutanea
MetodiMetodi di incrementodi incremento
chimici – biochimici - di ordine chimici – biochimici - di ordine fisicofisico
principi attivi principi attivi
susu
• cellule basali cellule basali
• melanociti melanociti
• follicolo pilifero follicolo pilifero
• etcetc
Condizioni nelle quali la Condizioni nelle quali la barriera è integrabarriera è integra
VeicoliVeicoli
( creme, lozioni, gel, unguenti, etc.)( creme, lozioni, gel, unguenti, etc.)
delle preparazionidelle preparazioni
condizionano condizionano biodisponibillitàbiodisponibillità eded efficacia efficacia
delle delle formulazioniformulazioni
EccipientiEccipienti
(es.acidi grassi, propilenglicole,(es.acidi grassi, propilenglicole, DMSO, etanolo, acqua, etc.)DMSO, etanolo, acqua, etc.) dei dei veicoliveicoli
condizionano aspetticondizionano aspetti di estrema importanza di estrema importanza
eccipientieccipienti
condizionanocondizionano
Menon GK, Lee SH,Roberts M. Ultrastructural effects of some solvents and vehicles Menon GK, Lee SH,Roberts M. Ultrastructural effects of some solvents and vehicles on stratum corneum. In: Roberts MS. Dermal Absorption. Marcel Dekker, New York on stratum corneum. In: Roberts MS. Dermal Absorption. Marcel Dekker, New York 19981998
- alterazione - alterazione strutturastruttura della barriera della barriera
- aumento- aumento coeff. partizionecoeff. partizione veicolo/strato veicolo/strato corneocorneo - - diffusionediffusione attraverso la barriera attraverso la barriera
veicoliveicoli ed ed eccipientieccipienti
condizionano la condizionano la efficacia efficacia del principio attivodel principio attivo nelle formulazioninelle formulazioni
Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Franz TJ Pharmacokinetics and skin in:Skin barrier,percutaneous drug delivery Skin barrier,percutaneous drug delivery and pharmacokinetics. and pharmacokinetics. 1969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 20031969-78 in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003
creme, gel, soluzioni,etccreme, gel, soluzioni,etc
possono ottenere potenza = possono ottenere potenza = unguenti unguenti
Franz TG etal. Franz TG etal. Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Clobetasol p. foam:vehicle with enhanced delivery.Int J Dermatol.2000;39:535-8Dermatol.2000;39:535-8
Non vi è efficace terapia con topici Non vi è efficace terapia con topici formulati secondo empirismoformulati secondo empirismo
e e con componenti dei veicoli con componenti dei veicoli
privi di razionaleprivi di razionale
Enhancers Enhancers
Mitragotri S. Synergistic effects of enhancers for transdermal drug Mitragotri S. Synergistic effects of enhancers for transdermal drug delivery. delivery. Pharm Res 2000; 17: 1354-59Pharm Res 2000; 17: 1354-59
a)a) incrementano la incrementano la diffusibilitàdiffusibilità della della sostanza sostanza
enhancers chimici classiciENHANCERSENHANCERS
b ) aumentano la b ) aumentano la solubilità solubilità nel veicolonel veicolo
c) migliorano il c) migliorano il coefficiente di partizionecoefficiente di partizione veicolo/stratoveicolo/strato corneo corneo
(Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri)(Azone, SEPA, Dermac SR-38 e altri)
- effetto irritante- effetto irritante
alterazione struttura barriera alterazione struttura barriera
• interferenza con lipidi intercellulariinterferenza con lipidi intercellulari
- - biosintesibiosintesi - - secrezione e organizzazionesecrezione e organizzazione dei lipidi dei lipidi ((es. brefeldina A, monetina ,etc)es. brefeldina A, monetina ,etc)
Sunita Patil, Parminder Singh, Christiane Szolar-Platzer, Howard Maibach * Epidermal enzymes as penetration enhancers in transdermal drug delivery
enhancers
ENHANCERSENHANCERS
difficile recupero metabolico difficile recupero metabolico e riparazionee riparazione della barrieradella barriera
Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9
ENHANCERSENHANCERS
inibendo inibendo sequenze sequenze metaboliche metaboliche enzimi enzimi della sintesi della sintesi dei ceramidi o degli acidi dei ceramidi o degli acidi grassi grassi ( es. lovastatina)( es. lovastatina)
• alterazione del alterazione del
rapporto molare criticorapporto molare critico lipidi intercellularilipidi intercellulari ceramidi, colesterolo, acidi grassi liberi 1:1:1ceramidi, colesterolo, acidi grassi liberi 1:1:1
•delezione o eccesso delezione o eccesso
di uno dei 3 lipididi uno dei 3 lipidi
ENHANCERSENHANCERS
Questi metodi Questi metodi
• inducono inducono discontinuità discontinuità
nel sistema lamellare a doppio stratonel sistema lamellare a doppio strato
• ritardano la riparazioneritardano la riparazione
della barriera alterata della barriera alterata
Tsai Jc et al. Metabolic approaches to enhance transdermal drug delivery.1.Effect of lipid synthesis inhibitors. J PharmSci. 1996;85:670-9
incremento da enhancers per modifica incremento da enhancers per modifica di:di:
• polaritàpolarità
• pHpH
• Ca+ K+Ca+ K+
regolatori della omeostasi della regolatori della omeostasi della barrierabarrieraLee SH, Elias PM,Proksch E. Calcium and potassium Lee SH, Elias PM,Proksch E. Calcium and potassium
important regulators of barrier homeostasis. J Clin Inves. important regulators of barrier homeostasis. J Clin Inves. 1992;89:5301992;89:530
Sistemi fisiciSistemi fisici
di incremento della veicolazione di incremento della veicolazione
metodi strumentalimetodi strumentali
Ionoforesi - iontoforesiIonoforesi - iontoforesi metodi fisicimetodi fisici elettricamente assistiti elettricamente assistiti
IonoforesiIonoforesi
• sostanze sostanze ionizzabiliionizzabili
scarsa efficienza scarsa efficienza minimo assorbimentominimo assorbimento
Singh J, Maibach HI. Singh J, Maibach HI. Transdermal delivery and cutaneous reactionsTransdermal delivery and cutaneous reactions in in Dermatology,vol 1. Mosby, 2003Dermatology,vol 1. Mosby, 2003
in Dermatologia è largamente in Dermatologia è largamente adoperata adoperata nella grave iperidrosi nella grave iperidrosi
IontoforesiIontoforesi campi elettrici bipolari campi elettrici bipolari
trasporto trasporto interstiziale interstiziale pori acquosipori acquosi
Gangarosa LP et al.Transdermal iontophoresis is a process that enhances skin permeation of ionized species by using an electric field as a driving force
Menon CK,Elias PM. Menon CK,Elias PM. Morphological basis for a pore pathway in mammalian Morphological basis for a pore pathway in mammalian stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46stratum corneum. Skin paharmacol.1997;10 :235-46
IONTOFORESIIONTOFORESI
- - trasporto di sostanze trasporto di sostanze ionizzabiliionizzabili
incluse incluse macromolecole macromolecole
polaripolari
Green PG. Iontophoreetic delivery of peptide drugs. Green PG. Iontophoreetic delivery of peptide drugs. J Contr Rel. J Contr Rel. 1996;41:33-48 1996;41:33-48
IONTOFORESIIONTOFORESI
importanza nella molecola della sostanzaimportanza nella molecola della sostanza::
grandezza grandezza
strutturastruttura
sequenza chimica sequenza chimica ( oligonucleotidi)* ( oligonucleotidi)*
Laneri S, et al. Laneri S, et al. Ionized prodrugs for transdermal iontophoretic delivery. Ionized prodrugs for transdermal iontophoretic delivery. Pharm Res Pharm Res 1999; 16: 1818-241999; 16: 1818-24
*R.M. Brand, et al. Effects of size and sequence on the iontophoretic delivery of oligonucleotides
meccanismi: meccanismi:
““ionoforesi” ionoforesi”
“ “elettrosmosi” elettrosmosi”
Volpato NM, Santi P, Colombo P. Iontophoresis enhances the tranport of acyclovir Volpato NM, Santi P, Colombo P. Iontophoresis enhances the tranport of acyclovir through nude mouse skin by electrorepulsion d elecroosmosis. Pharm Res 1995; 12: through nude mouse skin by electrorepulsion d elecroosmosis. Pharm Res 1995; 12: 1623-7.1623-7.
IONTOFORESIIONTOFORESI
efficienza : efficienza : livelli superficiali cutaneilivelli superficiali cutanei
lidocaina,epinefrina, lidocaina,epinefrina, metilprednisolone, desametazone, antiviralimetilprednisolone, desametazone, antivirali
Volpato NM; Nicoli S, Laureri C et al. Volpato NM; Nicoli S, Laureri C et al. In vitro acyclovir distribution in human In vitro acyclovir distribution in human skin layers after transdermal iontophoresis. skin layers after transdermal iontophoresis. J Control Realase 1998; 2: 50: 291-J Control Realase 1998; 2: 50: 291-296.296.
IONTOFORESIIONTOFORESI
Iontoforesi con idrogel Iontoforesi con idrogel
gel gel cooperazione cooperazione
migrazionemigrazione
nel campo elettriconel campo elettrico
Fang JY, Kuo CT, Fang CL, et al. Fang JY, Kuo CT, Fang CL, et al. Transdermal iontophoresis of sodium Transdermal iontophoresis of sodium nonivamide acetate evaluated by in vivo microdialysis and histologic study. nonivamide acetate evaluated by in vivo microdialysis and histologic study. Drug Development Research vol. 46, issue 2, 1999, 87-95. Drug Development Research vol. 46, issue 2, 1999, 87-95.
Banga A.K. and Chien Y.W., Banga A.K. and Chien Y.W., Hydrogel-based iontotherapeutic delivery Hydrogel-based iontotherapeutic delivery devices for transdermal delivery of peptide/protein drugs, Pharm. Res.1993, 10 devices for transdermal delivery of peptide/protein drugs, Pharm. Res.1993, 10 (5), 697-702. (5), 697-702.
Iontoforesi Iontoforesi
con idrogel con idrogel Idroelettroforesi*Idroelettroforesi*
•
- - agente attivo agente attivo ionizzato o nonionizzato o non - da 0,5 - da 0,5 fino a circa 10cmfino a circa 10cm (patologie (patologie
muscoloscheletriche)muscoloscheletriche)
*Misefari M, D’Africa, Sartori M, Morabito F - Transdermal transport by *Misefari M, D’Africa, Sartori M, Morabito F - Transdermal transport by hydroelectrophoresis: a novel method for delivering molecules. hydroelectrophoresis: a novel method for delivering molecules.
ElettroporazioneElettroporazione
campo elettrico reversibilecampo elettrico reversibile impulsi brevi e di alto voltaggio impulsi brevi e di alto voltaggio
““Pori” Pori” subcellularisubcellulari transitoritransitori indotti nelle cellule dalla indotti nelle cellule dalla elettroporazioneelettroporazione
Potts RO. Transdermal peptide delivery using electroporation. In: Proceedings of the Potts RO. Transdermal peptide delivery using electroporation. In: Proceedings of the Thrid TDS Technology Symposium: polymers and peptides in transdermal delivery. Thrid TDS Technology Symposium: polymers and peptides in transdermal delivery. 47-47-67, 199367, 1993
ELETTROPORAZIONEELETTROPORAZIONE
permeabilizza lo strato corneo di cute permeabilizza lo strato corneo di cute umana*umana*
dovranno essere integrati gli studi in vitro con studi in dovranno essere integrati gli studi in vitro con studi in
vivo e clinici vivo e clinici
Banga AK. Iontophoresis and electroporation. Banga AK. Iontophoresis and electroporation. Int J Pharmacol 1999;179:1-19Int J Pharmacol 1999;179:1-19
A. Sharma ,et al. Transdermal drug delivery using electroporation.: Factors influencing skin reversibility in electroporative delivery of terazosin hydrochloride in hairless rats
*Prausnitz MR et al. *Prausnitz MR et al. Electroporation to enhance transdermal drug delivery. to enhance transdermal drug delivery.
Proc Natl Acad Sci. 1993;90:10504-8Proc Natl Acad Sci. 1993;90:10504-8
SonoforesiSonoforesi (o fonoforesi)(o fonoforesi)
utilizza ultrasuoni utilizza ultrasuoni
Kassan DG et al. Kassan DG et al. Physical enhancement of dermatologic drug delivery: iontophoresis Physical enhancement of dermatologic drug delivery: iontophoresis and phonophoresis. and phonophoresis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 657-666. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 657-666.
Ingrid Zhang Hua TangHua Tang et al. et al.Theoretical description of transdermal transport of Theoretical description of transdermal transport of hydrophilic permeants: Application to low-frequency sonophoresis. hydrophilic permeants: Application to low-frequency sonophoresis.
futuro sviluppo in campo dermatologicofuturo sviluppo in campo dermatologico
• produce modificazioni nella struttura produce modificazioni nella struttura del corneo del corneo
Ka-yun Ng, Yang Liu.Therapeutic ultrasound: Its application in drug delivery j Ka-yun Ng, Yang Liu.Therapeutic ultrasound: Its application in drug delivery j
Pharm Sci. Pharm Sci. 2003 2003 Jun;92(6):1125-37. Jun;92(6):1125-37. Ng K, Liu Y. Therapeutic ultrasound: its application in drug delivery. Medicinal Ng K, Liu Y. Therapeutic ultrasound: its application in drug delivery. Medicinal
Research reviews. Research reviews. Vol. 22, issue 2, 2002; 204-223Vol. 22, issue 2, 2002; 204-223
SONOFORESISONOFORESI
frequenze US frequenze US
1- 4 MHz1- 4 MHz efficaci efficaci
10-20 MHz10-20 MHz
MerinoG et al . MerinoG et al . Frequency and thermal effects on the enhancement of Frequency and thermal effects on the enhancement of
transdermal transport by sonophoresis. Pharm Res. 2002;19(8):1160-9. transdermal transport by sonophoresis. Pharm Res. 2002;19(8):1160-9.
Bommannan D et al.Sonophoresis.The use of high frrequency ultrasound to enhance Bommannan D et al.Sonophoresis.The use of high frrequency ultrasound to enhance
transdermal drug delivery. Pharm Res 1992;9:559-64transdermal drug delivery. Pharm Res 1992;9:559-64
SONOFORESISONOFORESI
• utilizzabili in Dermatologia utilizzabili in Dermatologia
a bassa frequenza tra i a bassa frequenza tra i 20 e i 25 KHz20 e i 25 KHz
Santoianni P, Nino M, Calabro’ G. Santoianni P, Nino M, Calabro’ G. Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz).Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz).In corso di pubbl.In corso di pubbl.
SONOFORESISONOFORESI
Alopecia areata Results of patients treated with Methylprednisolone
29%
57%
14%
Remission Healing No result
86 %
86 % Santoianni P, Nino M, Calabro’ G. Santoianni P, Nino M, Calabro’ G. Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz). In corso di pubbl.(25khz). In corso di pubbl.
SONOFORESISONOFORESI
Alopecia areata Results of patients treated with cyclosporine
86 %
67 %
Santoianni P, Nino M, Calabro’ G. Santoianni P, Nino M, Calabro’ G. Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz). Intradermal drug delivery by low frequency sonophoresis (25khz). In corso di pubbl.In corso di pubbl.
34%
33%
33%
Remission Healing No result
SONOFORESISONOFORESI
SONOFORESI SONOFORESI
Emulsione depigmentante e USEmulsione depigmentante e US a bassa frequenza a bassa frequenza
MELASMAMELASMA: 75% depigmentazione totale : 75% depigmentazione totale 25% solo parziale 25% solo parziale
LENTIGO SOLARILENTIGO SOLARI: 43% remissione : 43% remissione 57% regressione parziale 57% regressione parziale
Iontoforesi e USIontoforesi e US con con elettroporazioneelettroporazione
• per macromolecole nuovi per macromolecole nuovi percorsi percorsi Kassan DG et al. Kassan DG et al. Physical enhancement of dermatologic drug delivery: Physical enhancement of dermatologic drug delivery:
iontophoresis and phonophoresis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 657-666.iontophoresis and phonophoresis. J Am Acad Dermatol 1996; 34: 657-666.
Le L, Kost J, Mitragotri S. Combined effect of low-frequency ultrasound and Le L, Kost J, Mitragotri S. Combined effect of low-frequency ultrasound and iontophoresis: applications for transdermal heparin delivery. Pharm Res 2000; 17: iontophoresis: applications for transdermal heparin delivery. Pharm Res 2000; 17: 1151-541151-54
Combinazione di Combinazione di
Iontoforesi e USIontoforesi e US
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