View
221
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
Il cancro (dal greco kàrkinos = granchio) è un insieme molto complesso ed eterogeneo di malattie, ma tutte le cellule cancerose sono caratterizzate dalla perdita di controllo della crescita (proliferazione eccessiva) e dall’acquisizione della capacità di invadere altri organi o tessuti, talvolta distanti dalla massa tumorale da cui sono derivate (metastasi)
Cellule tumorali → cellule che hanno perso il controllo della crescita ed hanno acquisito la capacità di moltiplicarsi senza limiti
Tumore benigno → NON ha la capacità di invadere altri tessuti e di dare metastasi
Tumore maligno o cancro → ha proprietà invasive (e metastatizzanti). Le cellule cancerose conservano parte delle caratteristiche funzionali del tessuto da cui derivano
Le cellule di tumore maligni hanno acquisito alcune caratteristiche fondamentali:
1. Indipendenza da segnali di crescita esterni
2. Insensibilità a segnali antiproliferativi esterni
3. Capacità di evitare l’apoptosi
4. Capacità di replicazione indefinita
5. Capacità di stimolare angiogenesi e vascolarizzazione
6. Capacità di invadere altri tessuti
Il cancro è una malattia genetica → la
proliferazione cellulare è sotto controllo
genetico → mutazioni (somatiche) di geni che
controllano questo complesso processo
possono trasformare una cellula normale in
una cellula tumorale
Solo una piccola frazione dei casi di cancro è
rappresentata da malattie genetiche in senso
classico
Il destino evolutivo di una cellula è sotto il controllo di numerosi
fattori che possiamo MOLTO schematicamente suddividere in
STIMOLATORI e INIBITORI
Bilanciamento tra proliferazione e maturazione
Segnali stimolatori
Segnali inibitori
Aumento non regolato dei segnali stimolatori → proliferazione
incontrollata
Perdita dei segnali inibitori →
proliferazione incontrollata
Il cancro può essere considerato una malattia dell’invecchiamento: la probabilità di contrarre il cancro aumenta in maniera esponenziale con l’aumentare dell’età
una sola MUTAZIONE non può convertire una
cellula somatica normale in una cellula maligna
Nella maggior parte dei casi per
convertire una cellula normale in un
carcinoma invasivo sono necessarie 6-7
MUTAZIONI INDIPENDENTI
La probabilità teorica che ciò si
verifichi è quindi estremamente bassa:
1013 numero di cellule; 10-5-10-6 rate di
mutazione per cellula
Quali meccanismi rendono, non solo
possibile, ma anche relativamente
frequente il verificarsi di un evento
teoricamente molto improbabile?
Alcune mutazioni aumentano la proliferazione
cellulare e forniscono in tal modo un vantaggio
selettivo alla cellula in cui si è verificata → una
popolazione di cellule target per la successiva
mutazione
Alcune mutazioni interessano geni coinvolti
nel mantenimento della stabilità dell’intero
genoma, sia a livello di DNA che di
cromosomi. In tal modo, aumenta il tasso di
mutazione complessivo (quindi anche
quello dei geni più direttamente
responsabili del fenotipo tumorale)
1919 → scoperta del primo virus oncogeno
anni ‘60 → individuazione del gene virale (v-onc) responsabile dell’induzione del tumore
1976 → dimostrazione che nel genoma di cellule normali (anche in quello di cellule che non sono mai state a contatto con il virus) sono presenti geni omologhi ai v-onc
Questi geni sono stati chiamati c-onc (= oncogeni cellulari) o proto-oncogeni, mostrano un’elevata conservazione evolutiva e sono espressi da cellule normali →svolgono funzioni essenziali
I proto-oncogeni quali funzioni svolgono normalmente?
Classe eterogenea di geni che codificano per segnali STIMOLATORI del ciclo cellulare,
comprendono:
1. Fattori di crescita2. Recettori di membrana per fattori di crescita3. Proteine coinvolte nella trasduzione del segnale4. Fattori di trascrizione in grado di legarsi al DNA5. Cicline, chinasi ciclino-dipendenti e loro inibitori e
attivatori (= regolatori del ciclo cellulare)
Traslocazione 9-22(q34;q11) → formazione del cromosoma Philadelphia (leucemia mieloide
cronica): creazione di un gene chimerico
L’altra categoria di geni coinvolti nella trasformazione tumorale è quella dei geni soppressori di tumore (geni TS = TumorSuppressor)
Classe molto eterogenea, producono fattori INIBITORI del ciclo cellulari o fattori pro-apoptotici o fattori coinvolti nel mantenimento della stabilità del genoma:
- geni direttamente coinvolti nella regolazione del ciclo cellulare; es. RB1 (p110); TP53 (p53)
- geni coinvolti nella inibizione della crescita da contatto cellula-cellula; es. NF2 (Nf2)
- geni coinvolti nella riparazione dei danni al DNA e nel mantenimento della integrità genomica; es. BRCA1 e BRCA2 (Brca1 e Brca2); MLH1 e MLH2 (Mlh1 e Mlh2)
TP53→ produce la proteina p53 che svolge numerose funzioni. E’ stato definito ‘guardiano del genoma’, è fortemente coinvolta nel checkpoint G1-S → blocca le cellule con un DNA danneggiato consentendo la riparazione del danno o inducendo la cellula ad andare in apoptosi
Le mutazioni di TP53 costituiscono probabilmente il più frequente singolo cambiamento genetico coinvolto nella trasformazione tumorale
Ne esistono di diversi tipi, classificabili in base al loro meccanismo di azione e alla loro struttura chimica. Fra i più diffusi sono inclusi:
✓ Gli agenti alchilanti: modificano il DNA per prevenire la proliferazione delle cellule tumorali.
✓ Gli antimetaboliti: interferiscono con la sintesi del DNA e dell'RNA sostituendosi alle molecole normalmente utilizzate per la loro produzione..
✓ Gli antibiotici antitumorali : interferiscono con gli enzimi necessari per la sintesi del DNA.
✓ Gli inibitori della topoisomerasi: interferiscono con l'attività di alcuni enzimi coinvolti nella replicazione del DNA.
✓ I farmaci antimitotici: agiscono inibendo la riproduzione delle cellule.✓ I farmaci che aggrediscono in modo specifico le cellule tumorali (le cosiddette
"terapie mirate"), come l'imanitinib, il gefitinib e il bortezomib. Nella maggior parte dei casi agiscono sull'effetto prodotto da mutazioni genetiche associate ai tumori.
✓ Gli agenti differenzianti: agiscono sulle cellule tumorali per renderle "normali".✓ Gli ormoni: vengono utilizzati per rallentare la crescita dei tumori il cui sviluppo
è normalmente controllato dagli ormoni prodotti dall'organismo (es. mammella, prostata, ecc. )Agiscono impedendo al tumore di utilizzare gli ormoni prodotti dall'organismo o impedendo la sintesi di questi ultimi.
✓ Immunoterapici: stimolano il sistema immunitario perché riconosca e attacchi le cellule tumorali.
Alcuni farmaci agiscono come inibitori della trasduzione del segnale in quanto impediscono che certi messaggi raggiungano la cellula e si traducano in un effetto.
Molti sono INIBITORI DELLA TIROSIN CHINASI, una classe di enzimi che catalizzano la fosforilazione dei residui di tirosina di alcuni recettori cellulari. Ad esempio alcune proteine che STIMOLANO la riproduzione cellulare per funzionare devono essere FOSFORILATE.
Se il farmaco impedisce la fosforilazione, la replicazione cellulare viene inibita.
Meccanismo di azione: la trasduzione del segnale
Recommended