L’infiammazione

UTL SENAGO 11 FEBBRAIO 2013

Infiammazione o flogosi

L'infiammazione , o flogosi , è un meccanismo di difesa non specifico innato, che

costituisce una risposta protettiva , seguente all'azione dannosa di agenti fisici,

- Risposta dei tessuti dell'organismo al danno.

- E' innescata dai meccanismi dell'immunità innata

- E' propria degli organismi che possiedono un sistema circolatorio

Cause:

chimici e biologici, il cui obiettivo finale è l'eliminazione della causa iniziale di danno

cellulare o tissutale, nonché avviare il processo riparativo.

Cause:

- Microorganismi

- Traumi meccanici

- Necrosi tissutale

- Complessi immuni o reazioni autoimmunitarie

- Tumori maligni

I componenti delle risposte infiammatorie acuta e cronica: cellule e proteine circolanti, cellule dei vasi sanguigni, cellule e proteine della matrice extracellulare.

CARATTERISTICHE1. INTENSA REAZIONE VASCOLARE:

Caratteristiche costanti , indipendenti dalla causa che l’ha generatacausa che l’ha generata

2. PRODUZIONE DI MEDIATORI FLOGISTICI− vasodilatazione e aumento di permeabilità

� passaggio di liquidi dal letto vascolare al tessuto leso (edema)

� infiltrazione leucocitaria nell'area di lesione..

� L'infiammazione serve, dunque, a distruggere, diluire e confinare l'agente lesivo, ma allo stesso tempo mette in moto una serie di diluire e confinare l'agente lesivo, ma allo stesso tempo mette in moto una serie di meccanismi che favoriscono la riparazione o la sostituzione del tessuto danneggiato

Tipi di infiammazione Si distinguono due tipi di infiammazione:

� Acuta : di breve durata, caratterizzata dalla comparsa di un essudato � Acuta : di breve durata, caratterizzata dalla comparsa di un essudato composto da liquidi, proteine plasmatiche (edema) e dalla migrazione dei leucociti (soprattutto neutrofili)

� Cronica : di lunga durata, caratterizzata dalla presenza di linfociti/macrofagi, da proliferazione di vasi sanguigni, da fibrosi e necrosi tessutale.

� diffusa (infiammazione cronica interstiziale)

� circoscritta (infiammazione cronica granulomatosa).

Infiammazione acuta

Si tratta di una risposta immediata, aspecifica e p recoce allo stimolo lesivo.

Rapida (minuti-giorni) e caratterizzata da fenomeni vascolo -ematici

1) Fase dell'innesco: riconoscimento molecolare degli agenti infiammatori

2) Fase dell'evoluzione: rilascio e azione delle citochine

3) Fase della risoluzione o della cronicizzazione: risposta tissutale e cellulare

Rapida (minuti-giorni) e caratterizzata da fenomeni vascolo -ematici

alle citochine rilasciate

STIMOLI LESIVI

� Le infezioni� La risposta immunitaria� La risposta immunitaria� La necrosi� L'ipossia� I corpi estranei

Segni di infiammazione acuta (Cornelio Celso I sec a.C)

� rubor : arrossamento dovuto all'aumento di sangue nell’areadi sangue nell’area

� tumor : rigonfiamento dovuto all'edema� calor : aumento della temperatura in seguito

all'ipertermia e ad un aumento del metabolismo cellulare

� dolor : dolore per alterazioni biochimiche localidolor : dolore per alterazioni biochimiche locali� functio laesa : inibizione della funzionalità

dell'area colpita

Maggiori manifestazioni locali

dell'infiammazione acuta in confronto alla

situazione normale.

(1) Dilatazione vascolare e aumento del flusso

sanguigno (causa di eritema e calore),

(2) Estravasazione del fluido plasmatico e delle

proteine (edema)

(3) lmmigrazione dei leucociti e accumulo nel sito

infiammato.

1) Dilatazione vascolare e aumento del flusso sanguigno (causa di eritema e calore),

� La vasodilatazione porta ad un aumento della massa di sangue presente e la pressione che esso esercita sulle pareti con presente e la pressione che esso esercita sulle pareti con aumento della permeabilità.

� L'innesco ed il mantenimento della vasodilatazione sono dovuti al rilascio di mediatori rapidi come l'istamina o le prostaglandinee di mediatori lenti (alcune sostanze chiamate citochine)

Pressione sanguigna e forza osmotica nella microcircolazione normale ed infiammata.A. La normale pressione idrostatica (freccia rossa) è di circa 32mmHg al terminale arterioso e 12 mmHg al terminale venoso; la pressione osmotica media del tessuto è di circa 25 mmHg (freccia verde), ed è uguale alla pressione capillare media.verde), ed è uguale alla pressione capillare media.B. Infiammazione acuta. La pressione dell'arteriola sale a 50 mmHg, la pressione capillare media è aumentata a causa della dilatazione arteriolare e la pressione venosa aumenta a ca 30 mmHg. Nello stesso tempo la pressione osmotica si riduce (20 mmHg ca) per la perdita di proteine attraverso le venule. Il risultato netto è un eccesso di estravasazione di fluidi.Uno sbilancio tra la pressione idrostatica e la pre ssione osmotica fa si che fuoriesca liquido dai microcapillari e si ha l' edema.

(2) Estravasazione del fluido plasmatico e delle proteine (edema)

� L’aumento della permeabilità porta alla fuoriusciuta di un liquido chiamato essudato e di cellule di globuli bianchi(diapedesi)

(3) lmmigrazione deileucociti e accumulo nelsito infiammato.

Una funzione fondamentale dell’infiammazione è quella di permettere ai leucociti di giungere nella sede del danno e, quindi, di fagocitare agenti lesivi, uccidere batteri, degradare il tessuto necrotico e gli agenti estranei.

Il processo di migrazione di leucociti attraverso i vasi sanguigni.In questo caso sono rappresentati i neutrofili. I leucociti prima ruotano, quindi vengono attivati e

aderiscono all'endotelio, quindi migrano attraverso l'endotelio verso cheoattraenti emessi nella zona della lesione. Diverse molecole giocano ruoli determinanti in diversi pasaggi di questo processo: le

selectine nella rotazione, le chemochine nell'attivazione, le integrine nell'adesione e CD31(PECAM-1) nella transmigrazione.

Risposte di fase acuta

Se l'infiammazione è particolarmente intensa o Se l'infiammazione è particolarmente intensa o interessa un'area molto estesa di tessuto possono instaurarsi le cosiddette risposte di fase acuta, che comprendono:

− Febbre− Sintesi epatica delle proteine di fase acuta (es.

PCR: proteina C reattiva)PCR: proteina C reattiva)− Alterazioni metaboliche (es. cachessia)

Tipologie di infiammazione acutaLe infiammazioni acute possono essere classificate in base all’aspetto dell’essudato:

� Infiammazione sierosa : liquido a scarso contenuto proteico derivate da siero e secrezioni delle cellule mesoteliali. Sono interessati i tessuti lassi e prevale la componente liquida (edema).e prevale la componente liquida (edema).

� Infiammazione fibrinosa : interessa il tessuto polmonare e le membrane sierose; prevale accumulo di fibrina associata ad accumulo sieroso.

� Infiammazione emorragica : colpisce prevalentemente polmoni, vasi sanguigni (vasculite), pancreas; prevale danno ai vasi conemorragia.

� Infiammazione catarrale : riguarda le mucose secernenti muco; prevale muco.

� Infiammazione gangrenosa o gangrena (necrosi molto estesa ): si � Infiammazione gangrenosa o gangrena (necrosi molto estesa ): si verifica quando sul tessuto necrotico, durante un’infiammazione acuta, si impiantano batteri particolari (es. Clostridium).

� Infiammazione purulenta : caratterizzata da un'intensa infiltrazione di polimorfonucleati; il centro della lesione diventa una cavità piena di pus contenente tessuto necrotico e polimorfonucleati. Causata da batteri piogeni.

� La risoluzione dell’infiammazione si ha per ritorno alla normale permeabilità del vaso, drenaggio linfatico, pinocitosi, fagocitosi ed ritorno alla normale permeabilità del vaso, drenaggio linfatico, pinocitosi, fagocitosi ed eliminazione e rimozione di macrofagi.

� L’infiammazione acuta si discosta da quella cronica non solo per la durata del processo (quella acuta è più breve), ma per la prevalenza di fenomeni vasali ed essudativi (angioflogosi) di fenomeni vasali ed essudativi (angioflogosi) su quelli cellulari (istoflogosi).

Mediatori chimici dell'infiammazione

(lipoossigenasi)

(cicloossigenasi)

EC = endothelial cells.

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Sul processo di produzione di derivati deifosfolipidi di membrana intervengono farmacifosfolipidi di membrana intervengono farmacisteroidei (cortisone) e non steroidei – F.A.N.S. (aspirina).

I primi bloccano tutta la catena di reazioni mentre isecondi solo il ramo delle cicloossigenasi.

Mediatori chimici dell’infiammazione

Tanti sintomi, stessa Tanti sintomi, stessa Tanti sintomi, stessa Tanti sintomi, stessa soluzionesoluzionesoluzionesoluzioneTanti sintomi, stessa Tanti sintomi, stessa Tanti sintomi, stessa Tanti sintomi, stessa soluzionesoluzionesoluzionesoluzionecontro contro contro contro infiammazione, infiammazione, infiammazione, infiammazione, dolore e febbredolore e febbredolore e febbredolore e febbre

Fin dal 400 a.C. l’uso della corteccia e delle

foglie di salice serviva per alleviare il dolore.

Nel 1829 fu isolata per la prima volta una

miscela chiamata salicina.

Brevettata nel 1897 dal chimico Felix Hoffman,

Aspirina ha festeggiato i suoi 110 anni passando tra

le mani di dozzine di generazioni.

Oltre al primato dell’età, l’Aspirina vanta di essere

l’analgesico più venduto della storia, con oltre 20

miliardi di pasticche, e di essere il primo esempio di

cura medica di massa.

La sua storia passa attraverso la Prima Guerra

mondiale, come rimedio farmaceutico per fermare

l’epidemia della Spagnola, fino ad entrare nel

Guinness dei primati come farmaco più diffuso al

mondo.

COX-1 = prostaglandina H2sintetasi responsabile della sintesi delle prostaglandine che regolano la secrezione della mucina gastrica che protegge le pareti dello stomaco (Prostaglandine “buone” )COX-2 = responsabile della sintesi delle prostaglandine che mediano l’instaurarsi di processi infiammatori, del dolore e della febbre.della febbre.L’aspirina inibisce entrambi gli isoenzimi.Le nuove ricerche sono volte allo sviluppo di ini bitori specifici della COX- 2.

Il limite di questa classificazione è nel fatto che non tiene conto della relazione dose/effetto, importante per qualsiasi molecola. L’acido acetilsalicilico, per esempio, a dosi inferiori a 300 mg esplica esclusivamente effetti antiaggreganti, a dosi di 500-1000 esplica effetto analgesico entipiretico, mentre l’effetto antinfiammatorio è rilevabile solo esplica effetto analgesico entipiretico, mentre l’effetto antinfiammatorio è rilevabile solo a concentrazioni superiori.

Generazione dei metaboliti dell'acido arachidonico e loro ruolo nell'infiammazione. Con il simbolo Xsono stati indicati i bersagli molecolari dell'azione di alcuni farmaci a ntiinfiammatori . COX=

cyclooxygenase; HETE = hydroxyeicosatetraenoic acid; HPETE = hydroperoxyeicosatetraenoic acid.

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GlucocorticoidiI glucocorticoidi appartengono al gruppo deicorticosteroidi, ormoni steroidei rilasciati dallaghiandola surrenale.ghiandola surrenale.

Derivano da trasformazione del colesterolo.

Molti di questi inibiscono il sistema immunitario, riducono l'infiammazione per questo vengonousati come farmaci in caso di reazioni allergiche, reumatiche, autoimmuni, per il controlloreumatiche, autoimmuni, per il controllodell'infiammazione.

Il cortisone è un esempio di questa categoria difarmaci.

IL-1 agisce sulle cellule dell'ipotalamo stimolando il rilascio di CRH (Corticotropic Releasing Hormone).

Il CRH stimola l'adenoipofisi a rilasciare ACTH (ormone adrenocorticotropo).

ACTH stimola la sintesi ed il rilacio degli ormoni glicocorticoidi dalle cellule del corticosurrene.

Blocco della sintesi e rilascio di IL-1 e TNF-αStimolazione delle cellule alla produzione di recettori che bloccano IL-1

Effetto dei glucocorticoidi sulla popolazione delle cellule immuni: I glucocorticoidi sopprimono sia direttamente che indirettamente l'induzione di risposte proinfiammatorie.Inibiscono la produzione di citochine (IL-1), del TNF, promuovono la produzione di citochine antiinfiammatorie (IL-10). Promuovono anche l'apoptosi dei macrofagi, delle cellule dendritichee delle cellule T.IFN, interferon-; NK cell, natural killer cell; TC, cytotoxic T cell; TH, T helper cell.

ASCESSO

Esiti finali dell'infiammazione acuta: guarigione, trasformazione in fibrosi o in infiammazione cronica.

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Eventi nella terminazione dell'infiammazione:

(1) ritorno alla normale permeabilità (1) ritorno alla normale permeabilità vascolare; (2) drenaggio del fluido edematoso e delle proteine nel sistema linfatico (3) o tramite pinocitosi nei macrofagi;(4) fagocitosi dei neutrofili apoptotici e (5) fagocitosi dei detriti necrotici; e (6) disimpegno dei macrofagi. I macrofagi producono anche fattori di crescita che iniziano il successivo crescita che iniziano il successivo processo di riparazione. Notare il ruolo centrale dei macrofagi nella terminazione del processo .

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Infiammazione cronica o istoflogosi

Durata di mesi o anni. Fenomeni tissutali.

La cronicizzazione è causata da:

- mancata eliminazione dell'agente

Si distinguono due forme diverse:

- Infiammazione cronica non granulomatosa

- mancata eliminazione dell'agente

- perseverante esposizione all'agente

- reazioni autoimmuni o di ipersensibilità (es. Artrite reumatoide)

Hanno in comune la mancaza di fenomeni essudativi e la mancanza di neutrofili.L'infiltrato cellulare è composto da macrofagi e linfociti. Leucocitosi linfocitaria causata da rilascio di alcune citochine (IL-3 e GM-CSF).

- Infiammazione cronica granulomatosa

I ruoli dei macrofagi nell'infiammazione cronica.

I macrofagi sono attivati da citochine dalle cellule T attivate (in particolare dall'interferone

γ) ο gamma INF-γ) ο da stimoli non immunologici così come le endotossine.

Sono indicati i prodotti secreti dai macrofagi attivati che causano danno ai tessuti e fibrosi. AA , arachidonic acid; AA , arachidonic acid; PDGF, platelet-derived growth factor; FGF, fibroblast growth factor; TGF-ββββ, transforming growth factor β.

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INFIAMMAZIONE CRONICA INFIAMMAZIONE ACUTA

Infiammazione cronica nei polmoni, caratteristiche istologiche: (1) raduno di cellule dell'infiammazione cronica,(2) distruzione del parenchima (gli alveoli normali sono rimpiazzati da spazi costeggiati da epitelio cuboidale, freccie) e (3) sostituzione con tessuto connettivo (fibrosi, freccie).

Nell'infiammazione acuta dei polmoni (broncopolmonite acuta), i neutrofili riempiono lo spazio alveolare e i capillari sanguigni sono congestionati.

Interazione macrofagi-linfociti nell'infiammazione cronica. I linfociti attivati ed i macrogagi si influenzano l'un con l'altro e anche rilasciano mediatori

dell'infiammazione che stimolano altre cellule.

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Infiammazione cronica non granulomatosa

Caratteristiche :

- Composizione dell'infiltrato costante nel tempo (con alcune variazioni tipo flogosi allergica)

- Aspetto aspecifico

- Compressione dei vasi (ischemia)

- Insorgenza di fibrosi o sclerosi (eccesso di connettivo)

Eziologia :

- microorganismi poco virulenti e molto resistenti

- fenomeni autoimmunitari

- persistente contatto con allergeni.

Infiammazione cronica granulomatosa

Eziologia :

- Sopravvivenza nei fagolisosomi di microorganismi o accumulo di sostanze indigeribili

Caratteristiche :

- Compaiono nei tessuti formazioni sferiche in cui sono costantemente presenti macrofagi

- E' specifica: la morfologia del granuloma dipende dall'agente

- Possono essere a basso (non immunologici) o ad alto ritmo di ricambio cellulare (immunologici o ipersensibili)

Evoluzione :

- sostituzione fibrotica

- deposizione di sali di calcio

- incapsulamento

Esempi:

tubercolosi

sifilide

lebbra

Tuberculosis

Manifestazioni sistemiche dell'infiammazione

- Leucocitosi- Leucocitosi

- Febbre

- Risposta di fase acuta (febbre, sonno, neutrofilia, aumento delle proteine, diminuzione dell'appetito...)

- Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (SIRS)

- Coagulazione intravascolare disseminata.

Principali citochine coinvolte: IL-1, IL-6, TNF-α

Leucocitosi

Aumento del numero di leucociti nel sangue (valore normale 4000-8000/mm3)

Generalmente si ha:Generalmente si ha:

- Aumento del numero di neutrofili nell'infiammazione acuta

- Aumento del numero di eosinofili nelle allergie e nelle infezioni da parassiti

- Aumento dei linfociti e macrofagi nelle infiammazioni croniche

Questo aumento è dovuto al rilascio di alcune citochine (fattori di crescita Questo aumento è dovuto al rilascio di alcune citochine (fattori di crescita ematopoietici ) dai siti di infiammazione che stimolano il midollo osseo a produrre più cellule.

Proteine di fase acuta

- In generale non dipendono dal processo infiammatorio che le ha indotte

VES: velocità di eritrosedimentazionesaggio che consiste nella misura del tempo necessario perchè si abbia in un tubo capillare la sedimentazione dei globuli rossi, fenomeno legato alla concentrazione di proteine (soprattutto fibrinogeno) nel sangue.