View
70
Download
2
Category
Preview:
DESCRIPTION
Imunopatologické reakce. Ústav imunologie UK 2.LF a FN Motol. Imunopatologické reakce - definice. Reakce analogické fyziologickým, které jsou původně používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedou k poškození vlastních tkání - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Imunopatologické Imunopatologické reakcereakce
Ústav imunologie UK Ústav imunologie UK 2.LF a FN Motol2.LF a FN Motol
Imunopatologické reakce - Imunopatologické reakce - definicedefinice
Reakce analogické fyziologickým, které jsou původně používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedouk poškození vlastních tkání
zevní antigen -- alergie, imunopatol. důsledky infekcívnitřní antigen ---autoimunitní onemocnění
Příčiny: povaha antigenu (alergen, autoantigen, nadměrné množství, nepřiměřená doba působení) genetické vlivy - poruchy regulace imunitní reakce (Th1/Th2, polymorfismus cytokinů...)
Klasifikace dle CoombseKlasifikace dle Coombsea Gelaa Gela
I. typ - časná přecitlivělostI. typ - časná přecitlivělost
II. typ - cytotoxická reakceII. typ - cytotoxická reakce
III.typ- imunokomplexyIII.typ- imunokomplexy
IV. typ-pozdní přecitlivělostIV. typ-pozdní přecitlivělost
Reakce I.typu - časná Reakce I.typu - časná přecitlivělostpřecitlivělost
Reakce II. typu - Reakce II. typu - cytotoxickácytotoxická
Podtyp II -
funkčníovlivnění cílovéstruktury:
stimulaceinhibice
neutralizace
Reakce III. typu -Reakce III. typu -imunokomplexováimunokomplexová
Reakce IV.typu- pozdní Reakce IV.typu- pozdní přecitlivělostpřecitlivělost
Th1
IFNgIL-2 Podtyp IV - buněč-
ná cytotoxicitaaktivace CD8+cytotoxickýchlymfocytůdestrukce tkání(perforin, cytokiny)
Typ reakce
Imunitní
mechanismus
Fyziologická
reakce
Patologická
reakce
Příklad onemocnění
I. Vazba IgE na žírné buňky a jejich aktivace antigenem (alergenem)
Vypuzení střevních parazitů
Lokálně: místní alergický zánět Systémově: anafylaktická reakce, šok
Alergická rýma, kontaktní dermatitida, astma, anafylaktický šok
II. a) Vazba protilátek a aktivace komplementu
Opsonizace, popř. lýza mikroorganismů
Opsonizace a destrukce vlastních buněk
Autoimunitní hematolytická anémie, trombocytopenie, neutropenie
II.b) Vazba protilátek Neutralizace toxinů Blokování adheze virů
Neutralizace sérových proteinů Blokování nebo stimulace buněčných receptorů
Hemofilie s protilátkami proti faktoru VIII, Myasthenia gravis, thyreotoxikóza
III Tvorba imunokomplexů
Eliminace antigenů, stimulace akutního zánětu
Usazování imunokomplexů v tkáních
Některé vaskulitidy, glomerulonefritidy, sérová nemoc
IV. a)
Aktivace TH1 a makrofágů
Obrana proti intracelu-lárním bakteriím (tbc, syfilis, lepra)
Destrukce vlastních tkání neúměrná infekci; autoimunitní choroby
Rozpadová tbc, sarkoidóza, roztroušená skleróza, transplantace
IV.b)
Aktivace cytotoxických lymfocytů T CD8+
Destrukce buněk infikovaných viry
Destrukce vlastních neinfikovaných buněk nebo buněk infikovaných relativně neškodnými viry
Kontaktní dermatitida, autoimunitní hepatitidy, virové exantémy
Autoimunita - definiceAutoimunita - definice
Schopnost imunitního systému Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními tkáněmireagovat s vlastními tkáněmi
Základní vlastnost imunitního systému:Základní vlastnost imunitního systému:
Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodnéSchopnost rozpoznat škodlivé/neškodnéAutoimunitaAutoimunita fyziologická fyziologickáAutoimunitaAutoimunita poškozující, autoimunitní poškozující, autoimunitní
choroby. Selhání schopnosti rozpoznat choroby. Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, škodlivé/neškodné, selhání mechanismů selhání mechanismů tolerancetolerance
Centrální tolerance
pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+ rozpoznávající HLA/peptid na APC se střední afinitou jsou zachovány a diferencují se do CD4/8, eliminovány jsou lymfocyty se slabou afinitou k HLA/peptid negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány
Periferní tolerance
klonální anergie- funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu
klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů
klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen
suprese - regulace autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami
Th0
Th3Th1 Th2 Tr
IFN-LFIL-2
IL-4IL-5IL-6IL-13
TGF- IL-10
IFN-yIL-12
IL-4
IL-10,?
?
buněčná imunita
humorální imunita inhibice imunitní reakce, hojení
Subpopulace CD4+ ly Th
Mozaika a kaleidoskop autoimunity
redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších
kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince
AutoimunitníAutoimunitní chorobychoroby
SystémovéSystémovéOrgánově nespecifické Orgánově nespecifické
autoprotilátkyautoprotilátky
OrgánověOrgánově specifickéspecifickéOrgánově specifické Orgánově specifické
autoprotilátky nebo autoprotilátky nebo autoreaktivní T autoreaktivní T lymfocytylymfocyty
Orgánově lokalizovanénespecifické autoprotilátky
Systémové autoimunity I.Systémové autoimunity I.
Onemocnění Klinika – typické znaky Autoprotilátky protiSystémový lupuserytematodes
multiorgánové systémovéonemocnění, polyartralgie,postižení kůže, ledvin, CNS a
Jaderným antigenům(ANA, anti ds-DNA, anti-Sm); krevním elementům
Revmatoidníartritida
zánětlivé postižení kloubů,bolesti a ranní ztuhlost kloubů
Fc částemimunoglobulinům(revmatoidní faktor, RF)
Dermatopolymyo-sitida
svalová slabost a bolestivost,typický ekzém nad extenzory,nafialovělé otoky víček
Extrahovatelnýmnukleárním antigenům Jo-1,PM/Scl
Sjögrenova choroba sicca syndrom sliznic,polyartralgie
Extrahovatelnýmnukleárním antigenům (SS-A, SS-B)
SLE - motýlový exantém
mladé ženykožní příznakyCNS postiženíglomerulonefritidyartralgie, únavaporuchy KO- trombo-cytopenie, AIHAporuchy menstruace, sterilita, abortyds-DNA, ENA (Sm,SS-A)snížení C3,C4
Systémové autoimunity II.Systémové autoimunity II.
Onemocnění Klinika – typické znaky Autoprotilátky protiSystémovásklerodermie
Raynaudův sy, progredujícífibróza kůže a orgánů
Extrahovatelným nukleárnímantigenům ( Scl-70)
Smíšená chorobapojiva
Raynaudův sy, polyartralgie Extrahovatelným nukleárnímantigenům (U1-RNP)
Antifosfolipidovýsyndrom
opakované trombózy,potraty
Fosfolipidům ( kardiolipinu)(ACLA)
Některé vaskulitidy multiorgánové postižení Cytoplazmatickým antigenůmneutrofilů (ANCA)
Sarkoidóza tvorba granulomů v různýchorgánech, nejčastěji plicnípostižení
Autoprotilátky ANA uněkterých pacientů;granulomatózní TH1 reakce vůčineznámému (auto?) antigenu
Dermatomyositis - typické kožní léze
často paraneoplastickýprojev - ca prsu, GIT, plic
Laboratorní diagnostika autoprotilátek - nepřímá IF
(P-ANCA)
Orgánově lokalizovaná Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění I.autoimunitní onemocnění I.
Onemocnění Postižení jiných orgánů AutoprotilátkyUlcerózní kolitida uveitidy, pyoderma
gangrenosum, erytemanodosum, artritidy,sklerozující cholangoitis
Proti různým cytoplazmatickýmantigenům neutrofilů (ANCA)
Crohnova choroba artritidy, granulomatóznízáněty v jiných lokalizacích(cheilitis, pankreatitis,erytema nodosum),uveitidy, polyneuropatie aj.
Proti mannanům kvasinkySaccharomyces cerevisiae (ASCA);nejde v užším slova smyslu oautoprotilátky, ale jsou pro tuto chorobuvelmi typické
Celiakie dermatitis herpetiformisDuhring, orgánověspecifické autoimunity
Proti antigenům endomysia (hlavnětkáňová transglutamináza)
Orgánově lokalizovaná Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění II.autoimunitní onemocnění II.
Onemocnění Postižení jiných orgánů AutoprotilátkyAutoimunitníhepatitida typ I
typ II
typ III
všechny typy mohou býtsoučástí jinýchautoimunitních chorob,např. systémového lupuserytematodes, Sjögrenovasyndromu
Proti různým jaderným antigenům(ANA) a rozpustným jaternímantigenům (SLA; solubile liverantigen), proti cytoplasmatickýmantigenům neutrofilů (ANCA)
Proti antigenům mikrozómů (LKM-1;anti-liver-kidney microsomes).Autoantigeny jsou enzymy ze skupinycytochromu P450)
Proti některým jaterním antigenům(např. asialoglykoproteinovéreceptory, alkohol dehydrogenáza)
Orgánově lokalizovaná Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění III.autoimunitní onemocnění III.
Onemocnění Postižení jiných orgánů AutoprotilátkyPrimární biliární cirhóza Sjogrenův syndrom,
thyreoiditidyProti mitochondriálnímantigenům ( autoantigen M2,součást vnitřní stranymitochondriální membrány)
Primární sklerozujícícholangoitida
ulcerózní kolitida Proti různýmcytoplazmatickým antigenůmneutrofilů (ANCA)
Plicní fibróza(kryptogennífibrotizující alveolitida)
může být asociovánas jinými systémovýmichorobami (RA,vaskulitidy aj.)
Proti různýmcytoplazmatickým antigenůmneutrofilů (ANCA), proticytokeratinům, častápozitivita RF aj.
Orgánově specifická Orgánově specifická autoimunitní onemocnění I.autoimunitní onemocnění I.Skupina Onemocnění Autoprotilátky s převážně
diagnostickým významemAutoprotilátkydiagnostické ipatogenetické
Autoreaktivnílymfocyty T
Hashimotovathyreoiditda
Proti thyreoglobulinu aproti mikrozómůmthyreocytů
Graves-Basedowovachoroba,thyreotoxikóza
Proti receptorupro TSH
Juvenilnídiabetesmellitus
Proti antigenům -buněkpankreatu (hlavnědekarboxyláze kyselinyglutamové, GAD65)
Proti GAD65
Autoimunitníendokrino-patie
Addisonovachoroba
Proti antigenůmkůry nadledvin(21-OHhydroxyláza)
Orgánově specifická Orgánově specifická autoimunitní onemocnění II.autoimunitní onemocnění II.
Skupina Onemocnění Autoprotilátkys převážnědiagnostickýmvýznamem
Autoprotilátky diagnostické ipatogenetické
Autoreaktivnílymfocyty T
Atrofická gastritidaa perniciózníanémie
Proti žaludeční H+/K+ ATPáze(součásti protonové pumpy a tzv.vnitřního faktoru zodpovědného zatransport vitaminu B12)
Autoimunitníporuchyreprodukce asyndrompředčasnéhoovariálního selhání
Proti různým antigenům gonád,zejména proti enzymůmúčastnících se steroidogeneze
Autoimunitníendokrino-patie
Autoimunitnípolyglandulárnísyndromy
kombinace různých předchozíchautoprotilátek
Orgánově specifická Orgánově specifická autoimunitní onemocnění III.autoimunitní onemocnění III.
Skupina Onemocnění Autoprotilátky spřevážnědiagnostickýmvýznamem
Autoprotilátkydiagnostické ipatogenetické
Autoreaktivnílymfocyty T
Myasthenia gravis Protiacetylcholinovémureceptoru
Periferní demyelinizačníneuropatie
Proti gangliosidům(GM1)
Autoimunitníneurologickáonemocnění
Roztroušená skleróza Autoprotilátkynepřítomny
Proti bazickémumyelinovémuproteinu
Hemolytická anémie Proti membránovýmerytrocytárnímantigenům
Trombocytopenie Proti trombocytárnímantigenům ( GPIIb/IIIa)
Autoimunitnícytopenie
Neutropenie Proti membránovýmantigenům neutrofilů
Orgánově specifická Orgánově specifická autoimunitní onemocnění IV.autoimunitní onemocnění IV.
Skupina Onemocnění Autoprotilátky spřevážnědiagnostickýmvýznamem
Autoprotilátkydiagnostické ipatogenetické
Autoreaktivnílymfocyty T
Pemphigus Proti bazální vrstvěepidermis (např.desmoglein 1 a 3)
Autoimunitníkožní onemocnění
Psoriáza Autoprotilátkynepřítomny
Proti neznámémuautoantigenu(cytokeratin 17)
Autoimunitní očníonemocnění
Uveitis Autoprotilátkynepřítomny
Proti retinálnímuS autoantigenu
Incidence autoimunitIncidence autoimunit
RA - 1-3%RA - 1-3% Sjogrenův sy Sjogrenův sy
1/20 0001/20 000 Vaskulitidy Vaskulitidy
1/100 0001/100 000
Celkově autoimunitní Celkově autoimunitní chorobychoroby
5-7% populace5-7% populace
Faktory ovlivňující vznik Faktory ovlivňující vznik autoimunitních chorob autoimunitních chorob
VnitřníVnitřní genotyp / HLAgenotyp / HLA geneticky podmíněné geneticky podmíněné
ID (IgA, CID, CVID, ID (IgA, CID, CVID, WA, C1,2,4), geny WA, C1,2,4), geny kódující cytokiny, kódující cytokiny, geny pro apoptózugeny pro apoptózu
hormony hormony
ZevníZevní
spouštěcí faktoryspouštěcí faktory infekceinfekce UVUV lékyléky jiné chemikálie jiné chemikálie
(včetně potravy)(včetně potravy) stresové faktory- stresové faktory-
neuroendokrinní osa neuroendokrinní osa
„Knock-out“ myši jako model genetického podílu na vzniku autoimunitních chorob
lpr/lpr - APO1/Fas
gld/gld - FasL
CTLA-4
IL-2
Rodinný výskyt autoimunitních chorob - příklady z ambulance
Mechanismy účasti infekceMechanismy účasti infekce
uvolnění sekvestrovaných antigenůuvolnění sekvestrovaných antigenů dostupnost skrytých determinant zvýšenou expresí dostupnost skrytých determinant zvýšenou expresí
HLAHLA ektopická exprese HLA pod vlivem zánětlivých ektopická exprese HLA pod vlivem zánětlivých
cytokinůcytokinů molekulární mimikry, analogy/mimotopymolekulární mimikry, analogy/mimotopy redistribuce intracelulárních molekul na povrch redistribuce intracelulárních molekul na povrch
buňkybuňky posun ve spektru produkce cytokinůposun ve spektru produkce cytokinů aktivace okolních lymfocytůaktivace okolních lymfocytů
Mechanismy působení UV Mechanismy působení UV zářenízáření
(Modifikace autoantigenů)(Modifikace autoantigenů)
selhání kontroly autoreaktivních T selhání kontroly autoreaktivních T lymfocytů jinými T lymfocyty CD4+lymfocytů jinými T lymfocyty CD4+
TLI (Vysoké dávky 42,5 Gy a frakcionované 17x2,5) - TLI (Vysoké dávky 42,5 Gy a frakcionované 17x2,5) - indukce orgánově specifických autoimunitních indukce orgánově specifických autoimunitních onemocnění u myší - prevence adoptivním transferem onemocnění u myší - prevence adoptivním transferem
lymfocytů - CD4+lymfocytů - CD4+
Mechanismy účasti léků a Mechanismy účasti léků a chemických látek chemických látek
PeriferníPeriferní - modifikace autoantigenů - modifikace autoantigenů (isoniazid, hydralaziny)(isoniazid, hydralaziny)
hapteny (metyl-dopa)hapteny (metyl-dopa) centrálnícentrální účinek na lymfoidní buňky účinek na lymfoidní buňky
(penicilamin)(penicilamin) Reakce na cizorodý materiál, aktivace Reakce na cizorodý materiál, aktivace
makrofágů, produkce cytokinů (Si)makrofágů, produkce cytokinů (Si)
Složky potravy a autoimunitaSložky potravy a autoimunita
Gluten - celiakieGluten - celiakie kravské mléko - diabetes I.typu?kravské mléko - diabetes I.typu? L-tryptofan, olej - eosinofilní fasciitisL-tryptofan, olej - eosinofilní fasciitis L-canavanin - SLEL-canavanin - SLE aromatické aminy - potravinářské barvivo, aromatické aminy - potravinářské barvivo,
šampóny - SLEšampóny - SLE nasycené tuky - různé (kyslíkové radikály)nasycené tuky - různé (kyslíkové radikály)
Léky a autoimunitní chorobyLéky a autoimunitní choroby
beta-blokátory, hydantoináty, beta-blokátory, hydantoináty, ProkainamidProkainamid (inhibice DNA metyl- (inhibice DNA metyl-
transferázy)transferázy) D- penicilamin, hydralazin, orální D- penicilamin, hydralazin, orální
kontraceptiva, isonizaid kontraceptiva, isonizaid (acetylace)(acetylace)
indukce autoprotilátek (ds- DNA, histony, indukce autoprotilátek (ds- DNA, histony, kardiolipin), vzácněji klinických příznakůkardiolipin), vzácněji klinických příznaků
Chemické sloučeniny a Chemické sloučeniny a autoimunitní chorobyautoimunitní choroby
N-nitroso-sloučeniny (diabetes I.typu)N-nitroso-sloučeniny (diabetes I.typu) hydraziny (aromatické aminy) - SLEhydraziny (aromatické aminy) - SLE SiO2 (silikóza, vaskulitis, SLE, SiO2 (silikóza, vaskulitis, SLE,
sklerodermie, RA, D-PM, sklerodermie, RA, D-PM, glomerulonefritis)glomerulonefritis)
silikonové polymery (sklerodermie, SLE, silikonové polymery (sklerodermie, SLE, RA)RA)
Mozaika autoimunity
Autoimunitní reakceAutoimunitní reakce
Humorální - Humorální - autoprotilátkyautoprotilátky
Mechanismy poškození - Mechanismy poškození - II.typ (cytotoxická II.typ (cytotoxická reakce, funkční -reakce, funkční -stimulace,inhibice), III. stimulace,inhibice), III. typ-imunokomplexy. typ-imunokomplexy.
Přímá účast v Přímá účast v patogenezi/diagnostic-patogenezi/diagnostic-ký markerký marker
Vysoký titr, vysoká Vysoký titr, vysoká afinita, IgGafinita, IgG
Buněčná - autoreaktivní Buněčná - autoreaktivní T lymfocytyT lymfocyty
Mechanismy poškození - Mechanismy poškození - IV. Typ (granulomatózní IV. Typ (granulomatózní zánět, Th1 cytokiny, zánět, Th1 cytokiny, cytotoxická buněčná cytotoxická buněčná reakce)reakce)
Diagnosticky Diagnosticky nepoužitelnénepoužitelné
Od fyziol. T ly se nedají Od fyziol. T ly se nedají odlišitodlišit
Diagnóza autoimunitního Diagnóza autoimunitního onemocněníonemocnění
NO: klinické příznaky, RA, OA (spouštěcí NO: klinické příznaky, RA, OA (spouštěcí faktory), faktory),
Laboratorní vyšetření - imunologické Laboratorní vyšetření - imunologické (diagnóza autoimunity,specifikace podtypu (diagnóza autoimunity,specifikace podtypu autoimunity - prognóza, terapie)autoimunity - prognóza, terapie)
Laboratorní vyšetření biochemické, Laboratorní vyšetření biochemické, hematologické a zobrazovací metody - hematologické a zobrazovací metody - posouzení aktivity choroby, funkční a posouzení aktivity choroby, funkční a morfologické poškození orgánů (aktuálnost morfologické poškození orgánů (aktuálnost terapie)terapie)
Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poškození
Léčba autoimunit -idea - obnovení autotolerance
orální indukce tolerance vůči známému autoantigenu (kolagen II, uveální antigen), manipulace Th1/Th2/Th3 (anti/cytokinová terapie, modulace antigenem)korekce definovaných imunodeficitů
Léčba autoimunit - praxe
Systémové - nespecifická imunosuprese (kortikoidy, cytotoxické látky (alkylační látky - cyklofosfamid, analoga purinů - azathioprin, mykofenolát, antimetabolity - metotrexát, antibiotika- cyklosporin A, tacrolimus), ATG, monokl. protilátky
Orgánově specifické - nespecifická imunosuprese
u endokrinopatií - substituční léčba produktu žlázy zničené autoimunitním procesem
Minimalizace známých spouštěcích faktorů
Recommended