Upload
pelagia-aradia
View
60
Download
3
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Imunopatologické reakce. Ústav imunologie UK 2.LF a FN Motol. Imunopatologické reakce - definice. Reakce analogické fyziologickým, které jsou původně používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedou k poškození vlastních tkání - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Imunopatologické reakce
Ústav imunologie UK 2.LF a FN Motol
Imunopatologické reakce - definice
Reakce analogické fyziologickým, které jsou původně používány k eliminaci patogenů, ale za určitých okolností vedouk poškození vlastních tkání
zevní antigen -- alergie, imunopatol. důsledky infekcívnitřní antigen ---autoimunitní onemocnění
Příčiny: povaha antigenu (alergen, autoantigen, nadměrné množství, nepřiměřená doba působení) genetické vlivy - poruchy regulace imunitní reakce (Th1/Th2, polymorfismus cytokinů...)
Klasifikace dle Coombsea Gela
• I. typ - časná přecitlivělost
• II. typ - cytotoxická reakce
• III.typ- imunokomplexy
• IV. typ-pozdní přecitlivělost
Reakce I.typu - časná přecitlivělost
Reakce II. typu - cytotoxická
Podtyp II -
funkčníovlivnění cílovéstruktury:
stimulaceinhibice
neutralizace
Reakce III. typu -imunokomplexová
Reakce IV.typu- pozdní přecitlivělost
Th1
IFNgIL-2 Podtyp IV - buněč-
ná cytotoxicitaaktivace CD8+cytotoxickýchlymfocytůdestrukce tkání(perforin, cytokiny)Systémová forma-Septický šok
TNFTNF
CD8+
Typ reakce
Imunitní
mechanismus
Fyziologická
reakce
Patologická
reakce
Příklad onemocnění
I. Vazba IgE na žírné buňky a jejich aktivace antigenem (alergenem)
Vypuzení střevních parazitů
Lokálně: místní alergický zánět Systémově: anafylaktická reakce, šok
Alergická rýma, kontaktní dermatitida, astma, anafylaktický šok
II. a) Vazba protilátek a aktivace komplementu
Opsonizace, popř. lýza mikroorganismů
Opsonizace a destrukce vlastních buněk
Autoimunitní hematolytická anémie, trombocytopenie, neutropenie
II.b) Vazba protilátek Neutralizace toxinů Blokování adheze virů
Neutralizace sérových proteinů Blokování nebo stimulace buněčných receptorů
Hemofilie s protilátkami proti faktoru VIII, Myasthenia gravis, thyreotoxikóza
III Tvorba imunokomplexů
Eliminace antigenů, stimulace akutního zánětu
Usazování imunokomplexů v tkáních
Některé vaskulitidy, glomerulonefritidy, sérová nemoc
IV. a)
Aktivace TH1 a makrofágů
Obrana proti intracelu-lárním bakteriím (tbc, syfilis, lepra)
Destrukce vlastních tkání neúměrná infekci; autoimunitní choroby
Rozpadová tbc, sarkoidóza, roztroušená skleróza, transplantace
IV.b)
Aktivace cytotoxických lymfocytů T CD8+
Destrukce buněk infikovaných viry
Destrukce vlastních neinfikovaných buněk nebo buněk infikovaných relativně neškodnými viry
Kontaktní dermatitida, autoimunitní hepatitidy, virové exantémy
Systémová forma
Systémová odpověď organismu na zánět (CRP)
Nepřiměřená aktivace endotelií, koagulačního systému aj.
Septický šok
AUTOIMUNITA
Ústav imunologie 2.LF UK a FN Motol, Praha
Autoimunita - definice
• Schopnost imunitního systému reagovat s vlastními tkáněmi
Základní vlastnost imunitního systému:
Schopnost rozpoznat škodlivé/neškodnéAutoimunita fyziologickáAutoimunita poškozující, autoimunitní choroby.
Selhání schopnosti rozpoznat škodlivé/neškodné, selhání mechanismů tolerance
Centrální tolerance
pozitivní selekce - T lymfocyty CD4+CD8+ rozpoznávající HLA/peptid na APC se střední afinitou jsou zachovány a diferencují se do CD4/8, eliminovány jsou lymfocyty se slabou afinitou k HLA/peptid negativní selekce - T-lymfocyty rozpoznávající autoantigeny s vysokou afinitou jsou eliminovány
Periferní tolerance
klonální anergie- funkční neodpovídavost lymfocytů indukovaná rozpoznáním antigenu
klonální delece - fyzická eliminace autoreaktivních klonů
klonální ignorance - neschopnost lymfocytů T rozpoznat autoantigen
suprese - regulace autoreaktivních lymfocytů jinými imunokompetentními buňkami
Mozaika a kaleidoskop autoimunity
redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších
kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince
Th0
Th3Th1 Th2 Treg
IFN-LFIL-2
IL-4IL-5IL-6IL-13
TGF- IL-10, TGFbCD4+CD25+Foxp3+
IFN-yIL-12
IL-4
IL-10,?
?
buněčná imunita humorální imunita inhibice imunitní reakce, hojení
Subpopulace CD4+ ly Th
Th17
IL-17
Autoimunitní reakce
• Humorální - autoprotilátky
• Mechanismy poškození - II.typ (cytotoxická reakce, funkční -stimulace,inhibice), III. typ-imunokomplexy.
• Přímá účast v patogenezi/diagnostický marker
• Vysoký titr, vysoká afinita, IgG
• Buněčná - autoreaktivní T lymfocyty
• Mechanismy poškození - IV. Typ (granulomatózní zánět, Th1 cytokiny, cytotoxická buněčná reakce)
• Diagnosticky nepoužitelné• Od fyziol. T ly se nedají
odlišit
Autoimunitní choroby
• SystémovéOrgánově nespecifické
autoprotilátky
• Orgánově specifickéOrgánově specifické
autoprotilátky nebo autoreaktivní T lymfocyty
Orgánově lokalizovanénespecifické autoprotilátky
Mozaika a kaleidoskop autoimunity
redundance mechanismů udržujících toleranci - selhání jednoho nevede obvykle k onemocnění - kombinace faktorů vnitřních a vnějších
kombinace různých autoimunitních projevů v rámci jedince
Systémové autoimunity I.Onemocnění Klinika – typické znaky Autoprotilátky protiSystémový lupuserytematodes
multiorgánové systémovéonemocnění, polyartralgie,postižení kůže, ledvin, CNS a
Jaderným antigenům(ANA, anti ds-DNA, anti-Sm); krevním elementům
Revmatoidníartritida
zánětlivé postižení kloubů,bolesti a ranní ztuhlost kloubů
Fc částemimunoglobulinům(revmatoidní faktor, RF)
Dermatopolymyo-sitida
svalová slabost a bolestivost,typický ekzém nad extenzory,nafialovělé otoky víček
Extrahovatelnýmnukleárním antigenům Jo-1,PM/Scl
Sjögrenova choroba sicca syndrom sliznic,polyartralgie
Extrahovatelnýmnukleárním antigenům (SS-A, SS-B)
SLE - motýlový exantém
mladé ženykožní příznakyCNS postiženíglomerulonefritidyartralgie, únavaporuchy KO- trombo-cytopenie, AIHAporuchy menstruace, sterilita, abortyds-DNA, ENA (Sm,SS-A)snížení C3,C4
Revmatoidní artritida
Pierre-August Renoir, 1841-1919
Systémové autoimunity II.
Onemocnění Klinika – typické znaky Autoprotilátky proti Systémová sklerodermie
Raynaudův sy, progredující fibróza kůže a orgánů
Extrahovatelným nukleárním antigenům (Scl-70)
Smíšená choroba pojiva
Raynaudův sy, polyartralgie Extrahovatelným nukleárním antigenům (U1-RNP)
Antifosfolipidový syndrom
opakované trombózy, potraty
Fosfolipidům (kardiolipinu) (ACLA)
Některé vaskulitidy multiorgánové postižení Cytoplazmatickým antigenům neutrofilů (ANCA)
Sarkoidóza tvorba granulomů v různých orgánech, nejčastěji plicní postižení
Autoprotilátky ANA u některých pacientů; granulomatózní TH1 reakce vůči neznámému (auto?) antigenu
Ankylozující spondylartritida
Entezopatie, sakroileitida, postižení osového skeletu nebo periferních kloubů
HLA B27, serologický marker t.č. neidentifikován
Dermatomyositis - typické kožní léze
často paraneoplastickýprojev - ca prsu, GIT, plic
Systémová sklerodermie
Bechtěrevova choroba
Laboratorní diagnostika autoprotilátek - nepřímá IF
(P-ANCA)
Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění I.
Onemocnění Postižení jiných orgánů AutoprotilátkyUlcerózní kolitida uveitidy, pyoderma
gangrenosum, erytemanodosum, artritidy,sklerozující cholangoitis
Proti různým cytoplazmatickýmantigenům neutrofilů (ANCA)
Crohnova choroba artritidy, granulomatóznízáněty v jiných lokalizacích(cheilitis, pankreatitis,erytema nodosum),uveitidy, polyneuropatie aj.
Proti mannanům kvasinkySaccharomyces cerevisiae (ASCA);nejde v užším slova smyslu oautoprotilátky, ale jsou pro tuto chorobuvelmi typické
Celiakie dermatitis herpetiformisDuhring, orgánověspecifické autoimunity
Proti antigenům endomysia (hlavnětkáňová transglutamináza)
Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění II.
Onemocnění Postižení jiných orgánů Autoprotilátky Autoimunitní hepatitida typ I typ II
všechny typy mohou být součástí jiných autoimunitních chorob, např. systémového lupus erytematodes, Sjögrenova syndromu
Proti různým jaderným antigenům (ANA) a rozpustným jaterním antigenům (SLA; solubile liver antigen), proti cytoplasmatickým antigenům neutrofilů (ANCA) Proti antigenům mikrozómů (LKM-1; anti-liver-kidney microsomes). Autoantigeny jsou enzymy ze skupiny cytochromu P450) Proti některým jaterním antigenům (např. asialoglykoproteinové receptory, alkohol dehydrogenáza)
Orgánově lokalizovaná autoimunitní onemocnění III.
Onemocnění Postižení jiných orgánů AutoprotilátkyPrimární biliární cirhóza Sjogrenův syndrom,
thyreoiditidyProti mitochondriálnímantigenům ( autoantigen M2,součást vnitřní stranymitochondriální membrány)
Primární sklerozujícícholangoitida
ulcerózní kolitida Proti různýmcytoplazmatickým antigenůmneutrofilů (ANCA)
Plicní fibróza(kryptogennífibrotizující alveolitida)
může být asociovánas jinými systémovýmichorobami (RA,vaskulitidy aj.)
Proti různýmcytoplazmatickým antigenůmneutrofilů (ANCA), proticytokeratinům, častápozitivita RF aj.
Orgánově specifická autoimunitní onemocnění I.
Skupina Onemocnění Autoprotilátky s převážnědiagnostickým významem
Autoprotilátkydiagnostické ipatogenetické
Autoreaktivnílymfocyty T
Hashimotovathyreoiditda
Proti thyreoglobulinu aproti mikrozómůmthyreocytů
Graves-Basedowovachoroba,thyreotoxikóza
Proti receptorupro TSH
Juvenilnídiabetesmellitus
Proti antigenům -buněkpankreatu (hlavnědekarboxyláze kyselinyglutamové, GAD65)
Proti GAD65
Autoimunitníendokrino-patie
Addisonovachoroba
Proti antigenůmkůry nadledvin(21-OHhydroxyláza)
Orgánově specifická autoimunitní onemocnění II.
Skupina Onemocnění Autoprotilátkys převážnědiagnostickýmvýznamem
Autoprotilátky diagnostické ipatogenetické
Autoreaktivnílymfocyty T
Atrofická gastritidaa perniciózníanémie
Proti žaludeční H+/K+ ATPáze(součásti protonové pumpy a tzv.vnitřního faktoru zodpovědného zatransport vitaminu B12)
Autoimunitníporuchyreprodukce asyndrompředčasnéhoovariálního selhání
Proti různým antigenům gonád,zejména proti enzymůmúčastnících se steroidogeneze
Autoimunitníendokrino-patie
Autoimunitnípolyglandulárnísyndromy
kombinace různých předchozíchautoprotilátek
Orgánově specifická autoimunitní onemocnění III.
Skupina Onemocnění Autoprotilátky spřevážnědiagnostickýmvýznamem
Autoprotilátkydiagnostické ipatogenetické
Autoreaktivnílymfocyty T
Myasthenia gravis Protiacetylcholinovémureceptoru
Periferní demyelinizačníneuropatie
Proti gangliosidům(GM1)
Autoimunitníneurologickáonemocnění
Roztroušená skleróza Autoprotilátkynepřítomny
Proti bazickémumyelinovémuproteinu
Hemolytická anémie Proti membránovýmerytrocytárnímantigenům
Trombocytopenie Proti trombocytárnímantigenům ( GPIIb/IIIa)
Autoimunitnícytopenie
Neutropenie Proti membránovýmantigenům neutrofilů
Orgánově specifická autoimunitní onemocnění IV.
Skupina Onemocnění Autoprotilátky spřevážnědiagnostickýmvýznamem
Autoprotilátkydiagnostické ipatogenetické
Autoreaktivnílymfocyty T
Pemphigus Proti bazální vrstvěepidermis (např.desmoglein 1 a 3)
Autoimunitníkožní onemocnění
Psoriáza Autoprotilátkynepřítomny
Proti neznámémuautoantigenu(cytokeratin 17)
Autoimunitní očníonemocnění
Uveitis Autoprotilátkynepřítomny
Proti retinálnímuS autoantigenu
Incidence autoimunit
• RA - 1-3%
• Sjogrenův sy
1/20 000
• Vaskulitidy
1/100 000
• Celkově autoimunitní choroby
• 5-7% populace
Faktory ovlivňující vznik autoimunitních chorob
Vnitřní• genotyp / HLA• geneticky podmíněné
ID (IgA, CID, CVID, WA, C1,2,4), geny kódující cytokiny, geny pro apoptózu
• hormony
Zevní
spouštěcí faktory• infekce• UV• léky• jiné chemikálie (včetně
potravy)• stresové faktory-
neuroendokrinní osa
„Knock-out“ myši jako model genetického podílu na vzniku autoimunitních chorob
lpr/lpr - APO1/Fas
gld/gld - FasL
CTLA-4
IL-2
Rodinný výskyt autoimunitních chorob - příklady z ambulance
Příklady monogeneticky podmíněných autoimunit
• Deficit Apo-1 Fas
• Deficit AIRE
• Mutace NOD2/CARD 15
• Autoim lymfoproliferativní syndrom (typ I)
• Autoim polyglandulární syndrom typ I
• EOS (Blauův syndrom, juvenilní sarkoidóza)
Účast modifikujících genů
Mozaika autoimunity
Mechanismy účasti infekce
• uvolnění sekvestrovaných antigenů• dostupnost skrytých determinant zvýšenou expresí HLA• ektopická exprese HLA pod vlivem zánětlivých cytokinů• molekulární mimikry, analogy/mimotopy• redistribuce intracelulárních molekul na povrch buňky• posun ve spektru produkce cytokinů• aktivace okolních lymfocytů
Mechanismy působení UV záření
• (Modifikace autoantigenů)
• selhání kontroly autoreaktivních T lymfocytů jinými T lymfocyty CD4+
TLI (Vysoké dávky 42,5 Gy a frakcionované 17x2,5) - indukce orgánově specifických autoimunitních onemocnění u myší -
prevence adoptivním transferem lymfocytů - CD4+
Mechanismy účasti léků a chemických látek
• Periferní - modifikace autoantigenů (isoniazid, hydralaziny)
• hapteny (metyl-dopa)
• centrální účinek na lymfoidní buňky (penicilamin)
• Reakce na cizorodý materiál, aktivace makrofágů, produkce cytokinů (Si)
Složky potravy a autoimunita
• Gluten - celiakie
• kravské mléko - diabetes I.typu?
• L-tryptofan, olej - eosinofilní fasciitis
• L-canavanin - SLE
• aromatické aminy - potravinářské barvivo, šampóny - SLE
• nasycené tuky - různé (kyslíkové radikály)
Léky a autoimunitní choroby
• beta-blokátory, hydantoináty, • Prokainamid (inhibice DNA metyl-
transferázy)• D- penicilamin, hydralazin, orální
kontraceptiva, isonizaid (acetylace)• Biologická terapie – anti TNFindukce autoprotilátek (ds- DNA, histony,
kardiolipin), vzácněji klinických příznaků
Chemické sloučeniny a autoimunitní choroby
• N-nitroso-sloučeniny (diabetes I.typu)
• hydraziny (aromatické aminy) - SLE
• SiO2 (silikóza, vaskulitis, SLE, sklerodermie, RA, D-PM, glomerulonefritis)
• silikonové polymery (sklerodermie, SLE, RA)
Fáze vzniku autoimunitního onemocnění
• Fáze vnímavosti
• Fáze iniciace
• Fáze propagace
• Fáze regulace
• Fáze rezoluce nebo progrese
• Fáze ireverzibilního poškození
Fáze vnímavosti
• V této fázi je porušen stav tolerance, nebo snížen normální práh vzniku imunitní reakce. Tento stav lze bohužel diagnosticky velmi těžko odhalit, dá se však zčásti předpokládat např. na základě rodinné anamnézy. Z laboratorních parametrů lze například vyšetřit určité haplotypy HLA, které jsou asociovány s vnímavostí k autoimunitním chorobám, teoreticky také polymorfismy různých výše popsaných genů.
• DM I.typu – rizikový haplotyp HLA DQA1-DQB1 *0501-*0201/*0301-*0302 • Bechtěrevova nemoc – HLA B27.
Fáze iniciace
• Obvykle bez klinických příznaků, známky autoimunitní reakce, např. různé autoprotilátky v séru. Spouštěcím faktorem této fáze je celá řada faktorů zejména vnějších.
• Autoimunitní laboratorní syndrom - autoprotilátky lze odhalit buď v rámci náhodného laboratorního vyšetření při zcela nespecifických klinických obtížích, nebo v rámci preventivního vyšetřování, např. v rodinách s genetickou zátěží autoimunitních chorob (např. autoprotilátky proti ostrůvkům pankreatu u příbuzných diabetiků I. typu, antikardiolipinové Ab – SLE, PBC- autoprotilátky proti mitochondriálním antigenům již desítky let před vznikem onemocnění)
• V této fázi nejsou obvykle ještě přítomné známky zánětlivého poškození cílových tkání. Ty nastávají až v další fázi propagace.
Fáze propagace
• Autoimunitní reakce provázená zánětem (imunopatol.reakce), objektivně prokazatelné poškození cílových buněk, tkání nebo orgánů, s příslušnými klinickými známkami.
• Objevují se autoprotilátky specifické pro určitý typ autoimunitního onemocnění (např. anti-Sm autoprotilátky, anti-dsDNA u pacientů se SLE).
Fáze regulace
• V předchozí fázi propagace jsou zároveň aktivovány regulační mechanismy, které mohou ještě buď spontánně nebo s pomocí protizánětlivé či imunosupresivní léčby rozvoj onemocnění zastavit.
• Cílem léčebných zásahů je tuto fázi udržovat tak, aby nedocházelo k progresi onemocnění a k ireverzibilnímu poškození orgánů (spontánní remise/léčebně indukovaná remise).
Fáze rezoluce nebo progrese
• Předchozí fáze regulace se může vyvíjet u různých jednotlivců v závislosti jak na jejich genetické výbavě, tak na základě případných vnějších zásahů včetně léčebných, různými směry:
• Spontánní remise a zastavení (trvalé nebo alespoň přechodné) autoimunitního procesu
• Progrese onemocnění při selhání regulačních mechanismů. • “Determinant spreading” - rozvoj autoimunitní reakce proti více autoantigenům• Kaleidoskop autoimunity - selhání tolerance vůči různým orgánům a tkáním
(např. vznik autoimunitních polyglandulárních syndromů v případě autoimunitních orgánově specifických onemocnění, nebo manifestaci dalších autoimunitních projevů– např. u pacientů se SLE vznik autoimunitní hemolytické anémie, autoimunitní trombocytopenie atd.).
• Výrazná zánětlivá reakce v cílových orgánech. • Cílem léčebných zásahů je zastavit fázi progrese a vrátit ji do fáze
regulace/remise.
Fáze ireverzibilního poškození
• V důsledku zánětlivého poškození imunopatologickými mechanismy dojde k trvalému poškození cílových orgánů (např. zničení Lanhgerhansových ostrůvků u diabetiků I. typu, žláz s vnitřní sekrecí u autoimunitních glandulárních syndromů, ledvinných glomerulů u pacientů s poškozením ledvin, ankylozám kloubů u revmatoidní artritidy atd.). Selhání životně důležitých funkcí může vést i ke smrti pacienta.
• Autoimunitní reakce v této fázi obvykle vyhasíná a dochází k vymizení autoprotilátek/autoT ly. Zánětem poškozené funkční tkáně jsou nahrazeny nefunkčním vazivem. V rámci selhání procesů tolerance u dotyčného jedince může dojít k projevům autoimunitního zánětu v jiných, dosud nepoškozených orgánech.
• Některé choroby – např. diabetes I. typu – jsou diagnostikovány až v této fázi: všechny předchozí fáze proběhnou asymptomaticky, autoimunitní zánětlivý proces zničí buňky produkující inzulin a klinicky se nemoc projeví až nedostatkem produktu zničených buněk (diabetické koma)
• Léčebné zásahy v této fázi spočívají v symptomatické terapii nahrazující zničené tkáně (substituce příslušnými hormony, kloubní náhrady, transplantace orgánů apod.).
Diagnóza autoimunitního onemocnění
• NO: klinické příznaky, RA, OA (spouštěcí faktory), • Laboratorní vyšetření - imunologické (diagnóza
autoimunity,specifikace podtypu autoimunity - prognóza, terapie)
• Laboratorní vyšetření biochemické, hematologické a zobrazovací metody - posouzení aktivity choroby, funkční a morfologické poškození orgánů (aktuálnost terapie)
Včasná diagnóza může být prevencí ireverzibilního poškození
Léčba autoimunit -idea - obnovení autotolerance
orální indukce tolerance vůči známému autoantigenu (kolagen II, uveální antigen, MBP-kopolymer IV)manipulace Th1/Th2/Th3 (anti/cytokinová terapie, modulace antigenem)korekce definovaných imunodeficitů
Léčba autoimunit - praxe
Systémové - nespecifická imunosuprese (kortikoidy, cytotoxické látky (alkylační látky - cyklofosfamid, analoga purinů - azathioprin, mykofenolát, antimetabolity - metotrexát, antibiotika- cyklosporin A, tacrolimus), ATG, monokl. protilátky
Orgánově specifické - nespecifická imunosuprese
u endokrinopatií - substituční léčba produktu žlázy zničené autoimunitním procesem
Minimalizace známých spouštěcích faktorů