View
229
Download
0
Category
Preview:
Citation preview
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
1/23
BAB 1
PENDAHULUAN
1.1Latar Belakang
Asma merupakan penyakit heterogen, biasanya ditandai dengan
inflamasi kronis pada saluran napas. Definisi asma adalah adanya riwayat
gejala-gejala pada saluran napas seperti mengi, sesak, rasa tertekan
pada dada dan batuk yang intensitasnya bervariasi dari waktu ke waktu
intensitasnya disertai dengan adanya hambatan aliran udara ekspirasi
(GIA ,!"#$%
&enurut Global initiative for Asthma (GIA% (!"#'%, merupakan
masalah kesehatan dunia serius yang mempengaruhi semua kelompok
usia, dengan meningkatkan risiko prevalensi pada banyak negara
berkembang dan meningkatkan biaya perawatan. aat ini asma sudah
mengenai )"" juta penduduk dunia dan angka kematian akibat asma
diperkirakan !'".""" penduduk setiap tahun. *erdasarkan National
Health Interview Survey (+I%, ),' juta penduduk atau #!,# per #"""
penduduk amerika menderita asma. Insiden pada anak usia '-# tahun
sekitar , juta pada tahun !"## ( American Lung Association,!"#!%. Di
Indonesia prevalensi asma pada anak usia #)-#$ tahun meningkat dari
!,#/ pada tahun #' menjadi ',#/ pada tahun !""), berdasarkan hasil
penelitian dengan menggunakan kuesioner Internatonal Study Of Asthma
and Allergies in Childhood (IAA0%. Data tersebut menunjukkan bahwa
1
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
2/23
asma masih menjadi masalah kesehatan yang perlu mendapat perhatian
serius (Departemen 1esehatan 2I, !""3 2atnawati !"##%.
4atogenesis asma, menunjukkan bahwa salah satu sel yang
berperan adalah limfosit 5. el limfosit 5 0D$6 manusia dibagi menjadi dua
subset fungsional yang sesuai dengan profil sekresi sitokinnya. el limfosit
5 helper (5h%# 0D$6 mensekresi interleuin!" (I7-!% dan interferon!# (I8-
9%, sedangkan 0D$65h! mensekresi I7-$, I7-#), dan I7-'. Aktivasi sel 5
0D$6dengan dominasi 5h! akan menginduksi proses inflamasi pada
asma. alah satu sitokin yang disekresikan oleh subset 5h! dan berperan
dalam patogenesis asma adalah I7-$. I7-$ memiliki peran menstimulasi
diferensiasi sel 5 0D$6na$ %ve menjadi sel 5h!, switching limfosit-* untuk
memproduksi immunoglobulin (Ig%: serta meningkatkan produksi eosinofil
(7oytomaki, !"" 3 Devendra and ;hifei, !"#" 3 Abbas and 7itt
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
3/23
2.1.1 Definisi Asma
&enurut Global initiative for Asthma (GIA% asma adalah penyakit
heterogen, ditandai dengan inflamasi kronis pada saluran napas. Definisi
asma adalah adanya gejala seperti mengi, sesak, rasa tertekan pada
dada dan batuk yang intensitasnya bervariasi dari waktu ke waktu
bersamaan dengan adanya hambatan aliran udara ekspirasi (GIA,
!"#$%.
4edoman nasional asma anak (4AA% menyebutkan bahwa asma
adalah mengi dan atau batuk dengan
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
4/23
&enurut Global initiative for Asthma (GIA% (!"#'%, asma
merupakan masalah kesehatan dunia serius yang mempengaruhi semua
kelompok usia, dengan meningkatkan risiko prevalensi pada banyak
negara berkembang dan meningkatkan biaya perawatan. aat ini asma
sudah mengenai )"" juta penduduk dunia dan angka kematian akibat
asma diperkirakan !'".""" penduduk setiap tahun (GIA, !"#'%
*erdasarkan National Health Interview Survey (+I%, ),' juta
penduduk atau #!,# per #""" penduduk Amerika menderita asma.
Insiden pada anak usia '-# tahun sekitar , juta pada tahun !"##
( American Lung Association,!"#!%. Di Indonesia prevalensi asma pada
anak usia #)-#$ tahun meningkat dari !,#/ pada tahun #' menjadi
',#/ pada tahun !""), berdasarkan hasil penelitian dengan
menggunakan kuesioner Internatonal Study Of Asthma and Allergies in
Childhood (IAA0%. Data tersebut menunjukkan bahwa asma masih
menjadi masalah kesehatan yang perlu mendapat perhatian serius
(Departemen 1esehatan 2I, !""3 2atnawati !"##%.
2.2 Pat!genesis Asma
2.2.1 "nflamasi Saluran Napas
Asma merupakan gangguan kronis saluran pernapasan yang
meliputi obstruksi saluran pernasan, hiperesponsif bronkial dan inflamasi.
4ada asma, fisiologi dominan yang memi
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
5/23
penyempitan saluan pernapasan sebagai respon terhadap sejumlah
stimuli seperti allergen atau iritan. *ronkokonstriksi akut yang diinduksi
allergen merupakan hasil dari pelepasan Ig: atau mediator dari sel mast
seperti histamine, triptase, leukotriene, dan prostaglandin yang se
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
6/23
sel yang penting sebagai sumber mediator inflamasi asma (8inias? et al ,
!"##%.
#am$ar 2 % &akt!r pen'e$a$ pen'empitan jalan napas1eseimbangan 5h!@5h# merupakan salah satu 'nviromental factors pada asma. 8aktor faktor tersebut bersama dengan produk inflamasi menyebabkan terjadinya penyempitan jalan napas yang berupa edema, hipersekresi mu Guidelines for the Diagnosis and &anagement of Asthma, !""
ejalan dengan asma yang menjadi persisten dan inflamasi yang
lebih progresif, menjadikan saluran pernapasan semakin sempit karena
beberapa fa
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
7/23
4ada pasien asma atopi, terdapat peningkatan jumlah sel 5 0D$ 6
jalan napas yang didominasi 5h!. 2espon imun dimulai ketika allergen
inhalasi yang terlepas dari mucociliary clearance ditangkap dan diproses
antigen &resenting cells (A40% yang terletak sepanjang saluran
pernapasan, baik dari mukosa hidung sampai pleura paru. 1emudian A40
bermigrasi ke kelenjar getah bening dan dipresentasikan ke sel 5 dan *
(5aher, !""%.
#am$ar ( % Pat!genesis Asma4aparan awal allergen akan mengaktivasi limfosit 5h! dan menstimuli sel * mensintesisIg:. 4ada paparan allergen berikutnya akan terjadi pelepasan 5aher et al . !""
timulasi antigen menyebabkan pelepasan sitokin oleh makrofag,
A40 atau sel natural iller (1%, dimana sitokin tersebut meregulasi
inisiasi diferensiasi sel 5 na(ve menjadi 5h# atau 5h!. itokin I7-#!, I8γ
dan I7-$ merupakan sitokin yang berperan penting dalam diferensiasi sel
5 helper. Diferensiasi 5h! dipromosikan oleh I7-$ sedangkan 5h#
dipromosikan oleh I7-! dan I8γ . :fek sitokin tersebut dimediasi oleh
7
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
8/23
reseptor spesifik yang menstimulasi jalur transduksi sinyal intraseluler.
itokin I7-$ memiliki efek biologi pada sel 5h! melalui reseptor I7-$ (I7-$2%
dengan protein regulator transkripsional spesifik signal transducer and
activator of transcri&tion ) (5A5B%, GA5A) dan
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
9/23
peningkatan hipereaksi jalan napas dan perekrutan sel inflamasi. 8ase
:A2 berlangsung segera )"-B" menit dan $-B jam kemudian diikuti late
&hase asthmatic reaction (7A2%.
#am$ar +% Ta*apan Asma ,nset -epat an ,nset Lam$at.4ada fase induksi, allergen akan ditangkap oleh A40 dan diikuti aktivasi sel 5 untukmengeluarkan sitokin proinflamasi. itokin ini akan menstimlasi produksi Ig:, dimana Ig:ini akan berikatan dengan sel mast dan basophil. Adanya paparan ulang terhadapantigen akan menyebabkan degranulasi sel mast (terjadi fase awal reaksi alergi%.edangkan ada fase lambat reaksi asma alergi, beberapa tipe sel akan berperan dalaminflamasi yang menginduksi terjadinya airway remodeling.Dikutip dari > Eerstraelen, et al . !""
4ada fase 7A2 terjadi inflamasi yang berlebih dari saluran napas
yang menghasilkan perubahan struktur termasuk penebalan dinding jalan
napas, fibrosis subepitelial, hyperplasia sel goblet, hyperplasia
miofibroblas, hyperplasia dan hipertrofi sel otot polos jalan napas serta
hipertrofi epitel. 4erubahan struktur ini disebut pula airway remodeling .
2espon asma lambat terjadi sekitar $- jam setelah paparan allergen dan
dapat berlangsung #!-$ jam (Eerstraelen et al*, !""3 hifren et al*,
!"#!%.
9
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
10/23
Ta$el 1. Sel 'ang terli$at alam pat!genesis asma
Tipe Sel &ungsi Pr!uk 'ang ikeluarkanSel mast +ipereaktivitas bronkus +istamine, leukotrin, 4GD!E!sin!fil &engeluarkan G8 dan
remodeling saluran napas
&ediator sitotoksik> &*4, :04,
:4FLimf!sit T Inflamasi karena eosinofil dan
produksi Ig:
I7-$, I7-', I7-, I7-#)
Sel enriti *erinteraksi dengan sel 5
regulator, stimulais produksi
sel 5h!Makr!fag Diaktivasi oleh allergen &ediator inflamasi dan sitokin
yang mempermudah respon
inflamasi, seperti I7-#β dan
58-αNeutr!fil &emperberat derajat asma,
mensekresi produk yang
menarik sel-sel inflamasi
tambahan
4roinflamasi> 58-α, I7-#, I7-B
+ematopetik> I7-), G&-08,
G-08
itokin, 1emokin> I7-Limf!sit B 4roduksi antigen spesifik Ig Ig:Bas!fil &ungkin berperan pada
respon alergi tipe lambat
I7-$, I7-#), histamine, leukotrin
Sel epitel saluran
napas
4eka terhadap pengaruh
mekanis
itokin, kemokin, dan mediator
lipidSel !t!t p!l!s
saluran napas
+iperaktivitas bronkus,
memper I7-$, I7-#), 58-α
1emokin> eotain
G8> E:G8
Sel en!tel &enarik sel-sel inflamasi dari
sirkulasi&i$r!$last an
mi!fi$r!$las
5erlibat dalam remodeling
saluran napas
1omponen jaringan ikat seperti
kolagen dan proteoglikan
Diataptasi dari > 7a?aar, A. 4anettieri, 2. !"""
2.2.2 /em!eling
+emodeling adalah perubahan ukuran, massa,atau jumlah
komponen struktural jaringan yang terjadi dalam pertumbuhan atau
10
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
11/23
sebagai respons terhadap jejas dan@atau inflamasi. 4erubahan tersebut
bisa baik, seperti yang terjadi dalam masa pertumbuhan paru normal atau
sebagai respons terhadap jejas akut, dan bisa juga tidak baik, bila menjadi
kronik dan menyebabkan perubahan fungsi atau struktur jaringan yang
abnormal. (Heffery 41, !""$%
Airway remodeling adalah suatu istilah kolektif yang bisa
didefinisikan sebagai perubahan menetap dari struktur saluran napas
normal yang men
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
12/23
mengatur pengerahan dan aktivasi sel-sel inflamasi yang lain, termasuk
eosinofil dan sel mast. 4enguatan respons inflamasi bisa juga terjadi
melalui jalur yang tidak spesifik antigen, seperti neurokinin, eikosanoid,
atau mediator-mediator lain. elain itu, sel-sel struktural saluran napas
juga memainkan peran aktif pada induksi dan pemeliharaan respons
inflamasi. 4eranan sel-sel inflamasi yang lain, termasuk makrofag dan
netrofil, pada airway remodeling juga belum bisa dikesampingkan
(8iman, !""%
#am$ar 0 % meiat!r inflamasi
&ediator-mediator yang mempengaruhi normal airway dan akibat dari inflamasi yangdiperantarai oleh 5h! dan airway remodeling pada asmaDikutip dari > 8iman :D et al . !""
4roses fibrosis saluran napas terkait dengan berbagai sitokin yang
diproduksi oleh sel-sel inflamasi dan sel-sel struktural jalan napas.
Diantaranya, 5G8- merupakan sitokin paling poten dan paling banyak
diteliti, yang terutama diproduksi oleh eosinofil. 5G8- meningkatkan
produksi fibroblas dari protein-protein matriks ekstraseluler seperti kolagen
12
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
13/23
I, kolagen III, dan fibronektin, serta menurunkan kadar kolagenase pada
model in vitro. -atri. metallo&roteinases (&&4s% adalah sekelompok
protease yang terlibat dalam degradasi kolagen. Diantaranya, &&4-
terkait intensif dengan asma. 1etidakseimbangan antara &&4- dan
tissue inhibitor metallo&roteinase (5I&4-#% mendorong ke arah rasio
profibrotik dari &&4-@5I&4-# (*ergeron, !""%
4eranan pen
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
14/23
fibrosis subepitel pada over ekspresi I7-$ tidak didapatkan pada tikus
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
15/23
#am$ar % Pat!genesis Airway Remodelling 2ingkasan dari konsep pathogenesis airway remodeling pada allergen!induced asma.4aparan terhadap lingkungan yang buruk dapat menyebabkan kerusakan airway , danindividu dengan predisposisi atopy dan@atau gangguan perbaikan airway dapatberkembang menjadi inflamasi dan remodeling jaringan. 4eningkatan aktivitas epiteldapat menyebabkan sinyal terhadap sel-sel inflamasi dan mengaktifkan underlying mesenchymal cells (activated e&ithelial!mesenchymal tro&hic unit (:&5=%%. el-selinflamasi merupakan sumber dari growth factor , seperti transforming growth factor (5G8%begitu juga vascular endothelial growth factor (E:G8% dan I7-#). 4erubahan struktur
yang progresif meliputi penambahan jumlah dan ukuran fibroblast dan airway smoothmuscle serta vascular remodeling bersama dengan peningkatan dan disregulasi deposisie.tracellular matri. (:0&%, keseimbangan ini dapat menyebabkan perubahan yangditunjukkan dengan peningkatan airway hy&erres&onsiveness (A+2% atau obstruksi jalannapas.Dikutip dari > 7loyd 0&, 2obinson D. !""
1omunikasi antara epitel dan lapisan fibroblas di bawahnya
mengingatkan pada proses yang mengendalikan per
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
16/23
tidak. elain itu, hipotesis ini mungkin bisa menjawab beberapa dari
kontroversi mengenai inflamasi pada asma, misalnya mengapa
penggunaan jangka panjang kortikosteroid hanya sedikit atau tidak
berpengaruh pada perjalanan penyakit asma, bahkan bilapun pengobatan
sudah dimulai sejak awal masa kanak kanak. elain itu, rangsangan
mekanis juga bisa mendorong ke arah airway remodeling (7loyd, !""%.
*ronkokonstriksi menyebabkan terjadinya lipatan pada dinding
jalan napas, sehingga menyebabkan stress pada lapisan epitel. tres
tersebut merangsang sel epitel untuk memproduksi faktor-faktor yang
akan mempengaruhi fibroblas dan sel otot-polos ke arah profil profibrotik.
8ibroblas yang teregang pada bronkus penderita asma meningkatkan
pengeluaran decorin dan versican, sedangkan sel-sel pada subjek bukan-
asma hanya meregulasi versican (*ergeron, !""%. Di samping aspek-
aspek fisiologis dan patologis asma, proses remodeling juga bisa
dipengaruhi oleh determinan genetik. Gejala-gejala fenotip asma akan
berkembang pada individu yang peka se
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
17/23
dan fungsi tertentu, yang mengatur dan menyelaraskan berbagai aktivitas
sel baik imunitas bawaan maupun adaptif. emua sel pada sistem imun
mensekresi sitokin dan mengekspresikan reseptor sinyaling spesifik untuk
beberapa sitokin. itokin merupakan protein ke
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
18/23
Sit!kin Efek seluler
"L2 − :osinofilia (in vivo%− 4ertumbuhan dan diferensiasi sel 5
"L( − :osinofilia (in vivo%− 8aktor hematopoetik pluripotensial"L) − &eningkatkan pertumbuhan eosinofil
− &eningkatkan sel 5h! dan Ig:, menurunkan sel 5h#
"L+ − &aturasi eosinofil
− &enurunkan apoptosis, meningkatkan Ig: dan sel 5h!
− /ehavioral Hy&erres&onsiveness (*+2%"L1( − Aktivasi eosinofil
− &enurunkan apoptosis
− &eningkatkan Ig:
"L1+ − :osinofilia (in vivo%− 4ertumbuhan dan diferensiasi sel 50D$6
"L10 − &igrasi eosinofil
− 8aktor pertumbuhan dan kemotaksis sel 5 0D$6
"L1 − 4roliferasi sel 5
− 4engerahan neutrofil
− Aktivasi sel epitel dan endotel
− Aktivasi fibroblast
"L13 − &enurunkan masa hidup eosinofil
− &enurunkan sel 5h# dan 5h!
− &enurunkan aktivitas makrofag
− &enurunkan *+2
"&N − &enurunkan influk eosinofil setelah masuknya allergen,
menurunkan sel 5h!− Aktivasi sel endotel dan epitel
− Aktivasi makrofag alveolar@monosit
− &enurunkan Ig:
− &enurnkan *+2
"L14 − &enurunkan ekspresi I8-γ
− &enurnkan Ig:
Diadaptasi dari > 7a?aar, A. 4anettieri, 2. !""".
BAB (
"&N5 DALAM PAT,#ENES"S ASMA
18
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
19/23
(.1 "nterfer!n gamma
Ada tiga kelompok interferon, yaitu > I8-alfa, I8-beta dan I8-
gamma. Ada !" ma I8-gamma mema I8-gamma menstimulasi ekspresi &+0 kelas I dan II
dan sebagai molekul kostimulator pada sel A40. I8-gamma
mempromosi diferensiasi sel 5 helper naive menjadi sel 5h#. I8-gamma
mengaktifkan 4& dan sel sitotoksik dan meningkatkan sitotoksisitas sel
1.
19
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
20/23
#am$ar 4. Sekresi interfer!n gamma.
I89 adalah sitokin yang mengaktifkan makrofag untuk membunuh
fagosit. I89 merangsang ekspresi &+0-I dan &+0-II dan kostimulator
A40. I8-9 meningkatkan diferensiasi sel 0D$6 naif ke subset sel 5h#
dan men
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
21/23
4roduksi I89 dipengaruhi oleh sitokin yang disekresikan oleh
A40, terutama I7-#! dan I7-#. 4engenalan makrofag oleh pathogen
menginduksi sekresi I7-#! dan kemokin ( &a
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
22/23
(.( Peran Bi!l!gis "&N5 paa Asma:fek supresi I89 pada penyakit asma diketahui dimediasi oleh
berbagai mekanisme, antara lain regulasi allergen presentasi terhadap
limfosit 5, differensiasi sel 5 naCve menjadi fenotip 5h# dan inhibisi
differensiasi sel 5h!, supresi pelepasan sitokin 5h! dari aktivasi sel 5,
inhibisi sel efektor dari lokasi inflamasi, induksi apoptosis sel 5 dan
eosinophil, induksi produksi nitric o.ide (F%
#am$ar 13. "&N5 meng!ntr!l resp!n imun an resp!n alergi T *elper
*eberapa temuan ekperimen mendukung bahwa patogenensis
penyakit asma berhubungan dengan misbalans antara respon imun
5h#@5h!. 1etiadaan respon imun 5h#, khususnya downregulation I89
berperan dalam timbulnya penyakit ini.
22
8/18/2019 Interferon gammma pada asma
23/23
BAB )/"N#9ASAN
Asma merupakan penyakit inflamasi kronis dengan
Recommended