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Die Bedeutung der NSAR in der Schmerztherapie
Josef Donnerer
Institut für Experimentelle und Klinische
Pharmakologie
AcetylsalicylsäureSalicyliate
Arylessigsäuren
Arylpropionsäuren
Ketorolac
Indomethacin
Diclofenac
Flurbiprofen
Ketoprofen
Naproxen
Ibuprofen
NSAR, Chemische Gruppen
NSAR, Chemische Gruppen
Anthranilsäure
Diarylheterocyclen
Enolsäuren
Mefenaminsäure
Andere
Sulfon-
amide
Sulfone
Celecoxib
Parecoxib
Etoricoxib
Piroxicam
Meloxicam
[Paracetamol;
Metamizol]
Lornoxicam
COX Isoformselektivität
COX-1 COX-2unselektiv
Ketorolac
Flurbiprofen
Ketoprofen
Indomethacin
Acetylsalicylsäure
Mefenaminsäure
Naproxen
Piroxicam
Lornoxicam
COX Isoformselektivität
Ibuprofen
[Paracetamol;
Metamizol]
Salicylsäure
Meloxicam
Diclofenac
Celecoxib
Parecoxib
Etoricoxib
COX-1 unselektiv COX-2
Plasma t1/2
Diclofenac
Ketoprofen
[Paracetamol;
Metamizol]Indomethacin
(Acetyl)salicylsäure
Mefenaminsäure
Ibuprofen
Ketorolac
1 h 10 h 60 h
Lornoxicam
Plasma t1/2
1 h 10 h 60 h
Flurbiprofen
Parecoxib
Celecoxib
Etoricoxib
Naproxen
Meloxicam
Piroxicam
NSAR Pharmakodynamik
• NSAR wirken peripher und zentral
• Ein wesentlicher Anteil des Wirkungsmechanismus wird in der Cyclooxygenase-Hemmung gesehen
• Therapeutisch genutzte antientzündliche, analgetische und antipyretische Effekte, die Hemmung der Blutplättchenaggregation sowie die unerwünschten Wirkungen lassen sich auf die Hemmung der endogenen Prostaglandinsynthese zurückführen
Indometacin, Diclofenac und Naproxen hemmen zusätzlich die Leukozytenfunktion
Membranphospholipide
Arachidonsäure
Phospholipase A2
COX-1NSAR COX-2
Prostaglandine
Schmerz, Entzündung
Analgetisch Anti-
phlogistisch
Anti-
pyretisch
Metamizol +++ (+) +++
NSAR ++ +++ +
Paracetamol + (+) ++
Die NSAR zeichnen sich durch eine sehr gute antiphlogistische Wirkung
aus;
COX-1 Produkte bedeutsam für die initiale Phase der akuten Entzündung
→→ tNSAR
COX-2 muss erst innerhalb von Stunden aufreguliert werden
→→ COXibe
NSAR - Kinetik
• gute enterale Resorption
• hohe Plasmaeiweißbindung
• Akkumulation in saurem Milieu (entzündetes Gewebe, Magen) – aber insgesamt Verteilungsvolumen unter 1,0
• Unterschiedliche Abbauwege
• Elimination renal oder biliär unverändert oder als inaktive Metaboliten
• Halbwertszeiten sehr unterschiedlich
Anreicherung in der Synovialflüssigkeit
Naproxen Von 3 h → 15 h
50% → 74% der
Plasmakonzentration
Diclofenac Höher und länger als im
Plasma
Ibuprofen Höher und länger als im
Plasma
längere analgetische Wirkung der NSAR als es der
Plasmahalbwertszeit entspricht!
Therapeutische Anwendung der NSAR
• Akute und chronische Entzündung
Entzündungen assoziiert mit muskuloskeletalen Störungen wie Osteoarthritis, Rheumatoide Arthritis, Gicht, Tendinitis, Verstauchung, Überbelastung• Reduziert Schmerzen, Schwellung, erhöht Mobilität
• Schmerzen im Sport [cave Missbrauch]
• Spannungskopfschmerz, Migränekopfschmerz [cave chron. Einnahme]
• Postoperative Schmerzen, die von Entzündungs- u. Schwellungs-zuständen begleitet sind; z.B. nach zahnärztl. Eingriffen [cave Nachblutungsrisiko]
• Hemmen die uterine PG-Synthese, die zu Krämpfen und verstärkter Blutung während der Menstruation führt
• Schmerzhafte entzündl. Zustände in der Hals-, Nasen-, Ohrenheilkunde
• (ASS hat einen plättchenfunktionshemmenden Effekt)
Dosierung der NSAR
• Die antiphlogistische und analgetische Dosis variiert zwischen Patienten und dem Ausmaß der Entzündung
deshalb ist bei nicht ausreichendem klinischen Benefit ein Wechsel von einem zum anderen NSAR gerechtfertigt
• Die antiphlogistische Dosis ist typischerweise höher als die analgetische Dosis
• Die niedrigste Dosis für die kürzest mögliche Zeit zur Erreichung des therapeutischen Ziels soll eingesetzt werden
aber: Dosisänderungen benötigen 3 – 4 Halbwertszeiten um in klinisch bestimmbare Wirkungsänderungen umgesetzt zu werden
Orale Schmerzmitteleinnahme:
Als schnell zerfallende Tablette auf nüchternen Magen (=1 Std. vor
und 2 Std. nach dem Essen) eingenommen:
Wirkungseintritt nach 30 bis 60 Minuten.
Setzt man bei ASS oder Ibuprofen besser lösliche Salze bzw.
Arzneiformen ein, aus denen die Wirksubstanz rasch löslich zur
Verfügung steht, lässt sich der Wirkungseintritt etwas beschleunigen.
Lösungen oder Brauseformulierung: im Allgemeinen schneller
Wirkungseintritt, wenn der Wirkstoff im sauren Magen nicht wieder
ausfällt. Die Zugabe eines Puffers kann die Lösung im Magen
aufrechterhalten.
Freiname Bioverfügbarkeit (%) Maximale Plasmaspiegel
in (min)
Acetylsalicylsäure 30 <30 min (ASS); 20 – 120
min (Salicylsäure)
Acetylsalicylsäure
mikronisiert +
Natriumcarbonat
Um den Faktor 1,4
verbessert
17,5 min (ASS); 45 min
(Salicylsäure)
Ibuprofen 100 60 – 180 min
Ibuprofen-Natrium-
Dihydrat
100 60 – 120 min
Ibuprofen solubilisiert in
Gelatinekapsel
100 60 – 120 min
Ibuprofen-Lysin 100 35 – 70 min
Diclofenac-Natrium 50 120 – 180 min
Diclofenac-Kalium 50 20 – 60 min
Diclofenac freie Säure 82 60 min
Chemische und pharmazeutische Modifikation beeinflussen Pharmakokinetik-
Parameter der NSAR nach oraler Gabe
Update von 10 Empfehlungen zur Therapie mit NSAR
B. Rintelen, H. P. Brezinschek, J. Sautner, M. Herold, B. F. Leeb
Therapeutische Anwendung der NSAR
Aussage 1: NSAR sind ein unverzichtbarer Bestandteil in der Therapie
schmerzhafter Erkrankungen des Bewegungs- und Stützapparates und
sind im Kontext des Stufenschemas der WHO zur Schmerzbekämpfung
und Entzündungshemmung anzuwenden. Ihr Einsatz ist bei
ausschließlich erwünschter analgetischer Wirkung kritisch zu beurteilen.
Akt Rheumatol 2010;35:260-265
Therapeutische Anwendung der NSAR
[Oxford League Table]
Die Informationen zu dieser Tafel stammen aus systematischen Reviews zu
randomisierten, doppelblinden, Einzeldosis-Studien bei Patienten mit akuten
Schmerzsyndromen (mittelstarke bis starke Schmerzen): postoperative Schmerzen in
der Zahnmedizin, orthopädische oder gynäkologische Schmerzen und postoperative
Schmerzen.
Number-needed-to-treat - NNT = 2 - 3 für NSAR für 50% Schmerzreduktion über
4 – 6 hClinical Medicine & Research, Vol 5, No.1:19-34
An Evidence-Based Update on Nonsteroidal
Anti-Inflammatory DrugsC.K.S. Ong, P. Lirk, C.H. Tan, R.A. Seymour
Therapeutische Anwendung der NSAR
28 Studien, NSAID oral oder topisch gegen Placebo geprüft, Schmerzen in Ruhe,
bei Belastung, Schwellung: NSAR sind wirksam ohne schwere Nebenwirkungen
Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc 2015;23:2390-2399
Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) for
treating acute ankle sprains in adults: benefits
outweigh adverse eventsMichel P. J. van den Bekerom, Arnout Sjer, Matthijs P. Somford et al.
Therapeutische Anwendung der NSAR
15 Studien, NSAR bzw. NSAR + Paracetamol gegen Placebo; Schmerzen 6 h
postoperativ: NSAR sind wirksamer (35 – 45% Schmerzreduktion VAS) als
Placebo, die Zugabe von Paracetamol verbessert die Wirksamkeit nicht
J Endod 2017;43:7-15
Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs for Managing
Postoperative Endodontic Pain in Patients Who Present with
Preoperative Pain: A Systematic Review and Meta-analysisElizabeth A. Smith, DDS,* J. Gordon Marshall, DMD,* Shelley S. Selph, MD, MPH,†
Dale R. Barker, DDS,* and Christine M. Sedgley, MDS, MDSc, PhD*
Therapeutische Anwendung der NSAR
Review: 80 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 5820
Studienteilnehmerinnen. Unterschiedliche NSAR wurden entweder mit einem
Placebo, mit Paracetamol oder untereinander verglichen. Der Review ergab,
dass NSAR – Acetylsalicylsäure, Naproxen, Ibuprofen und Mefenaminsäure - zur
Linderung von Menstruationsschmerzen sehr wirksam sind. Eine moderate oder
sehr gute Schmerzlinderung erzielen Frauen viel häufiger, wenn sie ein NSAR
einnehmen im Vergleich zu Placebo: 45-53% bei NSAR gegenüber nur 18% bei
Placebo. NSAR scheinen besser zu wirken als Paracetamol.
Cochrane Database of Systematic Reviews 2015, Issue 7. Art. No.: CD001751.
Nonsteroidal anti-inflammatory drugs for dysmenorrhoea
(Review)
Marjoribanks J, Ayeleke RO, Farquhar C, Proctor M
Therapeutische Anwendung der NSAR
Daten aus den zahlreichen Zulassungs- und Vergleichsstudien von
COXiben mit unselektiven NSAR; Behandlungsdauer bis 24 Wochen.
Überlegene Wirksamkeit der NSAR gegenüber Placebo innerhalb von 1 – 2
Wochen Behandlung bei Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis ohne
Zugabe von Corticosteroiden.
Schlussfolgerung: NSAR sind bei Arthritis und anderen rheumatischen
Erkrankungen eine effektive Behandlung zur Schmerzreduktion, zur
Reduktion der Schwellungen und der Steifheit der Gelenke.
Arthritis Research & Therapy 2013;15(Suppl 3):S2
Use of NSAIDs in treating patients with arthritisLeslie J Crofford
Topische NSAR Anwendung bei akuten
muskuloskeletalen Schmerzen
Ist eine brauchbare Möglichkeit, lokal begrenzt pharmakologisch
wirksame Gewebskonzentrationen ohne das Risiko von
Nebenwirkungen bei systemischer Anwendung zu erreichen;
Systemische Nebenwirkungen auf Placebo-Niveau;
→ aber mehr lokale (allergische) Hautirritationen!
47 Placebo-kontrollierte Studien; insgesamt 3455 Patienten; NNT für 50%
Schmerzreduktion = 4,5 (3,9-5,3); 6-14 Tage Behandlung
Massey T et al., PMC 2014;
Cochrane Database Syst Rev (6):CD007402
NSAR - Nebenwirkungen
• Gastrointestinale Störungen
• Nierenfunktionsstörungen
• Blutdrucksteigerung
• Thrombozytenaggregationshemmung
• Kardiovaskuläre Effekte
• Allergische Reaktionen
3 Kategorien von GI Nebenwirkungen mit NSAR
• Gastrointestinale Symptome
• Sodbrennen, Dyspepsie, Übelkeit, abdominale Schmerzen
• Sichtbare Mukosaläsionen (Endoskopie, Röntgen)
• Gastroduodenale Erosionen und Ulcera
• Ernsthafte GI Komplikationen
• Blutungen, Perforation oder Obstruktion
Singh G. Am J Med. 1998;105(1B):31S–38S.
Stehen in Relation
zur COX-1 Hemmung
und Hemmung der
zytoprotektiven PGI2und PGE2
GI Risiko der NSAR
Alle NSAR können das Risiko für peptisches Ulkus und Blutung im oberen
GI Trakt steigern!
• Fallkontrollstudie
• 9407 Fälle von pept. Ulkus/Blutung und 88.867 Kontrollen
• Odds Ratio für pept. Ulkus/Blutungs-Risiko innerhalb von 3 Monaten der Anwendung
• Celecoxib ― 1,11 (nicht signifikant)
• Ibuprofen ― 1,42
• Diclofenac ― 1,96
• Naproxen ― 2,12
• andere nsNSAR ― 1,67
J. Hippisley-Cox, et al; BMJ 2005; Vol 331:1310
COX-2 Hemmung und
kardiovaskuläres Risiko:
Die Hemmung der Prostazyklinsynthese
(PGI2) fördert zwar die Bildung kleinerer
Plättchenthromben, trägt aber nicht zum
kompletten Koronarverschluss bei
Kardiovaskuläres Risiko der NSAR
Alle NSAR können das Myokardinfarktrisiko steigern !
• Fallkontrollstudie
• 9218 Fälle von MI und 86.349 Kontrollen
• Odds Ratio für MI Risiko innerhalb von 3 Monaten der Anwendung
• Rofecoxib – 1.32
• Ibuprofen – 1.24
• Diclofenac – 1.55
• Naproxen – 1.27 (nicht signifikant)
• Celecoxib, andere nsNSAIDs – 1.21 (nicht signifikant)
J. Hippisley-Cox, et al; BMJ 2005; Vol 330:1366
Stehen in Relation
zur COX-2 Hemmung
und Hemmung des
PGI2 (Prostacyclin)
Kardiovaskuläres Risiko der NSAR
Netzwerk-Metaanalyse; 116.429 Patienten mit 115.000 Patientenjahren
S. Trelle et al. BMJ 2011;342:c7086 – Arzneimittelbrief März 2011
Risiko Naproxen Ibuprofen Diclofenac Celecoxib Etoricoxib
Myokard-
infarkt
0,82 1,61 0,82 1,35 0,75
Schlag-
anfall
1,76 3,36 2,86 1,12 2,67
Kardiovas-
kulärer Tod
0,98 2.39 3,98 2,07 4,07
Tod aus
allen
Ursachen
1,23 1,77 2,31 1,50 2,29
Zusammen
gefasste
Ergebnisse
1,22 2,26 1,60 1,43 1,53
PRECISION-Trial: Celecoxib ist den tNSAR nicht unterlegen
Nissen et al. 2016, NEJM 375:2519
>20.000 Patienten mit Osteoarthrose oder
Rheumatoider Arthritis, mit hohem kardiovaskulärem
Risiko oder kardiovaskulärer Krankheit, die eine
NSAR-Dauertherapie benötigten, randomisiert auf
täglich Celecoxib (2 x 100-200mg), Ibuprofen (3 x 600
– 800mg) oder Naproxen (2 x 375 – 500mg).
Die Hälfte der Patienten stand unter niedrigdosierter
ASS; alle Patienten nahmen einen PPI als
Magenschutz ein.
Die mittlere Behandlungszeit betrug etwa 20 Monate,
mit Nachbeobachtungszeit 34 Monate.
Zusammengesetzter primärer Endpunkt
„kardiovaskuläre Komplikationen“
Risikofaktoren für die NSAR-Therapie Punktezahl
Gastrointestinal
• Alter > 70 Jahre
• Magenulkusgeschichte
• Diabetes mellitus
• schwere Rheumatoide Arthritis
• Herzinsuffizienz
• gleichzeitig Steroide
• gleichzeitig Antikoagulantien
• gleichzeitig niedrigdosierte Acetylsalicylsäure
• hochdosierte NSAR
2
2
1
1
1
1
1
1
1
Kardiovaskulär
• Keine Herz-Kreislauf-Medikamente
ein Jahr vor NSAR-Therapiebeginn
• 1 oder 2 Medikamente
• 3 oder 4 Medikamente
• mehr als 5 Medikamente
1
2
3
4
Kein Risiko 0-1 Punkte
Risiko = 2-3 Punkte
Hohes Risiko = 4 oder mehr Punkte
Empfehlungen für die NSAR Therapie bei verschiedenen Risikogruppen
• kein GI Risiko trad. NSAR• mit GI-Risiko trad. NSAR + PPI oder COX-2
Hemmer• mit hohem GI Risiko COX-2 Hemmer + PPI
(Test auf Helicobacter pylori und Eradikation falls vorhanden)
• mit hohem CV, niedrigem GI Risiko Naproxen• mit hohem CV & hohem GI Risiko Alternativen
zu NSAR oder COX-2 Hemmern (Paracetamol, Opioide)
NSAR und Nierenfunktion
Renale Effekte der NSAR (bei 4 -5% bei einer Behandlungsdauer von bis zu 24 Wochen)
• arterielle Hypertonie (1 – 2%)
• Ödembildung (2 – 3%)
• vorübergehendes Absinken der GFR
• Hyponatriämie und Hyperkaliämie in seltenen Fällen
Risikofaktoren für funktionelle Nebenwirkungen
► Volumenmangel (Hypovolämie), Dehydratation
► Chronische Herzinsuffizienz
► Lebererkrankungen (Zirrhose, Ascites)
► Begleitmedikationen (Diuretika, ACE-Hemmer, AT1-Antagonisten)
► Höheres Lebensalter mit Komorbiditäten
► Nephrotisches Syndrom
Bei exzessivem Langzeitkonsum von NSAR beschleunigte Abnahme der GFR (normal etwa
1ml/min/Jahr);
NSAR sollten bei einer GFR unter 30 ml/min nicht mehr oder nur mit äußerster Vorsicht gegeben
werden
(=Prostacyclin)
Phospholipase A
Lipoxygenasen (LOX)
Cysteinyl-Leukotriene
Cyclooxygenasen (COX)
ProstaglandineThromboxane
Nichtsteroidale
Antiphlogistika
NSAR: Hypersensitivitätsreaktion, Analgetikaasthma
Arachidonsäuremetabolismus bei COX-Hemmung
Bei NSAR Analgetika Asthma
kann man auf COXibe
ausweichen, aber Erstdosis
unter ärztlicher Aufsicht
MU
G /
IEKP:
TG
COX
ASS
irreversible Hemmung
durch Acetylierung
des Enzyms durch
Acetylsalicylsäure
COX
kompetitive
Hemmung
des Enzyms
durch Ibuprofen
verhindert
ASS-Wirkung
IBU
ASS
Wahrscheinlich interferieren auch Celecoxib, 4-Methylaminoantipyrin (aktiver
Metabolit von Metamizol), Ibuprofen, Flufenaminsäure, Naproxen, und
Piroxicam: Wenn man Acetylsalicylsäure als Herzschutz in der Früh oder zu
Mittag einnimmt, NSAR erst 3 -4 Stunden später einnehmen
Ibuprofen und Aspirin Herzschutz
Interaktion in Bezug auf erhöhte
Blutungskomplikationen
Clopidogrel/Prasugrel/Ticagrelor + NSAR oder ASS
Heparin + NSAR oder ASS
Orale Antikoagulantien + NSAR oder ASS
jeweils erhöhte Blutungsgefahr gegenüber Monotherapie
Risiko gastrointestinaler Blutungen
Daten aus Delaney JA et al. CMAJ 2007;177:347
Graphik G.Janssen
NSAR + ACE-Hemmer als Antihypertensiva
durch COX-Hemmung keine
vasodilatatorischen PGs in der Niere
gebildet; geänderte Durchblutung
und glomeruläre Filtration
Ausweg: Blutdruckkontrolle
reduzierter antihypertensiver Effekt der ACE-Hemmer
ACE-Hemmer Niere NSAR
Bradykinin
Prostaglandine
Zusammenfassung NSAR – Nutzen und Risiken
Nutzen der NSAR Analgetika – ja sehr gut (rasche Schmerzhemmung ist wichtig)
Risiken der NSAR Analgetika bei kurzfristiger Einnahme -- bei korrekter Dosierung gering-- bei hoher Dosierung und Langzeitgabe zunehmend
Wege zur sicheren Anwendung:
Risikofaktoren für Nebenwirkungen beachten
Interaktionen beachten
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