Kronik Pseudomonas Enfeksiyonu

Kronik Pseudomonas Enfeksiyonu

Prof. Dr. Deniz DOĞRU ERSÖZHacettepe Üniversitesi Tıp FakültesiÇocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı

KF’te P. aeruginosa ‘nın özellikleri

“Kronik Pseudomonas enfeksiyonu” tanısında sorunlar

Kronik Pseudomonas enfeksiyonu tedavisi ve tedavide sorunlar

Plan

Pseudomonas aeruginosa KF’te kronik enfeksiyona en sık neden olan mikroorganizma

Kazanıldıktan sonra solunum fonksiyonlarında hızlı bir kötüleşmeye neden olur

Morbidite ve mortalitenin en önemli nedeni

Pseudomonas aeruginosa

İnfantlarda: % 20–25 2-10 yaş: % 25-50.5 Genç erişkin: %80

Patient Registry Annual Data Report 2009. Cystic Fibrosis Foundation, 2009.

İlk izole edilen P. aeruginosa suşları nonmukoid koloni tipinde ve pek çok antibiyotiğe duyarlı

Bu devrede yoğun bir antimikrobiyal tedavi ile eradikasyon

Zaman içinde “mukoid” fenotipte P.aeruginosa suşları

Eradikasyonu çok zor Kemotaksisi inhibe eder Fagositozu önler Antibiyotiklerin penetrasyonunu azaltır Aminoglikozit ve kinolonlara direnç Kötü prognozu gösterir

Mukoid P.aeruginosa

Mukosiliyer transportta azalma

Mukus hipersekresyonu

Artmış epitelyal oksijen tüketimi

Hipoksi

P.aeruginosa mukustaki hipoksik ortama yerleşir

Hipoksik ortamda aljinat salgılar

Koyu mukus ve makrokoloniler akciğerdeki savunma mekanizmalarına direnir

Erken yaşlarda KF hastalarında solunum yollarındaki P. aeruginosa genetik

heterojenite

Erişkinlerde tek bir P.aeruginosa suşu var hastalığın stabil olduğu ve pulmoner

alevlenmelerde aynı suş

Aaron SD, et al. Ramotar K, Ferris W, et al. Adult cystic fibrosis exacerbations and new strains of Pseudomonas aeruginosa. Am J Respir Crit Care Med 2004; 169: 811-5.

P. aeruginosa

Farklı türde bakteri veya bakteri, virus ve mantarların sıklıkla koenfeksiyon yapar

Koenfeksiyon yapan bu türler birbirlerine karşı sinerjistik ve/veya antagonistik özellikte

Bu patojenler KF akciğerlerinde ortaya çıkan seçici baskı ortamında evrimleşir ve bu nedenle bazı farklılık ve avantajlar kazanırlar

Kistik fibroziste mikrobiyal ekoloji

Kronik enfeksiyon ortamında gerçekleşen evrimleşme sırasında bakteri doğal olarak genetik değişikliklere uğrayabilir

Bu genetik değişiklikler bakterinin antibiyotiklere ve konağın savunma mekanizmalarına direnç göstermesini sağlar

Bakterinin yaşam şansını artar Enfeksiyon kalıcı hale gelir

Kistik fibroziste mikrobiyal ekoloji

Kistik fibroziste koenfeksiyon

D.B., 19 yaşında kız hasta, FEV1: %60

D.B.

Aynı tür bakterinin tamamen farklı fenotip ve genotipteki suşları ile de olabilir

Bir KF balgam örneğinde farklı 1-6 adet farklı fenotipte P. aeruginosa

Burns JL, et al. Microbiology of sputum from patients at cystic fibrosis centers in the United States. Clin Infect Dis 1998; 27: 158–163.

Kistik fibroziste koenfeksiyon

Aynı hastada değişik mikroorganizmalar (üst-alt solunum yolları)

Akciğerin farklı loblarında değişik mikroorganizmalar

Her balgam örneği, KF’te farklı loblardan gelebilir; hastanın gerçek mikrobiyal populasyonlarını yansıtmayabilir

Kistik fibroziste koenfeksiyon

K.Y., 22 yaşında kız hasta, FEV1: %25

K.Y.

K.Y.

K.Y.

Mikst enfeksiyonun ( çok suş, çok genotip) sonucu, mikroorganizmaların birbiriyle in vivo olarak nasıl etkileştiklerine göre değişir

Kistik fibroziste koenfeksiyon

Sinerji Erken dönemde S. aureus kolonizasyonu/enfeksiyonu

solunum yollarını P. aeruginosa’ya duyarlı hale getirir RSV- P.aeruginosa

Mukoid P.aeruginosa ile kronik kolonizasyon S.maltophilia, A.xylosoxidans ve Mycobacterium ile enfeksiyonu kolaylaştırır

Farklı mikroorganizmalar arasındaki etkileşim

Antagonizm

S. aureus - P. aeruginosa arasında kompetetif ilişki

P. aeruginosa, S. aureus ve diğer gram pozitif bakterileri parçalayarak açığa çıkan demiri kendi üremesi için kullanır

Farklı mikroorganizmalar arasındaki etkileşim

KF’teki balgamın yoğun vizköz yapısı, polimikrobiyal üremeler ve bazı bakterilerin yavaş üreme hızı göstermeleri nedeniyle kültürlerin değerlendirilmesi oldukça güçtür ve deneyim gerektirir

Kullanımda olan ticari otomatize sistemlerin çoğu KF patojenlerini doğru tanımlamada ve antibiyotik duyarlılık sonuçlarını saptamada yetersiz kalmaktadır

KF’te kültürlerde P.aeruginosa üretilmesinde zorluklar

Sekresyonlar vizköz olduğundan örneklerin uygun bir yöntemle (dithiothreitol veya DNase) çözünmesi gerekli

Polimikrobiyal kolonizasyon/enfeksiyon nedeniyle örnekte bulunan her mikroorganizmanın ayrı ayrı izole edilmesi ve tanımlanması gerekli

Mukoid P.aeruginosa kültür plaklarında sıklıkla diğer gram negatif ve pozitif bakterileri kapatarak izolasyonlarını zorlaştırdığı için seçici besiyerlerinin kullanılması gerekli

Tüm dünyada kabul edilmiş bir tanım yok Kullanılan tanımlar balgam kültürleri sonucuna

dayanarak Günümüzde mikrobiyolojik tanım daha az

kullanılmakta Kültür sonuçlarına dayanan bu tanım kültür

alınma sıklığına bağımlı

Kronik P. aeruginosa enfeksiyonutanımı

Tedaviye rağmen sebat eden enfeksiyon

Konakçının immün ve inflamatuar cevabı devam eder

Persistan immün cevap

Spesifik immün cevabın (anti-Pseudomonas antikorlarının) ölçümü

" Kronik enfeksiyon "

Kronik P. aeruginosa enfeksiyonu * en az 6 ay boyunca P. aeruginosa üremesi, veya

* Daha az süre boyunca P. aeruginosa üremesi ve

2 ya da daha fazla P. aeruginosa antikorları varlığı

İntermitan P. aeruginosa kolonizasyonu* en az 1 kez P. aeruginosa üremesi veP. aeruginosa antikorlarının normal düzeyde olması

Hastalar her ay kontrole gelmiş ve en az yılda 10 kültür!

Copenhagen tanımı

Hoiby N. Acta Pathol Microbiol Scand Suppl

1977;262:1–96.

Kronik enfeksiyon: Kültür alınan ayların %50’sinden fazlasında P. aeruginosa üremesi var

İntermitan enfeksiyon :Kültür alınan ayların %50’si veya daha azında P. aeruginosa üremesi var

Enfeksiyonu yok (Free of infection): Önceden P. aeruginosa kültürü pozitifken, son 12 ayda P. aeruginosa üremesi yok

Hiç enfekte olmamış: Kültürlerinde hiç P. aeruginosa ürememiş

En az 3 ayda bir kültür alınması önerilirYılda 7-10 kültür

Leeds tanımı

Lee TW, et al. J Cyst Fibros 2003;2(1):29–34

Bir yıl boyunca, farklı aylarda:Balgam: en az 6 örnek alınması

Diğer örnekler (orofaringeal sürüntü, nazofaringeal aspirat): en az 8 örnek alınması

"Kronik P. aeruginosa enfeksiyonu": Bir yıl boyunca, bu örneklerin %50 ve daha fazlasının pozitif olması

"İntermitan P. aeruginosa enfeksiyonu":

Kültür sonuçları pozitif ve son 3 ayda alınan anti-Pseudomonas antikor

düzeylerinin negatif olması

"P. aeruginosa negatif":

Tanıdan itibaren yılda 6 balgam ya da 8 orofaringeal sürüntü

kültürünün P. aeruginosa negatif olması ve

anti-Pseudomonas antikorlarının negatif olması

Tanımın doğruluğu alınan kültür sayılarına bağlı

Her kontrolde (2 ayda bir ya da daha sık)ya da

akut pulmoner alevlenmelerdekültür alınmalı

Kısıtlılıklar

P. aeruginosa küçük yaşlarda kazanılabilir

Küçük yaşlarda balgam çıkarılamadığı için orofaringeal sürünütü kültürü alınır

Orofaringeal kültür negatif prediktif değer: %95pozitif prediktif değer: %44

Kısıtlılıklar

Kronik enfeksiyon tanımını belirlemede gerekli

Kronik P. aeruginosa enfeksiyonu riski olan hastaları belirlemek için faydalı

Tedaviye cevabı değerlendirmede kullanılabilir

Serum P. aeruginosa antikorları

Proesmans M. Eur Respir J 2006;27:937–43.Pressler T. J Cyst Fibros 2006;5:9–15.Pressler T. J Cyst Fibros 2009;8:37–42.Ratjen F. J Cyst Fibros 2003;2:29–34

2 tane ticari test var Bazı merkezlerde kullanılan testler

Testlerin değerlendirilmesi ve karşılaştırılması gerekli

Referans laboratuarı

Anti-Pseudomonas antikorları

Kültürde Pa üretilmeden önce kanda pozitifleşir Kronik enfeksiyonda da yüksek antikor cevabı Bazı çalışmalarda, erken Pa enfeksiyonlarında

antikorların pozitifleştiğini göstermede başarısız olmuştur

Bu farklı sonuçlar, uygulanan farklı laboratuar yöntemlerinden ya da uygulanan farklı cut off değerlerinden dolayı olabilir.

Anti-Pseudomonas antikorları

Pa antikor oluşumunu, hastanın immünolojik durumu, kortikosteroid kullanımı, antibiyotik tedavisi ve Pa’ya bağlı fenotip ve ekzoproteinlerin oluşumu etkileyebilir

Daha ağır hastalığı olan KF hastalarında daha sık pozitiflik olduğu düşünülmüş ve böylece proinflamatuar bir etkileri olduğu öne sürülmüştür

Mukoid Pa suşlarının, mukoid olmayan suşlara göre daha belirgin antikor cevabı oluşturur

Anti-Pseudomonas antikorları

Pa’nın ilk kazanılması ile Pa antikorlarının oluşturulması arasındaki ilişki halen netlik kazanmamıştır

Günümüzdeki kohort çalışmalarında, kültür, klinik bulgular ve antikor cevapları arasında bir korelasyon kurulsa bile, bireysel olarak hastaların Pa antikor cevaplarını yorumlamak zor olabilmektedir

Anti-Pseudomonas antikorları

Kistik fibroziste serum Pseudomonas aeruginosa

antikorlarının tanı ve takipteki yeri

Doğru D, Pekcan S, Kiper N, Özçelik U, Yalçın E, Şener B, Gürcan N

Kronik İntermitan Kontrol Mukoid

Hasta sayısı n (%)24 13 37 16

Yaş36 ay – 26.3

yıl9 ay- 18.5

yıl 8 ay - 25.3 yıl 9 ay – 25 yaş

Ortanca yaş (ay) ( ±

SD)

173.5 (83.6) 144 (78.6) 90 (84.8) 125 (80.5)

Erkek/ kız 12/12 7/6 20 /17 6 /10

FEV1 (%)35 - 124 51 - 107 49 - 98 20 - 118

Ortanca FEV1 (± SD)69 (22.7) 77 (21.2) 68.5 (17.3) 64 (26.2)

Tüm hastalar, iki yıl boyunca izlendi ve 3-6 ayda bir kontrole gelerek toplam 4 vizitte değerlendirildi

Her vizitte kanda Pa antikorları çalışıldı

Pa’ya karşı oluşan üç pürifiye antijen (ekzotoksin, elastaz ve alkalen proteaz), ELISA sistemi ile çalışan bir ticari kit olan Mediagnost, Almanya test sistemi ile değerlendirildi.

0

20

40

60

80

100

%

Ekzotoksin Elastaz Alkalen proteaz

Kronik

intermitan

kontrol

mukoid

Başlangıç vizitinde gruplara göre antikorların pozitif sonuçları

0

20

40

60

80

100

%

Kronik İntermitan kontrol Mukoid

kültürde pa

en az 1 antikor pozitif

pa + antikor

Başlangıç vizitinde, gruplara göre kültürde Pa üremesi ve en az 1 antikorun pozitif bulunması

Hasta no pa1 antikor 1 pa2 antikor 2 pa3 antikor 3 pa4 antikor 4

İntermitan

109 0 + 0 + 0 + 1 +

14 0 + 1 + 1 + 1 +

26 0 - 1 - 0 - 1 -

57 0 + 0 + 0 + 1 +

Kontrol

119 0 + 1 +

42 0 - 0 - 1 -

102 0 - 1 - 0 - 1 +

108 0 - 1 - 0 - 0 -

4 0 - 1 - 0 - 0

İntermitan ve kontrol gruplarındaki hastalar içerisinde kültür konversiyonu olan hastaların kanlarındaki antikorlar pozitiflikleri

Hasta pa1 antikor 1 pa2 antikor 2 pa3 antikor 3 pa4 antikor 4İntermitan

127 0 + 129 0 - 0 - 128 0 - 0 + + 8 0 + 0 + 0 - 123 0 + 0 + 0 + 9 0 - 0 - 0 - 0 -Kontrol 101 0 - 0 - 111 0 - 0 - 0 - 7 0 - 0 - 0 - 11 0 - 0 - 0 - 0 - 12 0 - 0 - 0 - 0 - 15 0 - 0 - - 0 - 32 0 - 0 - 0 - 33 0 - 0 - 38 0 - 0 - 0 - 43 0 + 0 + 0 + 58 0 - 0 - 0 - 0 - 106 0 - 0 - 0 - 0 -

İntermitan ve kontrol grupta hiçbir zaman Pa üremeyen ve en az 1 antikor pozitiflikleri olan hastalar

Hasta no pa1 antikor1 pa2 antikor 2 pa3 antikor 3 pa4 antikor 4

Kronik 40 1 + 1 + 0 + 1 + 3 1 - 0 + 1 + 1 + 29 1 + 0 + 1 + 1 + 49 1 + 0 + 1 - 1 - 112 0 + 1 + 114 0 + 1 + 1 + 120 0 + 1 + 104 0 + 1 + 1 + 1 + 105 0 + 1 + 1 + 1 + 116 0 - 1 + 0 + 0 + 22 0 + 0 + 1 + 1 - 44 0 + 1 + 1 + 0 + 52 0 + 1 + 0 + 1 - 53 0 + 0 + 1 + 1 + 63 0 + 0 + 1 + 0 +Mukoid 131 1 + 48 1 + 0 + 110 1 + 0 + 1 + 17 1 + 0 + 1 + 1 + 2 1 + 1 + 0 + 0 + 19 1 - 1 + 0 + 1 + 51 1 + 0 + 0 + 1 + 39 0 + 47 0 + 0 + 1 + 0 50 0 + 1 + 1 + 1 +

Kronik ve mukoid gruplardaki hastalar içerisinde herhangi bir vizitte balgam kültüründe Pa üremesi olmayan hastaların kanlarındaki antikorlar pozitiflikleri

Serum Pa antikorları, hastalarda, özellikle balgam çıkartamayan küçük yaştaki hastalarda, Pa enfeksiyonu/kolonizasyonu tanısı için erken bir işaret olabilir

Ancak hastaların tedavi ve uzun süreli takiplerinde tek başına değil, mikrobiyolojik kültür sonuçları ile birlikte değerlendirilmesi daha faydalı olacaktır

P. aeruginosa erken tanınırsa başarılı bir şekilde eradike edilebilir !

Antibiyotik kombinasyonları, doz ve süre konusunda bir fikir birliği yok

Kronik Pseudomonas enfeksiyonu tedavisi

• Erken Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisiOral siprofloksasin

(3 ay)+

İnhale kolistin(3 ay)

Oral siprofloksasin

(3 ay)

+

İnhale tobramisin (3 ay)

İntravenöz antibiyotik

(2 hafta)

ardındanOral

siprofloksasin

(3 ay)

İnhale antibiyotik

(3 ay)

+

Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisi

Pa endobronşiyal bölgede yerleşir İnhale antibiyotikler kullanılır Enteral ya da parenteral tedaviden daha yüksek

dozlarda ulaşır Daha az sistemik toksisite

P. aeruginosa ‘nın uzun süreli supressif tedavisi faydalı

Kronik Pseudomonas enfeksiyonu tedavisi

İnhale kolistin

İnhale tobramisin (Tobramisin

inhalasyon solusyonu )

Tobramisin inhalasyon solusyonu

Solunum fonksiyonlarını düzeltir Hastaneye yatış sıklığını azaltır Hayat kalitesini artırır

Kolistin

İngiltere’de 1980’lerden beri kullanıyor Güvenli Direnç sorunu az Semptom skorunu düzeltir Solunum fonksiyonlarındaki kötüleşmeyi

yavaşlatır İnflamasyonu azaltır

Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu Yeni tedaviler

Aztreonam lizin inhaler solusyon(Avustralya, ABD, Avrupa ve Kanada’da onaylandı)

Tobramisin toz inhaler(Avrupa ülkelerinde onaylandı)

Aztreonam lizin inhalasyon solusyonu

Elektronik özel nebulizer ile kullanılır (Altera; Pari Innovative Manufacturers, Inc., USA)

İnhalasyonu 2-3 dakika

Günde 3 kez

Tobramisin inhaler toz

Düşük dansiteli pulmosfer partiküller T-326 inhaler ile kullanılır

Gelecekteki tedaviler

Kolistin kuru toz inhaler Siprofloksasin kuru toz inhaler Fosfomisin/tobramisin Levofloksasin inhalasyon solusyonu Lipozomal siprofloksasin Lipozomal amikasin inhalasyon solusyonu

Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisi

Makrolidler P. aeruginosa’ya karşı bakterisidal ve

bakteristatik özelliği yok

Bakteriyel biyofilm sentezini azaltır Bakteriyel virulans faktörlerini zayıflatır İmmünregülasyon

Makrolidler

P. aeruginosa ile kronik kolonize olan 6 yaş ve üzerindeki hastalarda

solunum fonksiyonlarını düzeltmek ve

akut pulmoner alevlenmeleri azaltmak amacıyla oral makrolid tedavisi

uygulanabilir

Makrolidler

Oral azitromisinin 15 kg altındakilere 10 mg/kg40 kg altındakilere 250 mg40 kg üzerindekilere 500 mg tek doz

haftada 3 kez

Azitromisin 6 ay altındaki hastalarda kullanılmaz

Haftada bir azitromisin (20-29 kg: 500 mg, 30-39 kg: 750 mg, 40-49 kg:1000 mg, >50 kg: 1250 mg)

Steinkamp G, et al. Once-weekly azithromycin in cystic fibrosis with chronic Pseudomonas aeruginosa infection. Respir Med 2008;102:1643-53

Amitriptilin Riethmüller J, et al. therapeutic efficacy and safety of amitryptyline in cystic

fibrosis. Cell Physiol Biochem 2009;24:65-72

CXA 101 Zamorano L, et al. Activity of the new cephalosporin CXA-101 (FR264205)

against Pseudomonas aeruginosa isolates from chronically infected cystic fibrosis patients. Antimicrob Agents Chemother 2010;54:121-7

Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisi

Yeni tedaviler

Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisiZorluklar

Antipseudomonal antibiyotiklere çoklu direnç

A.K., 14 yaşında erkek hasta, FEV1: %88

A. K.

A. K.

A. K.

S.T., 12 yaşında kız hasta, FEV1: %74

S.T.

S.T.

İn vitro duyarlılık testlerinin kısıtlılıkları var

Bazı hastalarda duyarlı oldukları antibiyotiklerle tedaviyle klinik cevap yok

Bazı hastalar da duyarlı olmayan antibiyotiklere iyileşiyor

P. aeruginosa, havayollarında kültür vasatında olduğundan daha farklı davranıyor!

Duyarlılık testinden daha farklı yöntemlere ihtiyaç var

Kronik Pseudomonas enfeksiyonu tedavisi

Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisi

İnhale antibiyotik

Devamlı

İntermitan (28 gün on /off)

?

İnhale antibiyotikler hem devamlı, hem intermitan olarak kullanıldıklarında

Parenteral antibiyotik ihtiyacında azalma Solunum fonksiyonlarında bozulmada yavaşlama Az yan etki İntermitan tobramisin tedavisi ile direnç artıyor İntermitan ya da devamlı tedavi ile diğer

mikrobiyal ajanların sıklığında artış yok

İntermitan tedavi ile

Uyum artabilir Kendilerini iyi hissettiklerinde yeni siklusa

başlamayabilirler Maliyet ? Yeni çalışmalara ihtiyaç var!

Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisinde devam eden çalışmalar

Tedaviye uyumsuzluk

Zaman kısıtlılığı-fazla sayıda ilaç kullanma Nebülizer solusyonların ağızda bıraktığı kötü tat Unutma İnhalasyon tedavi zamanın uzun sürmesi (20 dakika) Nebulizerin yıkanması ve dezenfekte edilmesi Nebulizer ve kompressörler gürültülü TİS buzdolabında saklanma zorunluluğu Tedavi aralıklarının kısa olması

KF’te nebulizer tedaviye uyum %50 Latchford G, et al. Adherence to nebulised antibiotics in cystic fibrosis. Patient Educ Couns

2009;75:141-4

Kronik Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu tedavisiZorluklar

Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonu KF hastalarında halen önemli bir sorun

Enfeksiyon kontrol önlemleri ve hijyenik önlemler alınmalı

İnhale antibiyotikler tedavide önemli rol oynar

Uygulama zorluğu, uyum sorunu nedeniyle yeni tedavilere ihtiyaç var

Daha etkili, daha kısa sürede uygulanan, uyumun artırıldığı tedaviler gerekli

Yeni antipseudomonal ajanlarla ilgili ümit verici çalışmalar devam ediyor

Sonuç